介绍
三叉神经刺激 (TNS) 的历史可以追溯到 5 年前，当时人们对脑血流 (CBF) 的神经控制进行了检查（Lang 和 Zimmer 1974 年）（图 1）。尽管潜在机制尚不清楚，但应用 TNS 比迷走神经或交感神经刺激更能增加 CBF。十多年后，脑血管舒张被确定为一个可能的因素（Goadsby 和 Duckworth 1987）。这些发现表明TNS在脑血管疾病中的应用在生物电子医学领域具有临床潜力。生物电子医学是对神经系统施加刺激以利用电信号传导，对病理状况进行局部和系统干预的实践（Singh 等人，2022 年；Denison 和 Morrell，2022 年；Pavlov 和 Tracey，2019 年；Sanjuan-Alberte 等人，2018 年； DeGiorgio 等人，2011；吉尔登伯格，2005）。TNS 的治疗潜力利用了其与关键大脑区域的独特联系，包括脑血管系统、边缘系统、内嗅皮质、三叉神经中脑核 (TMN) 和髓背角 (MDH)（Bathla 和 Hegde 2013 ； Degiorgio 等人2011 ） ；博尔赫斯和卡塞尔曼2010；香克兰2000；沃克1990）。沿着这些连接的神经冲动会在中枢神经和脑血管系统内产生局部效应以及全身效应，影响大脑和全身病理状况的症状。

图。1
图1
三叉神经刺激简史。TNS 于 1974 年首次用于评估脑血流的神经控制。此后，它被应用于临床治疗偏头痛、癫痫、抑郁症、PTSD、纤维肌痛、SAD、认知/平衡功能障碍、儿童 ADHD、PVS、SAH 以及 mTBI 引起的继发性问题。2014年，Cefaly被FDA批准用于治疗偏头痛，Neurosigma于2019年被批准用于治疗儿童多动症，PoNS于2023年被批准用于治疗认知/平衡功能障碍。临床前，TNS 的疗效还针对 TBI、HS、TBI + HS 和缺血性中风进行了评估。在过去的十年中，TNS 在大脑和全身的作用和机制得到了扩展。（该图是使用 BioRender.com 生成的）（AcH：乙酰胆碱：ACN：反相关网络；ADHD：注意力缺陷和多动症；ANS：自主神经系统；BBB：血脑屏障；粗体：血氧水平相关；CB：扣带回束；CBF：脑血流量；CGRP：降钙素基因相关肽；CVR：脑血管阻力；HR：心率；HS：失血性休克；mTBI：轻度创伤性脑损伤；PFC：前额皮质；PTSD：创伤后应激障碍；PVS：持续植物人状态；SAD：社交焦虑症；SAH：蛛网膜下腔出血；TBI：创伤性脑损伤；TNS：三叉神经刺激；）轻度脑外伤；PFC：前额皮质；PTSD：创伤后应激障碍；PVS：持续植物人状态；SAD：社交焦虑症；SAH：蛛网膜下腔出血；TBI：创伤性脑损伤；TNS：三叉神经刺激；）轻度脑外伤；PFC：前额皮质；PTSD：创伤后应激障碍；PVS：持续植物人状态；SAD：社交焦虑症；SAH：蛛网膜下腔出血；TBI：创伤性脑损伤；TNS：三叉神经刺激；）

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据观察，TNS 可诱导脑血管舒张，调节脑代谢和神经传递，并减少神经炎症（Xu 等人，2023 年；Nash、Powell、White 等人，2023 年；Shah 等人，2020 年；Chiluwal 等人， 2017 年；Magis 等人）等人，2017 年；Weber 等人，2003 年）。从系统角度来说，它可以调节自主神经系统 (ANS)，诱导周围血管收缩，减少全身炎症，并调节心脏功能（Degiorgio 等人，2011 年；Borges 和 Casselman，2010 年；Shankland，2000 年；Walker ，1990 年））。健康状况下的临床和临床前评估说明了 TNS 的广泛作用和潜在机制，为其在病理状况下的应用奠定了基础（Gong et al. 2022；Li et al. 2021a , b；Just et al. 2010；Weber等人，2003 年；铃木等人，1990 年）。临床上，TNS主要应用于慢性脑部疾病。1989年首次应用于临床治疗丛集性头痛（Fanciullacci et al. 1989），随后于2003年应用于耐药性癫痫（Degiorgo et al. 2003）。TNS 目前正在评估作为耐药性癫痫的治疗方法（Gil-Lopez 等人，2020）、抑郁症（Cook 等人，2016 年和2013 年）、创伤后应激障碍（PTSD）（Cook 等人，2016 年；Trevizol 等人，2015 年）、长期意识障碍（pDOC）（Ma 等人，2023 年）、以及蛛网膜下腔出血 (SAH) 后的长期恢复（Rigoard 等人，2023）。TNS 的成功体现在 FDA 批准其用于治疗偏头痛（Vecchio 等人，2018 年；Chou 等人，2019 年；Reed 等人，2010 年）、儿科注意力缺陷多动障碍（ADHD）（McGough 等人，2019 年）和2015年）以及轻度 TBI（mTBI）、多发性硬化症（MS）和脑瘫导致的感觉运动/认知功能障碍（Ptito 等人，2021 年；Tyler 等人，2019 年；Ignatova 等人，2018 年）（图 1）。在临床前研究中，除了慢性脑部疾病外，TNS 还表现出显着的脑保护特性，特别是在超急性阶段，在创伤性脑损伤 (TBI) (Chiluwal et al. 2017 )、失血性休克等情况下(HS)（Li et al. 2019）、SAH（Li et al. 2021a、b；Shah et al. 2022；Salar et al. 1992）和缺血性中风（Zheng et al. 2020 ）; 希夫利特等人。2015）。目前 TNS 研究的广度表明，它正处于一个转折点，有能力成为一种领先的治疗方法，有可能像迷走神经刺激 (VNS) 一样广泛应用。

本次系统综述旨在首次描绘最先进的 TNS 研究的整体观点。在这里，我们首先讨论当前临床和临床前对 TNS 的解剖连接和募集的理解。然后，我们概述了 TNS 独特而强大的一系列作用和机制的作用，这些作用和机制构成了治疗多种慢性和急性/创伤性脑部疾病的基础。接下来，我们探讨一些需要解决的关键机制和方法学知识差距，以帮助 TNS 的综合转化潜力，包括双模式和矛盾效应和机制、有关其临床转化为急性/创伤性疾病的潜在问题、采用更具选择性的刺激方法及其与潜水反射（DR）的关系，三叉神经介导的保护性内源性反射。最后，我们讨论了 TNS 在中枢神经系统和自主神经疾病中更广泛的治疗潜力，以及三叉神经独特连接所产生的诊断潜力。

方法
数据来源和搜索
本次综述的数据是从 PubMed 和 Google Scholar 收集的，从开始到 2023 年 8 月 16 日（图 2）。搜索词是[“三叉神经刺激”或“鼻睫神经刺激”或“眶下神经刺激”或“眶上神经刺激”或“眼刺激”或“上颌刺激”或“下颌刺激”]。

图2
图2
本评估中包含的论文的识别、筛选和资格纳入的 PRISMA 流程图

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资格标准
我们收录了讨论 TNS 应用的所有主要文章。检索内容包括研究、摘要和给编辑的信。无法获取全文副本、不关注 TNS 应用或经过评论的文章被排除在外。使用指定的检索词和标准，初步识别出 638 篇符合条件的文章，经过摘要筛选后，纳入了 89 篇全文文章。这些文章中，60篇是临床研究或病例试验（表1），16篇是在健康动物中进行的临床前研究（表2），13篇是在病理模型中进行的临床前研究（表3）。未在 PubMed 或 Google Scholar 中索引的研究未包含在本次综述中。

