介绍
间质性膀胱炎/膀胱疼痛综合征（IC/BPS）是一种以盆腔疼痛为特征的慢性疾病1。特别是在西方国家，目前每 10 万名诊断患有 IC 的人中约有 6,530 名女性和约 4,200 名男性2。戊聚糖多硫酸钠 (PPS)，美国食品和药物管理局批准的 IC 药物3，在世界卫生组织国际癌症研究机构2017年公布的致癌物清单初步参考中被列为2B类致癌物4。因此，寻找新的有效且毒性较小的IC药物迫在眉睫。

虽然 IC 的确切病因尚不清楚，但越来越多的证据支持免疫调节在加剧 IC 中的作用5。IC患者的主要组织学表现是膀胱组织的慢性炎症，并且以膀胱为中心的症状为主6。此外，会发生不适当的慢性炎症反应，导致进行性纤维化，并导致细胞外基质（ECM）成分过度积累7，IC/BPS 患者膀胱纤维化与尿频增加和膀胱容量减少相关8。

因此，阻断膀胱组织炎症过程的有效治疗是IC的潜在创新疗法3。赖氨酸特异性去甲基化酶 6B（JMJD3，也称为 KDM6B）是 H3K27me3 的去甲基化酶。先前的研究表明JMJD3在炎症中高表达9。陈等人。发现JMJD3促进脓毒症早期白细胞介素（IL）-1β的表达10。此外，JMJD3 可以调节血管损伤后新内膜的增殖11，并通过促进成纤维细胞样滑膜细胞的增殖和迁移来促进类风湿性关节炎的关节破坏12。在泌尿系统中，JMJD3 被认为与 IC/BPS 的病因有关13。因此，JMJD3作为一种表观遗传调节因子，可能对膀胱重建的病理和生理活动具有至关重要的影响。

大黄素（1,3,8-三羟基-6-甲基蒽醌）是大黄中含有的天然蒽醌衍生物，中药主要用于治疗咽喉肿痛、痈肿疮毒、瘀血、湿热黄疸等。14。过去十年的大黄素药理学研究揭示了通过调节多种信号通路的其他潜在治疗应用，例如抗癌、神经保护、抗糖尿病、抗氧化、抗炎和抗纤维化14–16。例如，大黄素已被证明对多种人类恶性肿瘤有治疗作用，如肺癌、肝癌、白血病、宫颈癌等17 号–19。

其作用机制之一是抑制癌细胞内DNA、RNA和蛋白质的生物合成，抑制癌细胞的氧化脱氢。此外，大黄素通过阻断丝裂原激活蛋白激酶 (MAPK) 和 PI3K/Akt 通路信号传导发挥抗炎作用20,21通过抑制核因子 kappa-B (NF-κB) 和诱导型一氧化氮合酶 (iNOS) 表达的激活来发挥抗氧化作用22。胡等人。证明大黄素通过抑制 NF-κB、MAPK 和 PI3K 来抑制脂多糖 (LPS) 诱导的 RAW264.7 巨噬细胞中一氧化氮 (NO)、IL-6 和 IL-1β 的产生，从而发挥抗炎作用途径23。目前，药用植物的开发和天然活性产物的作用机制研究仍然是研究热点，特别是与免疫检查点相关的研究24。

然而，大黄素对炎症引起的膀胱损伤的影响尚未研究。我们假设大黄素下调膀胱组织中 JMJD3 的表达可以减轻 IC 中的膀胱损伤。因此，我们通过使用以膀胱为中心的小鼠模型评估了大黄素在炎症诱发的膀胱损伤疾病中的治疗效果及其可能的治疗机制。

方法
体内模型及相关方法
实验动物
本研究经西南医科大学实验动物福利伦理委员会批准。小鼠的所有实验程序均符合美国国立卫生研究院实验动物护理和使用指南。将雌性 C57BL/6 小鼠（7-9 周龄，体重 18-22 g）饲养在正常饮食下，以 12 小时光照和 12 小时黑暗为周期进行一周的适应。我们尽了一切努力来减少动物的疼痛和压力。

