背景
广义上的感觉处理功能障碍 (SPD) 是指调节、区分或对感觉信息产生有组织反应的能力的临床缺陷，影响高达 16% 的儿童[1 ]。早产儿和患有白质束先天畸形（例如胼胝体发育不全）的儿童特别容易患SPD [ 2,3,4,5,6 ]。由于感觉处理受到干扰，患有 SPD 的儿童可能表现出非典型或延迟的智力、语言或运动里程碑 [ 7]。根据各种标准和测量结果，SPD 通常与其他病症相关，包括高达 70% 的自闭症谱系 (ASD) 儿童同时出现、焦虑、注意力缺陷/多动 (ADHD) 和发育协调障碍[ 1、7、8、9、10、11、12、13 ] 。​​​​​​ 虽然感觉处理差异，特别是与听觉和视觉辨别相关的差异，几十年来已经在自闭症背景下得到认识和研究，但感觉过度反应（SOR）（SPD的一个组成部分）的重要性直到最近才得到广泛的神经科学和研究的关注。社会关注[ 14、15、16、17、18 ] 。​​​​​ SOR 的特点是对无害、常见的感官体验产生极端负面反应，并且经常在听觉和触觉领域出现，因此使这些领域成为探索神经机制的绝佳起点，然后将其扩展到视觉、味觉/嗅觉、前庭和本体感觉域。

感觉过度反应是一个公共卫生问题
保守估计，SOR 影响社区样本中 2.5% 的儿童，并对家庭、学校和社区的学习和功能产生重大有害影响[ 19,20,21 ]。在患有 ASD 的幼儿中，SOR 解释了 39-45% 的父母压力和家庭障碍，与 ASD 症状的严重程度无关[ 22 ]。因此，SOR 对个人、家长、兄弟姐妹和学校社区造成的损失是巨大的。然而，由于历史观念认为 SOR 是“行为”的，继发于自闭症谱系障碍，或者更严重的是“不良养育”，因此对 SOR 的认识和研究存在差距 [ 23 , 24]。此外，有人担心 SOR 或 SPD 不是“公认的疾病”，因此可能不值得研究。然而，随着神经影像学研究结果整理了 SPD 儿童的差异以及不断出现的遗传病因报告 [ 25、26、27、28 ]，很明显，无论我们使用什么术语来描述它，无论是功能障碍、障碍还是感觉状况处理有待进一步研究。通过将详细的表型分析与先进的神经影像学相结合，该项目可以进一步我们对 SOR 作为一种“基于大脑”的疾病的理解，就像头痛或癫痫发作一样，可以通过治疗来理解和改善。

使用扩散 MRI 绘制感觉行为的白质微观结构基础
功能和结构的神经影像分析主要采用分类诊断和统计手册（DSM）方法，而不是感觉领域方法。然而，关键的工作将感觉处理与更高阶的行为功能联系起来[ 29 ]。Green 等人的功能成像数据。表明患有 ASD 和 SOR 共病的青少年对轻度厌恶的感觉刺激反应过度，并且杏仁核和感觉皮层对这些刺激的神经适应速度较慢 [ 30 , 31]。此外，在感觉刺激期间，患有自闭症谱系障碍的儿童表现出与皮质的枕功能连接的调节减少，但与皮质下区域（包括杏仁核）的连接增加。这被认为在维持对感官刺激的注意力和情感反应方面发挥作用[ 19 ]。我们的实验室使用弥散张量成像 (DTI) 结构神经影像发现，8-12 岁患有广义 SPD（而非 ASD）的儿童与匹配的典型发育对照相比，表现出白质微观结构差异，特别是白质 (WM) 微观结构完整性下降测量为涉及感觉皮层的后脑束各向异性分数 (FA) 的减少 [ 32]以及参与对感觉处理至关重要的皮质小脑回路的小脑脚[ 33 ]。这些以及大多数其他先前的 SPD 研究的一个局限性是，诊断是使用护理人员问卷、感觉概况 [ 34 ] 进行的，而不是本工作中提出的结构化临床评估。此外，在这些先前的影像学研究中，也没有尝试通过重要的行为类别（例如 SOR、感觉反应不足或感觉寻求）来对 SPD 进行亚型分类。

SOR 的直接表型评估推进了神经网络的研究
虽然大多数家长报告测量确实量化了个体感觉领域（即听觉、视觉、触觉），但它们混淆了感觉处理的各个方面：调制、辨别和基于感觉的运动能力。这种复杂的表型可能有利于群体分化（SPD 或神经典型），但对于绘制大脑行为网络来说并不是最佳选择。因此，即使是感觉调节也必须细分为感觉过度反应、反应不足和寻求。例如，在感官概况的听觉领域[ 34]，一种广泛使用的研究工具，父母被问及他们的孩子是否“用手捂住耳朵以保护耳朵免受声音影响”。这是过度响应的指标。另一方面，家长也会被问及孩子是否“喜欢奇怪的声音/为了噪音而想要噪音”以及“当叫到名字时没有反应，但你知道孩子的听力正常”。这些问题分别探讨听觉寻求和反应不足。这些查询和其他五个查询被合并在听觉处理子量表中，这是一个重要的开始，但对于大脑行为相关性来说还不够具体。

在我们之前的工作中，我们使用处理差异筛选测试 (DSTP) 的声学指数对听觉辨别进行的实验室评估与来自感官概况的听觉处理的更复杂的家长报告组合进行了比较。我们发现，实验室内感觉评估显示，患有 SPD（但不是 ASD）的儿童和通常使用来自 DTI 的相关后部感觉 WM 束的 FA 进行控制的儿童的映射更加连续 [ 25]。这种相关分析并不是为了进行临床诊断或实现区分诊断，而是为了检测哪些白质连接对特定的感觉过程有有意义的贡献。然后可以根据该特定功能对儿童进行分组（高/低），以便使用连接组分析来梳理出网络贡献。在这里，我们描述了 SOR 与 SPD 的其他表现形式的神经机制。