表1 TNS的临床应用
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表2 TNS在健康条件下的临床前使用
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表3 TNS在病理条件下的临床前应用
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解剖连接和招募
三叉神经起源于脑桥内，在三叉神经节处分裂，形成眼支（V1）、上颌支（V2）和下颌支（V3）（图 3）（  Bathla和 Hegde 2013；Borges 和 Casselman 2010；Walker 1990 ） ）。V1 产生额神经、泪神经、鼻睫神经、小脑神经和硬脑膜神经，V2 分为眶下神经、颧神经、大腭神经和小腭神经、后上牙槽神经和脑膜神经 (Bathla 和 Hegde 2013 )。这些分支都是感觉分支，提供从面部到中枢神经系统（CNS）的触觉、疼痛和温度输入（Walker 1990）。然而，V3 包含感觉神经和运动神经（Bathla 和 Hegde2013）。V3 的脑膜神经、舌神经、耳颞神经、下牙槽神经和颊神经是感觉神经；咬肌神经、颞深神经、翼状内神经和翼外神经以及下颌舌骨神经是运动神经（Bathla 和 Hegde 2013），并为第一鳃弓的肌肉提供神经支配（Go 等人2001）。

图3
图3
三叉神经刺激作用的潜在机制。TNS的主要机制可分为三大类，1）血管活性神经肽的释放，2）神经传递的调节，3）ANS的调节。三叉神经和副交感神经纤维直接释放血管活性神经肽，如 CGRP、PACAP、VIP、SP 和 NO，是观察到的 TNS 抗炎和脑血管舒张作用的基础。通过下丘脑分泌素和多巴胺的增加，会增加觉醒度和心理功能障碍。eNOS 的上调以及 NMDA 受体和谷氨酸的上调导致 BBB 通透性的双峰调节，而 NMDA 受体的下调则减少谷氨酸能传递并增加 GABA，从而调节 CSD。系统地讲，ANS 的胆碱能和儿茶酚胺能通路由 TNS 控制。通过三七总皂甙的胆碱能途径和乙酰胆碱的上调，当乙酰胆碱与心脏上的毒蕈碱受体结合时，心脏功能就会受到调节。据推测，这种胆碱能途径也是引起 TNS 全身抗炎的机制。释放的乙酰胆碱会刺激脾巨噬细胞上的α7-烟碱受体并减少促炎细胞因子的产生。SNS 和儿茶酚胺能通路的同时上调会诱导去甲肾上腺素的释放，使周围血管收缩，导致血压和 CBF 升高。（该图是使用 BioRender.com 生成的）（Ach：乙酰胆碱；ANS：自主神经系统；BBB：血脑屏障；CGRP：降钙素基因相关肽；CO：心输出量；CRH：促肾上腺皮质激素释放激素；DMN：背运动核；eNOS：内皮一氧化氮合酶；GABA：γ-氨基丁酸；KF：Kölliker-FuseNO：一氧化氮；L：白细胞；MAP：平均动脉压；MDH: 髓质背角；MG：小胶质细胞；NA：伏隔核；NE/E：去甲肾上腺素/肾上腺素；NMDA：N-甲基-d-天冬氨酸；NTS：孤束核；PACAP：垂体腺苷酸环化酶激活肽；PNS：副交感神经系统；RVLM：延髓头侧腹外侧；SNS：交感神经系统；SP：P物质；SV：每搏输出量；TG：三叉神经节；TNS：三叉神经刺激；VIP：血管活性肠肽；VN: 迷走神经；VTA：腹侧被盖区）背运动核；eNOS：内皮一氧化氮合酶；GABA：γ-氨基丁酸；KF：Kölliker-FuseNO：一氧化氮；L：白细胞；MAP：平均动脉压；MDH: 髓质背角；MG：小胶质细胞；NA：伏隔核；NE/E：去甲肾上腺素/肾上腺素；NMDA：N-甲基-d-天冬氨酸；NTS：孤束核；PACAP：垂体腺苷酸环化酶激活肽；PNS：副交感神经系统；RVLM：延髓头侧腹外侧；SNS：交感神经系统；SP：P物质；SV：每搏输出量；TG：三叉神经节；TNS：三叉神经刺激；VIP：血管活性肠肽；VN: 迷走神经；VTA：腹侧被盖区）背运动核；eNOS：内皮一氧化氮合酶；GABA：γ-氨基丁酸；KF：Kölliker-FuseNO：一氧化氮；L：白细胞；MAP：平均动脉压；MDH: 髓质背角；MG：小胶质细胞；NA：伏隔核；NE/E：去甲肾上腺素/肾上腺素；NMDA：N-甲基-d-天冬氨酸；NTS：孤束核；PACAP：垂体腺苷酸环化酶激活肽；PNS：副交感神经系统；RVLM：延髓头侧腹外侧；SNS：交感神经系统；SP：P物质；SV：每搏输出量；TG：三叉神经节；TNS：三叉神经刺激；VIP：血管活性肠肽；VN: 迷走神经；VTA：腹侧被盖区）小胶质细胞；NA：伏隔核；NE/E：去甲肾上腺素/肾上腺素；NMDA：N-甲基-d-天冬氨酸；NTS：孤束核；PACAP：垂体腺苷酸环化酶激活肽；PNS：副交感神经系统；RVLM：延髓头侧腹外侧；SNS：交感神经系统；SP：P物质；SV：每搏输出量；TG：三叉神经节；TNS：三叉神经刺激；VIP：血管活性肠肽；VN: 迷走神经；VTA：腹侧被盖区）小胶质细胞；NA：伏隔核；NE/E：去甲肾上腺素/肾上腺素；NMDA：N-甲基-d-天冬氨酸；NTS：孤束核；PACAP：垂体腺苷酸环化酶激活肽；PNS：副交感神经系统；RVLM：延髓头侧腹外侧；SNS：交感神经系统；SP：P物质；SV：每搏输出量；TG：三叉神经节；TNS：三叉神经刺激；VIP：血管活性肠肽；VN: 迷走神经；VTA：腹侧被盖区）血管活性肠肽；VN: 迷走神经；VTA：腹侧被盖区）血管活性肠肽；VN: 迷走神经；VTA：腹侧被盖区）

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来自三叉神经感觉传入的输入与 TMN 和 MDH 脑干核相互作用（McCulloch 等人，2016 年；Panneton 等人，2000 年）。这通过延髓头端腹外侧区 (RVLM)、儿茶酚胺能区 (C1)、蓝斑 (LC)、中缝核 (RN)、孤束核 (NTS)、Kölliker-Fuse (KF) 和背运动核激活传出信号。 DMN）。在健康条件下，TNS 会诱导角膜反射弧内脑干中间神经元的长期抑制和长期增强，包括 RN、LC 和 NTS（Pilurzi 等人，2016 年；Mercante 等人，2015 年）。传出三叉神经信号通过 NTS 和 DMN 为外周和中枢副交感神经活动提供能量，募集调节心脏功能和全身炎症的迷走神经（Panneton 和 Gan 2014；Burke 等人2011；Panneton 等人2006；Taylor 等人2001；麦卡洛克等人，1999）。它通过激活 RVLM、C1、LC 和 KF 介导交感神经反应，导致外周血管收缩，从而上调全身血压 (BP) 和中心血流量。