间质性膀胱炎小鼠模型及干预措施
二甲亚砜 (DMSO) 购自默克公司（德国达姆施塔特）。SB431542 工作溶液 (1μM) 用 0.1% DMSO 新鲜配制。我们通过腹腔注射向小鼠施用环磷酰胺 (CYP) (200 mg/kg) 以诱导 IC 损伤。具体而言，通过隔日（第1、3和5天）腹腔注射200 mg/200 μL/1 kg环磷酰胺（CYP；ICN Biomedicals，奥罗拉，俄亥俄州）来诱导膀胱炎小鼠模型。25,26，而对照组（ctrl）组的小鼠注射磷酸盐缓冲溶液（PBS）。

干预分两个阶段进行：PBS、大黄素（10 mg/kg）、GSK-J4（JMJD3 抑制剂，SML0701，Sigma，美国；10 mg/kg）和 SB431542（ALK5/TGF-β1 抑制剂） ，HY-10431，MCE，美国；100μL/小鼠）腹腔注射给小鼠，JSH23（NF-κB抑制剂，ab144824，Abcam，美国；3mg/kg）在给药前0.5小时给小鼠灌胃分别与 CYP 暴露有关。然后，在注射 CYP 后又进行两周相同的干预程序。在 CYP/试剂治疗后的实验终点处死小鼠，并收集膀胱和血液样本以供将来分析。

组织学分析
通过苏木精-伊红（HE）染色检查膀胱组织形态学。简而言之，将切除的膀胱固定在4%多聚甲醛中。切除标本，制作 4-6 μm 厚的石蜡切片，然后按照标准方案安装在载玻片上进行 HE 染色（G1120，Sole Bauer）。在倒置显微镜（DMIL-PH1，徕卡，德国）下检查切片。

小鼠膀胱的免疫荧光染色
进行免疫荧光染色以观察膀胱中的 JMJD3。简而言之，将小鼠膀胱在 4°C 下于 4% 多聚甲醛中固定过夜，然后依次在 4°C 下分别在 10-30% 蔗糖溶液中脱水。将样品嵌入最佳切割温度化合物（Sakura Finetek，托伦斯，加利福尼亚州，美国）中，对 5 μ 厚的切片进行透化，同时用 0.5% Triton X-100 和 5% 山羊血清进行封闭。将切片与针对 JMJD3 的一抗（1:100 稀释，cat: orb75718, Biorbyt, Cambridge, United Kingdom）在 4°C 下孵育过夜，并进一步与二抗——山羊抗兔 IgG (H+L) 高度孵育交叉吸附二抗（Alexa Fluor? 488；目录号：A-11034，Thermo Fisher，马萨诸塞州，美利坚合众国）——在室温 (RT) 下黑暗中放置 1 小时。最后，使用荧光显微镜对载玻片进行拍照。使用 Image J 软件（美国国立卫生研究院，贝塞斯达，马里兰州）获得 JMJD3（绿色荧光）的强度，并根据 4',6-二脒基-2-苯基吲哚 (DAPI) 强度进行标准化。

马森染色
使用Masson's Trichrome试剂盒（Masson's Trichrome Stain Kit，G1340，Solarbio，中国）检测IC小鼠膀胱中的胶原纤维。首先，将脱水冷冻载玻片用Weigert铁苏木精工作溶液染色5分钟。然后，将它们与酸性品红溶液一起孵育15分钟，并用蒸馏水冲洗。随后，将载玻片在磷钼/磷钨酸溶液中显影15分钟，直到胶原纤维变色。然后，将苯胺蓝溶液直接涂在载玻片上10分钟。将载玻片再次漂洗并用1%乙酸溶液处理5分钟，用95%酒精脱水两次，并用无水酒精洗涤。将载玻片在二甲苯中清洗并使用合成树脂固定。每个样本的膀胱切片均由数码相机以 400 倍放大倍数拍摄非重叠帧，并在实验组之间进行比较。颜色设置和图像相关量化由图像分析软件（Image-Pro Plus，Media Cyber??netics，MD，美国）确定。

免疫组织化学
为了评估膀胱组织中纤维化相关标志物的表达，福尔马林固定石蜡包埋的组织切片用抗 E-钙粘蛋白 (#49398, CST, USA)、抗胶原 1 (ab34710, Abcam, 美国) 染色、抗胶原蛋白 3（ab7778，Abcam，美国）、抗纤连蛋白（10314-R014，义翘神州，中国）、抗波形蛋白（#49398，CST，美国）抗体，4°C 过夜加湿室。第二天应用辣根过氧化物酶 (ImmPRESS HRP) 聚合物试剂盒在室温下孵育 1 小时以进行二抗孵育。然后将载玻片与3,3'-二氨基联苯胺（Vector Laboratories）一起孵育并用苏木精复染。上述蛋白质作为ECM的标志物，通常用于判断纤维化的发生率。对于每部电影来说，阳性染色的蛋白质在显微镜下以200倍和400倍进行鉴定和定量。结果计算为每个膀胱纤维标记蛋白的含量。

体外模型及相关方法
细胞培养
人膀??胱平滑肌细胞 (hBSMC) 获自 ScienCell 研究实验室（美国卡尔斯巴德），并在补充有 10% 胎牛血清（FBS；Gibco）和 1% 青霉素-链霉素的 Dulbecco 改良 Eagle 培养基 (DMEM) 中培养（100 U/mL 青霉素和 100 μg/mL 链霉素），5% CO 2气氛，37°C。每两天更换一次培养基。

细胞处理和分组
使用LPS（L2880，Sigma，美国）在体外刺激hBSMC，LPS是诱导炎症的经典试剂，通常用于在细胞或动物受试者中诱导IC以促进纤维化的进展27。简而言之，hBSMCs以1×10的密度培养到六孔板中5细胞/孔24小时并分为五组。接下来，对照组细胞不进行药物处理，LPS组细胞用LPS（10μg/mL）刺激24小时，其余各组细胞用大黄素（2.5μm）、真核质粒pcDNA3预处理。 .1-JMJD3 和短发夹 RNA（shRNA JMJD3；Santa Cruz Biotechnology，美国），然后用 LPS 处理 24 小时。

CCK-8增殖测定
使用Dojindo Molecular Technologies (Rockville, MD, United States of America)的CCK-8试剂盒评估大黄素、pcDNA3.1-JMJD3和shRNA JMJD3对LPS诱导的hBSMC增殖的影响。hBSMCs以1×10的密度接种于96孔板中4将细胞/孔与完全培养基一起培养 24 小时，如前所述进行分组和预处理。然后，将细胞与CCK-8溶液在37℃下孵育30分钟，并根据制造商的方法使用酶标仪（上海优创医疗器械有限公司，中国上海）检测吸光度。根据吸光度值绘制生长曲线。

体内样品和体外样品均使用的方法
酶联免疫吸附测定
采用酶联免疫吸附试验（ELISA）检测血清或 hBSMC 中肿瘤坏死因子（TNF）-α、IL-1β、单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）、IL-6 和 IL-8。对于体内样品，将获得的血液在 4°C 下以 1,000 × g 离心 10 分钟。分离的血清储存于-80°C。对于体外样品，将 hBSMC 接种在含有完全培养基的六孔板中，孵育至 90% 汇合，然后饥饿 12 小时。如前所述对细胞进行分组和预处理，然后收集培养基。使用 ELISA 试剂盒（上海西塘生物技术有限公司，中国上海）根据制造商的方案测量 IL-6、IL-8、IL-1β、MCP-1 和 TNF-α 的浓度。

RNA 分离和 RT-qPCR
使用 RNeasy Mini Kit（Qiagen，德国）从膀胱组织或 hBSMC 中提取总 RNA。使用分光光度计（IMPLEN Nanophotometer，德国）测量RNA浓度。使用 RevertAid 第一链 cDNA 合成试剂盒 (Thermo Scientific) 合成 cDNA。使用 Bio-Rad CFX Manager? 软件 3.1 版（Bio-Rad CFX96 仪器）进行实时定量聚合酶链反应 (RT-qPCR)28。JMJD3的正向和反向引物序列分别是GCCTAAGTTGAGCCGAAGTG和CCCCAGCATCATTTTGGATG。将β-肌动蛋白设置为内参。PCR 反应使用 Brilliant II SYBR Green qPCR Master Mix 试剂盒（Agilent Technologies, Santa Clara, CA, United States of America）进行。使用2 -ΔΔCt方法分析实时数据。数据表示为平均值±标准差，实验一式三份进行。