TNS 激活前脑结构，包括内嗅皮层、内膜状核、杏仁核和海马体（Mercante 等人，2018 年和2017 年）。这些结构涉及中枢神经系统疾病的病理生理学，TNS 目前正在接受临床评估，包括抑郁症和癫痫（Mercante 等人，2018 年；Cook 等人，2013 年；DeGiorgio 等人，2013 年；Schoenen 等人，2013 年；Fanselow 等人）等2012）。在癫痫患者而非健康个体中，TNS 间接抑制顶叶枕区的皮质活动和兴奋（Mercante 等人，2020 年；Ginatempo 等人，2019 年）; 阿克塞尔森等人。2014）。在健康条件下，TNS 引起的脑电图去同步表明，这可能是通过对脑干网状结构的作用介导的（Ginatempo 等人，2018）。此外，长期暴露于 TNS 还被证明可以减轻偏头痛引起的眼眶额叶和喙侧前扣带皮层的代谢减退，这与疼痛控制相关（Magis 等人，2017）。pDOC 患者的 TNS 不仅可以减少整个大脑的代谢低下，而且还能在海马旁皮质、中扣带皮层和楔前叶区域产生代谢亢进反应 (Ma et al. 2023）。这些区域与记忆、回忆、自主功能、环境感知和提示反应性相关，这可以解释 pDOC 患者的影响（Ma et al. 2023；Borsook et al. 2015；Aminoff et al. 2013；Treede and Apkarian  2008） 。

三叉神经刺激的作用
脑血流量
TNS 在健康和病理条件下都会增加 CBF（White 和 Powell 等人，2021；Suzuki 等人，1990）。在临床前模型中观察到这种增加范围从 15%（Suzuki 等人，1990 年）到 50% 以上（Shah 等人，2020 年）。TNS 可以以不同的方式增加 CBF，包括快速、直接增加（Weber 等人，2003 年；Suzuki 等人，1990 年）、逐渐、分级增加（Shah 等人，2020 年）和振荡模式（Li 等人， 2020 年）。 .2021a , b (a))，以诱导适合特定疾病的不同效果。观察到 CBF 的增加与血压无关（Li 等，2017）。2021a、b (b)；古雷利克等人。2004）并且未被副交感神经阻滞所消除（Lang 和 Zimmer 1974），表明脑血管舒张是一个关键的潜在因素。大鼠鼻睫神经的非侵入性 TNS 导致脑血管阻力 (CVR) 降低 24-39%，这一观察结果支持了这一点 (Atalay 等人，2002 )。然而，TNS 的血管舒张作用不仅限于大血管系统；它还会影响微脉管系统（Shah et al. 2022）。SAH 血管内穿刺模型中的经皮 TNS 除了消除颈内动脉、大脑中动脉和大脑前动脉的大血管收缩外，还可以防止软脑膜小动脉收缩，使血管厚度减少约 30%。

抗炎作用
TNS 可减少癫痫和创伤实验模型中的神经炎症（Xu 等人，2023；Yang 等人，2022；Chiluwal 等人，2017；Wang 等人，2016）。在癫痫大鼠中，TNS 降低小胶质细胞活化以及海马 IL-1ß 和 TNF-α 浓度（Wang et al. 2016）。我们实验室的工作表明，TBI 中的 TNS 可以减少大鼠脑皮质 TNF-α 和 IL-6（Chiluwal 等人，2017），而 Yang 等人。( 2022 ) 观察到 TBI 中裂解的 caspase 3 表达减少。TNS 还可以减少 TBI 中海马小胶质细胞的激活，如 Iba1 的减少所示 (Xu et al. 2023）。通过观察发现，TNS 可使大鼠 SAH 后的微血栓密度降低约 53%，进一步证实了其抗炎作用 (Shah et al. 2022 )。在 SAH 中，当激活的巨噬细胞释放促炎趋化因子和细胞因子时，就会形成微血栓，然后诱导内皮细胞表达粘附分子 (McBride et al. 2017 )。它们激活循环血小板和白细胞，前者聚集并发展成血栓，可闭塞远端微血管。活化的血小板和白细胞相互反馈，形成血栓炎症反馈回路。我们实验室的工作还表明，TNS 可以降低临床前 HS 后血清中 TNF-α 和 IL-6 的水平（Li et al. 2019 ）），也表明具有全身抗炎作用。

血脑屏障
TNS 对血脑屏障 (BBB) 通透性具有双峰效应。在健康动物中，应用于眶下神经的电针 TNS (EA-TNS) 导致 BBB 通透性增加，如 Evans-Blue 灌注增加所示 (Gong et al. 2022 )。然而，在 TBI 大鼠模型中，在筛前神经处应用 TNS 会导致 BBB 通透性降低 (Chiluwal et al. 2017 )。TNS 导致的 BBB 通透性降低与 TBI 大脑中 VEGF 分泌的减少相关 (Yang et al. 2022 )。

皮质扩散去极化
TNS 与 CSD 的调节有关。在临床前SAH模型中，TNS的应用导致CSD和CSD诱导的扩散性缺血的抑制（Shah等人，2022）。三叉神经血管网络传统上与偏头痛中 CSD 的产生和发病机制有关（Fregni 等人，2007）。然而，在临床上，偏头痛中的慢性 TNS 会导致偏头痛症状减轻，这被归因于对 CSD 的潜在影响（Nash、Powell 和 White 等人，2023 年；Magis 等人，2017 年；Didier 等人，2015 年； Russo 等人，2015）。

认知功能和觉醒
TNS 与 TBI 中认知功能障碍的减少和清醒度的增加以及意识丧失有关。为此，我们使用的清醒定义不包括意识疾病中保留的自主脑干反射的测量（Ma 和 Cheng，2019；Hills 2010）。TNS应用于意识丧失模型导致昏迷评分改善，同时神经功能障碍减少，表明恢复情况有所改善（Zheng et al. 2021）。在严重 TBI 诱导后对大鼠施用 7 天的 TNS 也可减少认知障碍，这与海马中淀粉样前体蛋白的减少相关（Xu 等人，2023））。这些临床前结果为 TNS 促进 pDOC 患者的觉醒和功能恢复的临床观察提供了背景（Ma et al. 2023；Dong et al. 2022；Wu et al. 2022；Fan et al. 2019）。18-氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描显示接受 TNS 治疗的 PVS 患者的右侧海马旁皮质、右侧楔前叶和双侧中扣带回皮质内存在显着的代谢亢进（Ma et al. 2023 ））。这表明觉醒状态增加，并与更好的功能恢复相关。在健康条件下，TNS 增强了皮质神经元的信噪比，使受试者能够在较低的神经激活水平下在奇怪的任务中达到最佳的判别性能（Tramonti Fantozzi 等人，2021）。

神经心理功能
TNS 已在临床上应用于多种心理疾病，包括重度抑郁症、创伤后应激障碍 (PTSD)、多动症 (ADHD) 和化疗脑。每天使用 TNS 至少 10 天，可以减轻重度抑郁症的症状并提高生活质量（Generoso 等人，2019 年；Shiozawa 等人，2014a，b；Cook 等人，2013 年）。对于儿童多动症，它可以显着减少注意力不集中和多动症状（McGough 等人，2019）。TNS 还可以降低化疗对乳腺癌女性大脑的影响，从而减少脑雾和情绪功能障碍（Zhang et al. 2020）。