蛋白质印迹分析
通过含有蛋白酶抑制剂（A8260，索拉宝，中国）的RIPA裂解液（P0013B，碧云天，中国）从组织和细胞中提取总蛋白含量。接下来，将获得的蛋白质进行 SDS-PAGE 分离，并电转移到聚偏二氟乙烯膜（PVDF；0.22 μm，Merck，Millipore）上。然后用5%脱脂奶室温封闭膜2小时，再与一抗4℃孵育过夜。将膜与二抗兔 IgG 或抗小鼠 IgG（MBL，日本）在 37°C 下孵育 1 小时。JMJD3 一抗（ab169197，Abcam，美国）、胶原蛋白 1（ab34710，Abcam，美国）、胶原蛋白 3（ab7778，Abcam，美国）、纤连蛋白（10314-R014，中国义翘神州） ，α-SMA（PL0401304，PL 实验室，加拿大)、p65 NF-κB (250,060, Zen Bioscience, 中国)、磷酸 (p)-p65 NF-κB (310,013, 磷酸 Ser536, Zen Bioscience, 中国)、IκBα (07-1483, Merck, Millipore), p- IκBα（Ylk-KT2913D，Ylkbio）、TGF-β1（5559-30T，BioVision，美国）、SMAD2（50727-T58，义翘神州，中国）、p-SMAD2（IC195026，Abcam，美国） , SMAD3 (100424-T36, 义翘神州, 中国), p-SMAD3 (IC187103, Abcam, 美国), JAK2 (FNab04432, FineTest, 中国), p-JAK2 (IC165485, Abcam, 美国), STAT3（RHE27701，AntibodySystem，法国）、p-STAT3（IC184614，Abcam，美国）、β-肌动蛋白（BM0627，Booster，美国）。膜的显影是通过增强化学发光（ECL，

统计数据
所有实验重复3次，结果以平均值±标准差的形式提供。应用Prism统计计算机程序(GraphPad 8.0软件，美国)进行统计分析。多组定量数据比较采用单因素方差分析，P＜0.05时认为有统计学意义。

结果
大黄素抑制间质性膀胱炎中JMJD3的表达
为了阐明大黄素是否可以作为IC的潜在药物，我们通过腹腔注射CYP建立了IC小鼠模型。在 CYP 刺激的膀胱中观察到 JMJD3 mRNA 水平显着升高（图1a）。然而，这种异常增加可以通过 GSK-J4 或天然成分大黄素逆转（图1a）。GSK-J4 是一种小分子抑制剂，作用于 H3K27 组蛋白去甲基化酶 JMJD3/UTX，抑制酶活性29,30。随后，定量免疫荧光染色结果也再次证明了这一现象

由于我们证实了大黄素治疗对JMJD3的调节作用，我们进一步确定检测JMJD3是否参与hBSMC对外界刺激的反应。我们的研究采用LPS体外炎症hBSMCs模型，并进行CCK8测定来评估LPS、大黄素、pcDNA3.1-JNJD3和shRNA JMJD3的潜在毒性。结果表明，LPS作用浓度对hBSMCs有积极影响，大黄素、pcDNA3.1-JNJD3和shRNA JMJD3处理的细胞活性不低于对照（图1d）。根据结果??，我们的数据表明大黄素和 shRNA JMJD3 显着抑制 JMJD3 转录（图1e）和翻译（图1f）。如前所述，大黄素能够在体外和体内显着抑制 JMJD3 的产生，与现有的特异性抑制剂相同。

大黄素抑制间质性膀胱炎小鼠的膀胱炎症
高倍H&E染色观察膀胱组织学，对照组膀胱组织学完好，未见明显病灶及炎症浸润。IC组固有层有炎症细胞浸润，包括淋巴细胞和中性粒细胞，血管轻度充血，红细胞聚集。另外，大黄素或 GSK-J4 治疗可减轻膀胱损伤和炎症，尽管其固有层仍浸润有炎症细胞和红细胞。图2a）。炎症反应失调和炎症介质过度释放是 IC 的标志。尿趋化因子和细胞因子被认为是 IC 的非侵入性预测因子31。通过 Bio-Plex 系统对前述四组小鼠血清中的细胞因子和趋化因子水平进行定量。与对照小鼠相比，IC 小鼠的血清 TNF-α、MCP-1、IL-1β、IL-8 和 IL-6 显着升高（图2b）。然而，与 IC 组相比，IC+GSK-J4/Emodin 组的所有炎症因子水平均较低（图2b )表明IC介导的炎症被大黄素和GSK-J4抑制。