感觉运动功能
临床上，TNS 已被观察到可以减少 mTBI 和 MS 导致的平衡困难（Tyler et al. 2019）。治疗与身体康复相结合可以减少感觉功能障碍（Leonard et al. 2017）。这与双侧运动前区 BOLD 激活的增加和神经塑性变化的诱导有关。运动前区域的调节可能与大鼠 TBI + HS (Li et al. 2021a , b ) 和 SAH (Shah et al. 2022 ) 后 TNS 的有益作用有关，这也导致运动功能的保留。

自主神经系统
周围血管收缩
TNS 通过对脑干和 ANS 的作用介导，间接诱导外周血管收缩（Powell et al. 2019）。TNS 激活 RVLM、C1、LC 和 KF，诱导交感神经系统 (SNS) 上调（Peng 等人，2022 年；McCulloch 等人，1999 年）。SNS 上调可引起外周血管收缩并升高血压。初始大鼠皮下 TNS 可使血压升高约 9.2%，TBI 后血压升高约 7.4% (Chiluwal et al. 2017 )。对 TBI 大鼠进行连续刺激会导致血压进一步升高 11.7%，从而阻止血压最终下降。在严重 HS 模型中，经皮 TNS 消除了约 70% 的血压下降，使血压恢复至基线的约 67%（Li et al. 2019 ））。这将灌注重新导向代谢要求更高的器官。

心脏功能
TNS 通过上调副交感神经系统 (PNS) 间接调节心脏功能 (Li et al. 2019 )。在 HS 模型中，根据心率变异性测量，TNS 将 SNS 过度活动降低了 60%，并将 PNS 活动增加了 1.3 倍。SNS 和 PNS 的调节直接影响 HR 和心肌收缩力，从而总体维持心输出量 (Marabotti et al. 2013 )。当电 TNS 的参数经过专门调整时，它可以诱发心动过缓，并随着刺激强度的变化而变化（Shah 等人，2020）。面部冷却引起的 TNS 也会出现类似的反应，导致 HR 降低约 13%，同时血压升高（Janczak 等人，2022））。这与左心室收缩力和主动脉顺应性增加同时发生，表明心率降低和收缩力增加之间存在平衡（Prodel 等人，2023 年；Janczak 等人，2022 年；）。

三叉神经刺激的潜在机制
血管活性神经肽调节
脑血管舒张
三叉感觉神经的激活导致血管活性分子三重释放，导致脑血管舒张（图 3）（White and Powell et al. 2021；Goto et al. 2017；Mense 2010；Goadsby et al. 1988）。感觉神经以逆向方式直接释放神经肽，而通过面神经和蝶腭神经节的通讯导致副交感神经从激活的副交感神经纤维释放血管活性分子（White and Powell et al. 2021；Branston 1995；Goadsby and Edvinsson 1993；Lambert等人，1984）。降钙素基因相关肽（CGRP）、垂体腺苷酸环化酶激活肽（PACAP）、血管活性肠肽（VIP）、一氧化氮（NO）、P物质（SP）、三磷酸腺苷（ATP）和神经激肽A在TNS（Messlinger 2018；Goto 等人，2017；Atalay 等人，2002；Gulbenkian 等人，2001；Uddman 和 Edvinsson，1989；Edvinsson 等人，1987）。在这些药物中，CGRP 被认为是最强的血管舒张神经肽，具有飞摩尔水平的功效，并且以高浓度存在于三叉神经中（Messlinger 2018；Goadsby 1993；Edvinsson 等人1987 ））。当通过局部皮质应用 h-CGRP 阻断 CGRP 时，观察到的 TNS 引起的同侧 CBF (30 ± 6%) 增加减少了 50%，表明它可能是脑血管舒张作用背后的主要驱动因素。埃德文森等人，1998）。然而，NO 可能是副交感神经纤维释放的主要效应器（Golanov 等，2000；Golanov 和 Reis，1994）。当 RVLM 被激活并介导内皮依赖性血管舒张时，NO 通过内在投射释放到脑血管系统中。

脑抗炎
虽然 TNS 引发的抗炎作用的确切机制尚不清楚，但大脑抗炎作用可能与大脑内血管活性神经肽的局部释放有关（图 3  ）（Shah 等人，2022； Li 等人2021a , b (b))。CGRP 是一种负性炎症调节剂，可限制炎症条件下的组织损伤 (Borkum 2019；Holzmann 2013 )，并促进 MS 动物模型 (Rosseti et al. 2018 ) 和培养巨噬细胞 (Tang et al. 2017 )中的抗炎表型。PACAP 还被证明对中枢神经系统具有抗炎作用（Waschek 2013），而 VIP 可抑制多种神经退行性疾病的炎症，包括阿尔茨海默病、帕金森病 (PD) 和亨廷顿病 (Deng 和 Jin 2017 )。最后，SP 已被证明可以介导神经免疫细胞相互作用、细胞因子产生和免疫细胞增殖率（Mashaghi 等，2016），并且在后肢缺血小鼠模型中具有抗炎特性（Kim 等，2016）。2019）。

神经传递
TNS调节大脑内的多种神经传递途径，包括多巴胺（Xu et al. 2023）、γ-氨基丁酸（GABA）（Lauritsen and Silberstein  2019）、谷氨酸和下丘脑分泌素（Zheng et al. 2021）（图 3）。这种调节可能是 TNS 对 CSD 传播、BBB 功能、心理功能障碍和意识产生影响的潜在机制。

N-甲基-d-天冬氨酸受体——谷氨酸和 GABA
TNS 在病理或健康条件下以双模式方式调节 N-甲基-d-天冬氨酸 (NMDA) 受体。在偏头痛中，TNS 下调 NMDA 受体，导致细胞外谷氨酸释放减少 (Lauritsen 和 Silberstein，2019 )。这也会导致 GABA 能中间神经元放电增加，从而调节 GABA 能信号传导并降低谷氨酸神经元的放电率 (Buck et al. 2022 )。这可能会导致谷氨酸能红藻氨酸和 NMDA 受体过度激活和进一步谷氨酸释放的自我强化循环的预防，从而影响 CSD 传播 (Nash, Powell, White, et al. 2023 )。然而，健康条件下的 EA-TNS 会增加 NMDA 受体表达（Gong et al. 2022）。这增加了 S1 皮质中谷氨酸的表达和传输，导致 occludin 表达减少和 BBB 通透性增加。

儿茶酚胺能信号传导
生理学上，SNS 诱导的儿茶酚胺能刺激平滑肌中的 α-肾上腺素能受体，导致血管收缩（Reid 1986）。TNS 通过激活 RVLM、C1、LC 和 KF 来调节 SNS（Panneton 和 Gan 2014；Burke 等人2011；Panneton 等人2006；Taylor 等人2001；McCulloch 等人1999）。这会诱导交感神经末梢释放去甲肾上腺素和神经肽 Y (NPY) (Macarthur et al. 2011）。释放后，去甲肾上腺素扩散到平滑肌靶细胞，与α1受体结合并激活磷脂酶C活性，从而促进外周血管收缩。NPY 通过激活连接后 Y1 受体进一步增强去甲肾上腺素的收缩作用。据观察，由于 SNS 调节，TNS 会增加大鼠 HS 后血浆去甲肾上腺素的水平 (Li et al. 2019 )。它还会增加健康动物 TNS 后的血浆 NPY（Guo et al. 2021），表明 TNS 诱导的外周血管收缩与儿茶酚胺能调节之间存在直接联系。

胆碱能信号传导
TNS 对心脏功能的调节是由胆碱能信号传导介导的（Moss 等人，2018 年；Gorini 等人，2010 年）。TNS 激活 NTS 和 DMN（Panneton 和 Gan 2014；Burke 等人2011；Panneton 等人2006；Taylor 等人2001；McCulloch 等人1999），从而上调 PNS，心率变异性测量证明了这一点（李等人，2019）。这导致副交感神经节后神经元释放乙酰胆碱（Gorini et al. 2010；Moss et al. 2018））。在 TNS 期间，乙酰胆碱与心脏传导系统中的毒蕈碱受体结合，从而产生负变时效应，引发心动过缓（Gorini 等人，2010）。在脾脏中，乙酰胆碱刺激巨噬细胞上的 α7-烟碱受体，从而下调促炎细胞因子的产生（Pavlov 2019；Bonaz 等人2017；Pavlov 和 Tracey 2015；Huston 等人2006）。这会导致产生全身抗炎表型，例如在临床前 HS 模型中观察到的情况 (Li et al. 2019）。虽然上述血管活性神经肽调节可能对全身炎症水平产生渗透效应（Borkum 2019；Deng 和 Jin 2017；Holzmann 2013；Waschek 2013），但胆碱能抗炎途径更有可能是导致炎症反应的原因。全身抗炎反应（Pavlov 2019；Pavlov 和 Tracey 2015）。

未来展望
关键机制差距
TNS在临床上已被广泛应用于多种病理状况，其潜在机制近年来得到越来越多的研究（图 1）。然而，一些机械知识差距还需要进一步审查，包括大脑中的双峰效应和矛盾效应，以及系统效应的不清楚机制。

对血脑屏障和神经递质的双模式作用
TNS 在健康和 TBI 条件下的应用会对 BBB 产生两种截然不同的影响（Gong 等人，2022 年；Chiluwal 等人，2017 年）。在健康条件下，TNS 通过下调 occludin 导致 BBB 通透性增加 (Gong et al. 2022 )。然而，在 TBI 中，TNS可能通过增加内皮一氧化氮合酶表达、产生内皮 NO 和保护脑血管内皮来降低 BBB 通透性（Yang 等，2022；Chiluwal 等，2017 ）（Li 等） . 2021 年a 、b）。鉴于 BBB 维持在疾病发病机制和脑血管系统治疗中的重要性，确定 BBB 通透性双峰调节背后的原因对于确保适当的治疗至关重要。

据观察，TNS 通过作用于 NMDA 受体来下调偏头痛中的谷氨酸活性（Lauritsen 和 Silberstein 2019）。然而，在健康条件下，已观察到 NMDA 受体表达上调（Gong et al. 2022）。这导致谷氨酸信号的增加和前述occludin的减少。这里的差异可能在于 TNS 在健康或致病条件下的应用，可能需要直接的实验比较。

神经心理学效应的不清楚机制和矛盾观察
虽然TNS在临床上应用于神经心理和认知功能障碍，但实际的潜在机制仍然相当不清楚（Zhang等人，2020年；McGough等人，2019年；Cook等人，2016年和2013年；Trevizol等人，2015年；Schrader等人，2015年）。2011）。虽然 TNS 在癫痫方面的临床应用已得到临床前适应症和机制的支持（Fanselow 等人，2000），其在其他条件下的持续临床增长和发展并未反映在支持临床前研究中。动物神经心理状况建模的困难可能限制了它们的可及性。然而，现在已有模拟啮齿类动物慢性行为和神经功能障碍状况的模型（Angelucci et al. 2019；Sanchez et al. 2018）。这些可用于评估 TNS 的影响是否仅仅归因于上述对下丘脑分泌素和多巴胺等神经递质的影响（Xu 等人，2023 年；Zheng 等人，2021 年），或者是否还有其他潜在机制在起作用。

还有一个可能矛盾的观察结果是，TNS 会导致健康个体的肌酸下调（Ritland et al. 2023），而 TNS 也被观察到可以增强化疗脑和 pDOC 的认知功能（Ma et al. 2023；Zhang et al. 2023）等2020）。鉴于肌酸的补充与认知能力的提高有关，并且在阿尔茨海默氏症和帕金森病等疾病中观察到肌酸的减少（Roschel et al. 2021），TNS 诱导的肌酸减少似乎是其积极作用。此外，考虑到 CGRP 特别是在 TNS 中的增加，及其与偏头痛和脑血管损伤后慢性期的焦虑和抑郁的显着相关性（Gungor 和 Pare 2014 ）; 辛克等人。2011），评估其上调是否会产生负面的长期影响可能会让该领域受益。虽然众所周知，干预措施在不同条件下具有双峰或矛盾的相互作用（Smith 等，2012），但识别这些条件对于确定 TNS 等治疗的有效应用至关重要。因此，有必要将 TNS 的临床前应用扩大到急性/创伤性病理的更慢性、更持久的影响。

系统效应
三叉神经与大脑的独特连接使得 TNS 在脑部疾病中的应用受到重视。然而，有证据表明，TNS 还具有由 ANS 调节驱动的全身效应（Li et al. 2019），最显着的是外周血管收缩、心血管调节和全身抗炎。虽然很明显，外周血管收缩反应是通过 SNS 介导的（Peng et al. 2022；McCulloch et al. 1999）和去甲肾上腺素的上调（Li et al. 2019 ）），调节心脏功能和全身抗炎作用的机制尚不清楚。TNS 对心脏性能调节有条件影响，具体取决于刺激参数。临床 TNS 对心率和血压几乎没有影响，长期使用是安全的（McGough 等人，2019 年；Ordas 等人，2020 年；Chou 等人，2019 年）。然而，经过特殊调谐的电 TNS（Shah 等人，2020 年）以及面部冷却引起的 TNS 都会降低心率并增加血压（Prodel 等人，2023 年；Janczak 等人，2022 年）。这表明 TNS 有能力通过乙酰胆碱的上调来影响心血管系统（Pavlov 和 Tracey2015年；戈里尼等人。2010）。然而，造成这种影响的确切原因尚不清楚；这使得在使用新的 TNS 参数达到治疗效果时可能会无意中激活心脏调节。这就需要了解哪些刺激规范会产生这些效应，以及如何有选择地排除或诱导它们以获得最大益处。

在 TNS 的全身作用中，抗炎作用是最不清楚的。目前对 TNS 全身抗炎作用的认识仅限于 ANS 重新平衡（Li et al. 2019），但更深层次的潜在机制需要进一步研究。虽然它可能是受控灌注恢复的继发因素，但它也可能与直接 ANS 调节的显着抗炎作用有关（Abuelgasim 等人，2021）。当 ANS 受到刺激（如 TNS 中）时，来自内脏神经和迷走神经的冲动会汇聚到腹腔神经节，从而激活脾神经。这会诱导去甲肾上腺素和乙酰胆碱的释放，从而抑制具有 α7 烟碱乙酰胆碱受体的巨噬细胞中促炎细胞因子的产生（Ramos-Martinez 等，2017）。2021）。这种抗炎反射还导致促消退介质的释放、中性粒细胞上 CD11b 表达的减少、调节性 T 细胞的维持以及抗体分泌和 B 淋巴细胞迁移的减少。TNS 已被证明可以诱导乙酰胆碱（Gorini 等人，2010）和去甲肾上腺素（Li 等人，2019）的释放，表明 TNS 中出现上述情况的可能性，并增加了 TNS 的潜在效用。