为了揭示JMJD3与炎症的关系，通过转染JMJD3质粒并利用ELISA技术检测LPS处理的hBSMC细胞内TNF-α、MCP-1、IL-1β、IL-8和IL-6的表达水平。 shRNA。结果显示，炎症条件和JMJD3过表达显着上调hBSMC中TNF-α、MCP-1、IL-1β、IL-8和IL-6的表达；大黄素或 JMJD3 敲低计数器减少了这些趋化因子和细胞因子（图3）。综上所述，这些结果表明大黄素通过调节 JMJD3 降低 IC 的严重程度和炎症病理。

大黄素抑制间质性膀胱炎膀胱纤维化和细胞外基质沉积
膀胱纤维化是间质性膀胱炎发展的必然结果32,33。因此，我们评估了膀胱纤维化的程度和分布。一致地，与对照组相比，IC组的蓝色胶原纤维显着增加，并且马森染色证明膀胱肌纤维化。在用大黄素和GSK-J4治疗的小鼠中，膀胱胶原纤维的数量减少，纤维化过程受到抑制（无花果。4a和4b）。然后对纤维化阳性蛋白进行免疫组化分析，结果显示，经CYP处理后，IC组中胶原蛋白1、胶原蛋白3、波形蛋白、纤连蛋白水平较对照组升高，而大黄素和GSK-J4组较IC组降低团体 （无花果。4c和4d）。这些结果表明，大黄素和GSK-J4可以降低纤维化相关蛋白的表达，从而发挥抗纤维化作用。

和之前一样，我们仍然在细胞层面进行验证。ECM的过度沉积是纤维化表型的重要原因之一34。我们过表达或敲低 JMJD3 蛋白，并通过蛋白质印迹重新检查 LPS 诱导的 hBSMC 中纤维化蛋白的表达，包括 α-SMA（肌成纤维细胞活化的公认标志物）。我们的数据发现，LPS诱导的炎症环境和JMJD3的过度表达显着刺激了胶原蛋白1、胶原蛋白3、纤连蛋白和α-SMA，促进了纤维化的发展。图5）。一致地，大黄素和 JMJD3 敲除下调了这种异常升高（图5）。这表明JMJD的高表达导致纤维化增加，而大黄素能够逆转这种损伤。结合我们的体外和体内结果，我们得出结论，大黄素可以通过削弱JMJD3的表达来抑制膀胱纤维化。

大黄素通过 JAK/STAT、NF-κB 和 TGF-β/SMAD 信号通路调节 JMJD3
JMJD3 介导炎症。已发表的研究报告称，JAK/STAT、NF-κB 和 TGF-β/SMAD 通路参与膀胱间质炎症发病机制，并且 JMJD3 被证明可以在不同的生物过程中介导这些信号35,36。因此，我们利用CYP建立了小鼠模型，并给予特异性抑制剂来阻断JAK/STAT、NF-κB或TGF-β/SMAD通路中的信号转导，研究大黄素是否通过靶向这些通路在IC小鼠中发挥作用。大黄素、GSK-J4 和三种途径抑制剂均显着抑制 JMJD3 转录（图6a）和翻译（图6b）。通过蛋白质印迹测定评估所选途径中的代表性标记蛋白。p65、IκBα (NF-κB；NF-κB；无花果。6c和6d )、JAK2、STAT3(JAK/STAT；无花果。6e和6f )、SMAD2 和 SMAD3 (TGF-β/SMAD；无花果。6克和在JMJD3高表达IC小鼠中观察到（6h ）。

尽管 TGF-β 的表达模式似乎没有改变，但 JAK/STAT、NF-κB 和 TGF-β/SMAD 信号的激活被揭示。无花果。6克和6小时）。然后，利用特异性通路抑制剂AG490、JSH23、SB431542来确认大黄素是否通过靶向JAK/STAT、NF-κB和TGF-β/SMAD信号发挥作用。如图所示无花果。6c-6h，AG490、JSH23 或 SB431542 预处理主要通过抑制途径蛋白的磷酸化来挽救 IC 诱导的炎症途径激活。大黄素的结果与这些抑制剂的结果相同，表明大黄素也可能充当途径抑制剂，尽管程度较小。研究结果表明，大黄素抑制JMJD3的调节功能是通过靶向JAK/STAT、NF-κB和TGF-β/SMAD通路来实现的。