主要方法论差距
限制临床前刺激的工具
TNS 在偏头痛、癫痫和抑郁症等疾病中发挥作用的确切机制（表1）仍在争论中。临床前刺激方法的改进有助于研究 TNS 的潜在机制。例如，即使在偏头痛这样经过充分研究的病症中，TNS 的机制也仅限于有关“门控制”和超节段机制的假设（Coppola 等人，2022 年；Lauritsen 和 Silberstein ，2019 年；Mehra 等人，2021 年）。理论上，但未经实验评估，Aβ 纤维的去极化可以抑制通过脑干伤害性纤维传递动作电位（Mehra 等人，2021））。鉴于三叉神经与偏头痛病理生理学的众所周知的联系（Noseda 和 Burstein 2013），缺乏具体的理解表明有必要进行进一步的慢性机制研究。目前，由于 TNS 是从临床领域开始的，因此对 TNS 偏头痛治疗机制的理解受到限制。事实上，目前还没有评估 TNS 对偏头痛疗效的临床前研究（表1-3））。因此，该领域主要是对 TNS 治疗效果的被动观察，而不是其机制。然而，目前还没有可用于临床前条件下的慢性和/或清醒刺激的电极。与人类不同，三叉神经的解剖结构允许经皮刺激（Vecchio et al. 2018；Chou et al. 2019；Magis et al. 2017；Didier et al. 2015；Reiderer et al. 2015），啮齿类动物（Dingle 等人，2019 年）和猪排除了非侵入性刺激（Salar 等人，1992 年））。植入式电极的开发，例如用于 VNS 的植入式袖带电极（Mugrabi 等人，2021 年）或基于微技术的 3D 螺旋电极（Li 等人，2017 年）可以克服这一限制。两种电极形式都可能允许在临床前条件下进行慢性植入和清醒刺激，从而允许在临床反射条件下评估长期疗效。这不仅可以更有效地评估现有慢性病理学应用中的机制，而且还可以评估慢性神经退行性疾病和炎症性疾病等新应用中的治疗效果。

翻译安全考虑
对于慢性病理状况，TNS 安全指南已十分完善，但尚无针对急性/创伤环境的指南。在慢性病理学中，TNS 的安全性问题主要集中在对心率或血压的影响、镇静作用和局部感觉异常等问题上（Ptito 等人，2021 年；Lauritsen 和 Silberstein，  2019 年；Chou 等人，2017 年）。同样，在 TBI、SAH 或多发伤中，通过最大限度地减少并发症来确保 TNS 的安全性至关重要。例如，在创伤性脑病理的超急性阶段，初始损伤尚未得到控制，控制脑血管舒张程度和 CBF 增加可减少出血和反应性损伤的机会 (Saklani et al. 2022; 格兰杰和科维蒂斯2015；布罗德里克等人。1994）。虽然啮齿动物模型适合从大量群体中快速生成数据，但它们不一定适合脑血管安全评估（Eaton 和 Wishart 2017；Greek 和 Menache 2013）。目前，在本文评估的 27 份临床前手稿中，只有一份（Salar 等人，1992）使用了大型动物模型（表2和表3）。尽管这项研究表明 TNS 在 SAH 后保留了其对 CBF 的影响，但所使用的自体血注射模型不适合研究临床安全考虑因素，例如动脉瘤性 SAH 中的安全性考虑因素 (Salar 等，1992 )）。因此，没有迹象表明最大 CBF 增加阈值可以防止反应性损伤。需要在现有的大型动物模型中建立针对创伤性脑血管疾病的新的临床安全指南（Eaton 和 Wishart 2017；Keifer 和 Summers 2016；Holm 等人2016；Tasker 等人2010）。

临床翻译的注意事项
TNS 在临床上应用于多种慢性病理状况，但目前只有一项研究详细说明了临床 TNS 在创伤性疾病中的使用效果。TRIVASOSTIM 研究的结果表明，眼科外部 TNS 既不能减少脑血管痉挛或脑积水，也不能改善功能结果（Rigoard 等人，2023）。这与临床前研究形成鲜明对比，临床前研究发现 TNS 改善了 SAH 后的结构和功能结果（Shah 等人，2022 年；Atalay 等人，2002 年；Salar 等人，1992 年））。这种脱节很可能源于刺激强度和时间的问题。首先，正如研究人员提到的，TNS 被保持在一定的阈值以下，以减少感觉反馈并维持双盲（Rigoard et al. 2023）。他们明确指出，由于阈值低于临床上用于治疗偏头痛的阈值，因此可能减少了产生有益效果的机会。此外，这意味着持续施加刺激会导致神经脱敏和功效丧失（Graczyk et al. 2018）。将亚治疗刺激阈值与持续刺激结合使用意味着 TNS 在没有准确理解潜在机制的情况下进行。

细化刺激方式
优化刺激参数和方法将为临床和临床前研究带来显着的好处。目前关于 TNS 的知识表明存在双峰效应和矛盾效应。虽然这种现象可以归因于观察条件，例如健康受试者与受伤受试者，但也可能是由于刺激参数的差异造成的。显然，效果因刺激部位而异。舌支刺激缺乏 V1 或 V2 刺激时观察到的 CBF 增加（Ishii 等人，2014 年；Sato 等人，1997 年））。这可能表明，运动感觉分支的刺激与两个纯粹感觉分支的刺激会产生不同的效果。此外，血压反应的变化可能与刺激部位和方法有关。三叉神经节的刺激与血压下降相关（Goadsby 等人，1997），而如果发生变化，V1/V2 的刺激通常与血压升高相关（Prodel 等人，2023；Li 等人，2021a，b）；Shah 等人，2020；Shiflett 等人，2015；Atalay 等人，2002）。唯一现存的 V2 刺激导致血压下降的例子是刺激电流强度增加到 3.0 mA 以上（Just et al. 2010）。为此，临床 TNS 对血压没有明显影响，尽管它也在 V1 时给药（McGough 等人，2019 年；Ordas 等人，2020 年；Chou 等人，2019 年）。其中的操作差异可能是特定的电参数，因为无论刺激部位和方法如何，它们的变化都会对血压产生不同的影响（Shah et al. 2020）。因此，刺激参数的广泛变化可能会增加观察的脱节。仅看临床前研究，仅 27 份手稿（表2和表 3 ）中的所有三个分支和神经节都以高达 300 Hz 的刺激频率为目标。为了限制观察脱节并有效促进 TNS 在多种临床病理中的使用，必须调整每个分支的效果和特定刺激参数。

可能需要更有针对性的刺激方法来更准确地评估刺激的效果。虽然电、化学感应、热和机械刺激已被用来安全地瞄准周围三叉神经分支，但它们的方式不精确，缺乏针对特定神经纤维的能力。聚焦超声具有以亚毫米分辨率可逆地激发和抑制神经回路的能力，这可能允许更具体的定位和产生孤立效应（Darrow 2019）。构成三叉神经的纤维是伤害性感受器（Aδ 和 C 纤维）和低阈值机械感受器（Aα 和 Aβ 纤维）的混合体（Gambeta 等人，2020 ）），特定的刺激可能会产生不同的效果。虽然目前的临床刺激参数对于治疗慢性病理状况是安全有效的（表1），但急性/创伤环境可能会带来额外的压力源，从而增加不良后果的风险。虽然 TNS 对大脑的影响可能是有益的，但 CBF 不受控制的增加可能会在初始损伤处理之前导致出血和反应性损伤。因此，选择性地消除这些影响的能力将是有利的。鉴于心脏调节与 C 型神经纤维相关（Pan 等人，1999），在这种情况下，它们的特定隔离将是有益的。

更集中的刺激方法也可能有利于防止三叉神经相关反射的激活。三叉神经激活与三叉神经反射（TCR）（Schaller et al. 2009）和意外死亡（SUD）相关，包括婴儿猝死综合征（SIDS）和癫痫猝死（SUDEP）（Vincenzi 2019； Singh 等人，2016 年；Matturi，2005 年）。TCR 诱导与三叉神经机械感受器激活有关（Meuwly 等人，2015 年；Schaller 等人，2009 年），并导致迷走神经介导的心搏停止、心动过缓和正常/低血压，通常会产生有害结果（Bassi 等人，2020 年；Meuwly）等人。2015年；潘尼顿和甘2014；潘尼顿等人。2006年和2000年；泰勒等人。2001）。另一方面，SUD 与三叉神经激活阈值低以及心肺调节相关的遗传/结构畸形有关（Lemaitre 等，2015），从而引起不受控制和延长的呼吸暂停和心律失常（Singh 等，2016）。刺激三叉神经而不触发机械感受器，从而 TCR，或触发 C 型纤维，从而在易感个体中触发 SUD，可以增加其效用。这使得使用更具体的刺激形式（例如聚焦超声波）变得非常重要。

潜水反射
潜水反射（DR）是一种独特的内源性机制，它超越典型的稳态反射并保护包括人类在内的动物免受缺氧状况的影响（Vega 2017；Davis 等人2004；Schreer 和 Kovacs 1997；Elsner 和 Gooden，1983；Goodwyn 1788）。它由 TNS 和呼吸暂停联合激活，导致脑血管舒张、外周血管收缩、肺血管舒张、脾收缩、心脏功能调节、专性呼吸暂停以及全身抗炎和抗氧化。DR 可以通过屏气潜水、呼吸暂停时面部冷却、呼吸暂停时面部浸泡、鼻咽刺激和调谐电 TNS 来激活（Shah 等人，2020）; 织女星2017；戴维斯等人。2004）。在这些诱导方法中，电 TNS 很容易在临床环境中使用，具有谨慎且可控的剂量反应关系（Shah 等人，2020）。目前用于治疗慢性脑部疾病的临床 TNS 形式不会诱发 DR，因为应专门调整此类刺激参数以诱发 DR（Shah 等人，2020）。它可能通过脾收缩调节血液和免疫系统成分（Eftedal 等人，2016 年；Palada 等人，2007 年；Bakovic 等人，2005 年）或增加肺灌注（Mélot 和 Naeije，2011 年；Davis 等人，2011 年）。2004年）。这将 TNS 的治疗应用扩展到凝血障碍或肺血管系统疾病，而全身抗氧化作用可以减少产生全身氧化应激的慢性疾病的发病机制，例如糖尿病、心血管疾病和癌症（Sharifi-Rad 等）等2020）。

三叉神经刺激的未开发潜力
治疗干预潜力
TNS 的潜在机制使其有可能用于治疗超出其当前范围的广泛病理状况（图 4）。

图4
图4
TNS 的作用、治疗靶点和独特特性。TNS 的影响可分为 3 个主要类别：对 CNS、ANS 和外周脉管系统的影响。基于这些影响，特别是对中枢神经系统的影响，当前许多治疗目标集中在神经、心理、神经肌肉和脑血管病理学上。一些已经被批准用于临床，另一些正在进行临床测试。TNS 目前还正在进行针对急性/创伤性疾病（例如 TBI、中风和失血性休克）的临床前试验。它的多种作用可能使其可用于治疗视网膜病、脊髓损伤、炎症功能障碍、慢性脑灌注不足和药物成瘾。与其他形式的生物电子医学不同，TNS能够直接引起脑血管舒张，增加下丘脑分泌素的表达，并诱导外周血管收缩。这也是迄今为止唯一一款因 mTBI 导致平衡困难而尝试过的产品。独特的是，TNS 还具有帕金森病和失血性休克严重程度的诊断潜力，这拓宽了其潜在应用范围。（该图是使用 BioRender.com 生成的）（ADHD：注意力缺陷和多动障碍；BBB：血脑屏障；CNS：中枢神经系统；CSD：皮质扩散去极化；HS：失血性休克；IBD：肠易激病；mTBI ：轻度创伤性脑损伤；PNS：副交感神经系统；PTSD：创伤后应激障碍；PVS：持续植物人状态；SAD：社交焦虑障碍；SAH：蛛网膜下腔出血；SNS：交感神经系统 TBI：创伤性脑损伤; TNS：三叉神经刺激）

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血管活性神经肽调节TNS 增加脑血管系统中的血管活性神经肽，使其具有广泛的治疗潜力。TNS 的这种独特反应会引起显着的脑微循环扩张，并有可能应用于全身缺血，例如慢性脑灌注不足（CCH）（图 4）。特别是在 CCH 中，微循环丧失会导致弥漫性细胞变性（Du 等人，2017 年；Koshnam 等人，2017 年；Bandera 等人，2006 年））。这与氧化应激缓慢、渐进性的增加相结合，导致海马和白质的潜在损害，并最终导致血管性痴呆。目前，对于引起CCH的微循环损伤尚无有效的治疗方法，因此TNS增加神经肽和诱导脑微循环扩张成为特别有吸引力的治疗选择。TNS 直接保护微循环（Shah et al. 2022），从而避免全身血管舒张带来的潜在副作用。此外，将神经肽直接释放到脑血管系统上绕过了完整灌注的需要，并且即使在微血管系统阻塞的情况下也能发挥作用。

TNS 调节脑内血管活性神经肽也可减少心脏骤停 (CA) 后的再灌注损伤（图 4）。CA 引起的全脑缺血后的快速再灌注和再氧合会产生大量活性氧和氧化损伤（Saklani 等人，2022 年；Granger 和 Kvietys，2015 年）。除了血管反应性之外，TNS 释放的神经肽还具有抗氧化作用（Borkum 2019；Rossetti 等人2018；Tang 等人2017；Deng 和 Jin 2017；Holzmann 2013；Waschek 2013 ））。PACAP、CGRP 和 VIP 在脑血管和神经系统疾病（例如 SAH 和 PD）中均显示出显着的效果。它们能够减少活性氧的产生并提高抗氧化剂水平，从而表明具有消除 CA 后复苏后损伤的潜力。

TNS 逆向释放血管活性神经肽也可能有益于视网膜病变的治疗（图 4）。缺血性视网膜病变（如糖尿病和高血压中所见）是可预防失明的主要原因（Ji et al. 2021）。冲洗视网膜的血管受损或收缩可能最终导致失明。三叉神经的泪腺和睫状亚支直接支配泪腺和眼脉管系统附近的眼睛。作为三叉神经感觉分支的一部分，这些神经经历血管活性神经肽的逆向释放，可能导致附近视网膜血管扩张，从而防止反应性损伤。因此，TNS 可能能够预防急性期视网膜病变的进展。