讨论
IC/BPS 是一种严重的疾病，会显着降低患者的生活质量，而炎症已成为导致 IC 的级联事件中的关键构成要素2,5。例如，IC 患者促炎细胞因子水平升高7,37。我们的研究证实大黄素可以改善IC的炎症病理和纤维化。具体来说，大黄素可减少 hBSMC 和组织中 TNF-α、MCP-1、IL-1β、IL-8 和 IL-6 的量，从而防止炎症损伤。以及减少胶原蛋白1、胶原蛋白3、波形蛋白、纤连蛋白和α-SMA的合成，抑制纤维化的恶性发展。进一步的研究发现JMJD3过度表达对炎症和纤维化的发展有直接反应。大黄素抑制CYP诱导的膀胱炎小鼠模型和LPS诱导的hBSMCs中JMJD3表达的上调，从而延缓IC的病理进展。我们预测了大黄素在治疗临床间质性膀胱炎中的潜力。

组蛋白去甲基化酶 JMJD3 介导多种生理和病理过程，包括细胞分化、增殖、自噬、凋亡和促炎作用38,39。据报道，JMJD3受JAK/STAT、NF-κB和TGF-β/SMAD信号调节40–42。我们还证明了这一点，即大黄素通过 JAK/STAT、NF-κB 和 TGF-β/SMAD 调节 JMJD3。有趣的是，我们发现使用大黄素可以阻止 SMAD2 和 SMAD3 磷酸化，但不会损害 TGF-β1 表达（无花果。6克和6小时）。转化生长因子-β (TGF-β) 是参与驱动内皮间质转化 (EMT) 的主要生长因子之一。TGF-β1 通过激活 TGF-β I 型受体 (TβRI) 和 TGF-β II 型受体 (TβRII) 异聚复合物以及激活的 TβRI 磷酸化受体相关 SMAD2 和 SMAD3 来发出信号42,43。

在我们的研究中，大黄素似乎并未通过下调 TGF-β1 来抑制 SMAD2 和 SMAD3 磷酸化。因此，我们推测大黄素可能通过其他方式调节TGF-β/SMAD通路，而不是改变TGF-β1的表达。此外，EMT 似乎主要是由 TGF-β2 亚型刺激的44, 45，这也可以通过 SMAD 途径发出信号46。大黄素作用于TGF-β2调节SMAD蛋白磷酸化也可能是原因之一。这些提出的猜测还需要后续关注验证。

近年来，各种天然提取物或中药组方的功效逐渐被研究和揭示。统计显示，目前批准的抗癌药物或候选药物中60%以上来自天然来源47,48。其中，中国天然抗癌药物专利公开数量排名第一，为13967件，占全球总量的68.35%24。其中，大黄素因其具有广泛的药理作用，如抗炎、抗菌、抗肿瘤、保肝、通便等，在临床治疗中得到广泛应用。

此外，大黄素也有报道对代谢紊乱和氧化应激有一定的保护作用49。在一项新的研究中，南卡罗来纳大学医学院的研究人员发现，大黄素通过减少 M2 样巨噬细胞的数量来预防小鼠结肠癌50。巨噬细胞极化的精确调控对于维持机体健康非常重要51。研究人员指出，改变巨噬细胞的新陈代谢可能会保护身体免受超负荷，同时还能解决身体的炎症反应52。然而，大黄素是否通过靶向巨噬细胞来调节机体炎症反应（进而调节纤维化）及其分子机制仍有待进一步研究。

总之，我们在此报告，大黄素和 GSK-J4 通过 JAK/STAT、NF-κB 和 TGF-β/SMAD 途径损害 JMJD3 的转录和翻译，从而降低全身细胞因子的水平，从而有效缓解 IC 的严重程度。我们的研究支持大黄素作为 IC 潜在治疗方法的功效，并为开发临床 IC 的新型治疗剂提供了机会。必须承认，单一大黄素的治疗效果仍不如JMJD3特异性阻断剂GSK-J4。然而，大黄素可以抑制多种癌症的增殖，并且可以有效地与其他治疗相结合。或许大黄素联合其他药物治疗IC将成为未来探索的方向。

结论
我们的研究结果表明，大黄素通过 JAK/STAT、NF-κB 和 TGF-β/SMAD 信号通路损害 JMJD3 的转录和翻译，从而降低全身炎症细胞因子和纤维化标志物的水平，从而有效减轻 IC 的严重程度。我们的研究支持大黄素作为 IC 和其他炎症性疾病的潜在治疗方法的功效。