神经传递TNS 对神经递质（特别是多巴胺）的调节使其成为药物成瘾的潜在疗法（图 4）。众所周知，多巴胺能信号在成瘾的不同阶段至关重要，包括发展、维持、戒断和复发（Solinas et al. 2019）。当前的药物治疗趋势之一是使用药理学多巴胺拮抗剂和激动剂来破坏成瘾周期。TNS 已被证明可以下调多巴胺能放电（Xu 等人，2023），并可能影响多巴胺受体（Zhou 等人，2003））。SP 已知由 TNS 释放，当 SP 处于生物活性形式时，它对啮齿动物中纳洛酮诱发的戒断症状具有减弱作用(1-7)（Zhou 等人，2003）。SP (1-7)治疗可减少额叶皮层和伏隔核中的多巴胺 D2 受体基因表达（Zhou 等人，2003 年），这是阿片类药物戒断厌恶作用的底物（Harris 和 Ashton-Jones，1994 年；Stinus 等人，1990 年） ；Koob 等人，1989）。SP 生物活性七肽 SP 的增加（Hallberg 和 Nyberg 2003；Herrara-Marschitz 等人1990））并且多巴胺能神经元和 D2 受体的调节可能使 TNS 能够用作成瘾治疗中以多巴胺为重点的干预措施。

自主神经系统TNS 对 ANS 的调节可能赋予其治疗脊髓损伤 (SCI) 和炎症性疾病的潜力（图 4）。创伤性 SCI 表现出半暗带，该半暗带因灌注减少和微血管损失而加剧，导致轴突和少突胶质细胞损失（Khaing 等人，2018 年；Muradov 等人，2013 年）。TNS 激活 RVLM、C1 和 LC 上调 SNS（Panneton 和 Gan 2014；Burke 等人2011；Panneton 等人2006；Taylor 等人2001；McCulloch 等人1999），从而增加去甲肾上腺素，导致中心灌注同时增加（Li et al.2019）。鉴于颈动脉和腰动脉分别由基底动脉和主动脉供血（Biglioli et al. 2004），增加中心灌注可以改善脊柱灌注。通过 TNS 重建正确的 SNS 和 PNS 功能也可能有益于炎症性疾病，如肠易激病、脓毒症和自身免疫性疾病（Pavlov 2019；Bonaz 等人2017；Pavlov 和 Tracey 2015；Huston 等人2006））。SNS 和 PNS 之间的平衡改变会对免疫系统产生负面影响，但 TNS 已显示出重新平衡 ANS 的能力（Li et al. 2019 ））。TNS 对炎症反射弧的调节可能使其具有全身抗炎作用。

诊断潜力
TNS 有潜力作为 PD 和 HS 严重程度的诊断工具（图 4）。用桉树油（Tremblay 等人， 2017 年）或 v/v CO 2（Barz 等人，1997 年）刺激三叉神经支配的鼻区已被证明可有效诊断 PD 引起的嗅觉功能障碍 (OD)。虽然 OD 通常与三叉神经敏感性降低相关，但研究表明，由于 PD 导致的 OD 患者的三叉神经敏感性水平与健康个体更相关（Tremblay 等人，2017 年；Barz 等人，1997 年）。事实上，TNS 诱导的嗅觉事件相关电位在健康对照和 PD 患者之间没有差异（Barz 等，1997 ））。总而言之，这些结果表明 PD 患者存在特定模式的化学感觉障碍，以嗅觉障碍和三叉神经完整性为代表（Tremblay 等人，2017 年；Barz 等人，1997 年）。这表明 TNS 在嗅觉测试中的应用可能有利于作为 PD 的筛查工具。

在我们实验室应用 TNS 治疗啮齿类动物 HS 的过程中（Li et al. 2019），我们观察到 HS 的严重程度与升高血压所需的 TNS 强度相关（数据未发表）。这可能与 HS 中发生的 RVLM 激活有关（Ranjan 和 Gulati 2023）。出血期间，RVLM 和 NTS 激活，诱导 SNS、外周阻力和心率上调，从而保留中枢血流；这被称为内源性代偿性升压反应。RVLM 中的肾上腺素能 C1 神经元是反应的主要驱动因素；它们调节控制心率和外周阻力的 SNS 活动（Souza 等人，2022）。随着出血的继续，内源性反应从代偿转变为失代偿，其特征是 C1 神经元和 SNS 活性减少，这是减少心脏代谢和增加静脉回流的最后努力。在对出血的代偿反应期间额外刺激 RVLM C1 神经元不会显着增加腰交感神经活动，因此不能防止失代偿。TNS 通过 RVLM 对血压功能产生影响（Peng 等人，2022 年；McCulloch 等人，1999 年）），可以合理地推断，在 TNS 治疗 HS 期间，同样的天花板效应也会发挥作用。现有的补偿反应越强，对额外 RVLM C1 神经元激活的反应越低，导致 TNS 对血压的影响看似较弱。这种上限效应与 TNS 对外周阻力和血压的影响之间的关系可以作为临床评估 HS 病例出现时严重程度的一种方法。

结论
49 年来，人们对 TNS 的了解得到了广泛的发展。三叉神经的独特连接使 TNS 能够激活强大的机制，包括神经肽、神经传递和 ANS 的调节。这产生了一系列强大的作用，支持 TNS 的临床应用来治疗许多慢性病。在微血管和大血管中诱导脑血管舒张可增加创伤条件超急性阶段受损组织的氧气，从而保护高危组织。除了众所周知的对意识的影响外，调节下丘脑分泌素的产生还可以调节多巴胺能和谷氨酸能信号传导，即 CSD 和 BBB 因子的上游。两者结合可以减少脑损伤的发展，其好处还包括神经炎症的减少，而无需全身给药。因此，TNS 在原发性脑损伤（例如缺血性中风）的超急性阶段以及表现出继发性脑损伤（例如心脏骤停）的疾病中可能特别有影响力。三叉神经与嗅觉系统和 RVLM 的连接为 TNS 诊断帕金森病和急性休克等疾病提供了潜力。然而，为了实现这些治疗和诊断的可能性，必须充分阐明潜在的机制，并填补方法学上的空白。TNS 作为一种治疗方式和诊断工具的巨大潜力使其成为一个有前途的转化医学领域。因此，TNS 在原发性脑损伤（例如缺血性中风）的超急性阶段以及表现出继发性脑损伤（例如心脏骤停）的疾病中可能特别有影响力。三叉神经与嗅觉系统和 RVLM 的连接为 TNS 诊断帕金森病和急性休克等疾病提供了潜力。然而，为了实现这些治疗和诊断的可能性，必须充分阐明潜在的机制，并填补方法学上的空白。TNS 作为一种治疗方式和诊断工具的巨大潜力使其成为一个有前途的转化医学领域。因此，TNS 在原发性脑损伤（例如缺血性中风）的超急性阶段以及表现出继发性脑损伤（例如心脏骤停）的疾病中可能特别有影响力。三叉神经与嗅觉系统和 RVLM 的连接为 TNS 诊断帕金森病和急性休克等疾病提供了潜力。然而，为了实现这些治疗和诊断的可能性，必须充分阐明潜在的机制，并填补方法学上的空白。TNS 作为一种治疗方式和诊断工具的巨大潜力使其成为一个有前途的转化医学领域。三叉神经与嗅觉系统和 RVLM 的连接为 TNS 诊断帕金森病和急性休克等疾病提供了潜力。然而，为了实现这些治疗和诊断的可能性，必须充分阐明潜在的机制，并填补方法学上的空白。TNS 作为一种治疗方式和诊断工具的巨大潜力使其成为一个有前途的转化医学领域。三叉神经与嗅觉系统和 RVLM 的连接为 TNS 诊断帕金森病和急性休克等疾病提供了潜力。然而，为了实现这些治疗和诊断的可能性，必须充分阐明潜在的机制，并填补方法学上的空白。TNS 作为一种治疗方式和诊断工具的巨大潜力使其成为一个有前途的转化医学领域。