由于大多数 ASD 和其他神经发育研究都集中在听觉和视觉歧视或使用家长报告测量上，因此我们对 SOR 的直接评估存在差距。我们通过使用直接评估措施——感觉处理 3 维：评估 (SP3D:A)（方法部分详细描述）来评估社区获得的有神经发育问题的儿童群体来解决这一差距。SP3D:A 测量三个主要结构或维度：(1) 感觉调制，(2) 感觉辨别，以及 (3) 基于感觉的运动能力。它按感觉域（听觉、视觉、触觉、本体感觉和前庭）组织，每个域都有多个子测试。马里根等人。[ 26] 报告了使用 4 至 13 岁儿童的调节评估得出的显着 SPD 与神经典型判别有效性。此外，SP3D：听觉和触觉调节的直接评估与家长报告工具感官概况的相关量表之间存在很强的相关性。听觉 SOR 子测试的内部一致性为 0.76（范围：0.66–0.86），触觉 SOR 子测试的内部一致性为 0.87（范围：0.77–0.94）。听觉和触觉非典型调制行为的评估者间可靠性为 67%，听觉和触觉典型调制行为的评估者间可靠性分别为 98% 和 92% [ 27]。与感觉处理障碍工作组合作，SP3D:A 的迭代版本已对 176 名患有神经发育问题的儿童进行了治疗，并对听觉和触觉 SOR 表型进行了神经典型控制 [ 35 ]。下一步是将 SOR 评估与先进的神经影像学结合起来。

白质微观结构是否影响 SOR 儿童的情感行为？
鉴于上述 SOR 的感觉、注意力、丘脑和边缘特征，我们假设患有 SOR 的学龄儿童将表现出与情感行为相关的 WM 微结构改变。由于 SOR 涉及对外部刺激的过敏，我们特别假设患有 SOR 的儿童可能表现出代偿性神经可塑性，其形式为优越的白质微结构完整性，可以防止内化行为，如躯体化及其随之而来的情绪障碍，包括普遍的不快乐和抑郁。因此，白质微观结构完整性降低的 SOR 儿童被认为具有更高水平的躯体化，如躯体症状障碍和相关情绪障碍中所发现的那样。

我们通过 DTI 测试了关于 SOR 的这一假设，以便与有关 SPD、ASD 和 ADHD 的现有文献进行比较，以及使用更高扩散加权的多壳扩散 MRI (dMRI) 进行更先进的神经突定向分散和密度成像 (NODDI) 分析比 DTI 典型的因素 [ 36 , 37]。低 FA 和轴向扩散率 (AD) 以及高平均扩散率 (MD) 和径向扩散率 (RD) 是白质微结构完整性降低的 DTI 标志。然而，它们并没有提供对白质微观结构变化的生物物理基础的深入了解。NODDI 通过细胞内体积分数（作为神经突密度指数 (NDI)）、测量白质束相干性的纤维取向分散指数 (ODI) 以及自由水分数 (FISO) 来表征白质微观结构。 ）。较高的 NDI 通常反映更发达的微观结构，具有优异的完整性，而较高的 ODI 和 FISO 都被认为代表较不发达的微观结构，具有较差的完整性[ 36、38、39]。尽管 NODDI 越来越多地用于自闭症患者的调查，但这是 dMRI 生物物理室建模方法（例如 NODDI）首次应用于研究没有共病 ASD 的感觉过度反应儿童，包括最近的试点研究表明，与非 SOR 对照儿童相比，SOR 儿童的 DTI 和 NODDI 指标的半球侧化发生了变化 [ 40 ]。

支持 SOR 与情感行为相关这一假设的神经影像学证据将有助于基于大脑的生物标志物开发，以更好地对儿童不良心理健康结果的风险进行分层，这是一个主要且不断增长的未满足的公共卫生需求。

方法
参加者
根据研究协调员（MAR、MCL、RP）审查的标准化神经发育家长报告表，对到社区神经发育诊所或社区转诊的 8-12 岁儿童的研究资格进行评估。所有参与者都是从位于加利福尼亚州马林县的诊所招募的，该诊所在研究时只购买了私有化保险。神经发育问题队列的主要纳入标准是使用引发神经发育临床检查的早期症状综合征问卷（ESSENSE-Q-REV；补充图 1）确定的，该问卷是一项针对 ESSENSE 疾病（包括 ASD、ADHD、语言）的 12 个问题护理人员筛查问卷损伤、发育协调障碍和抽动秽语综合征 [ 41]。本研究中没有参与者表现出完整的神经典型发育史。根据之前的报告，父母至少标记一个“是”或两个“也许/有点”答案的孩子很有可能符合 ESSENCE 障碍的标准，因此有资格参加这项研究，重点是在临床实践的背景下了解 SOR 。符合自闭症谱系障碍研究标准的儿童被排除在外，以关注更广泛的研究对象，即患有自闭症谱系障碍但没有自闭症的儿童。ASD 称号被分配给在护理人员报告表、社交沟通问卷 (SCQ) [ 42 ] 和自闭症诊断观察表第二版 (ADOS-2) [ 43 ] 上得分高于 ASD 诊断截止值的参与者]。韦克斯勒儿童智力量表（第五版）非语言指数≤70的儿童被排除在研究之外，以确保在扫描仪环境中完成认知任务和合作的能力，从而降低运动伪影的概率。本研究的进一步排除标准包括看护者无法填写英文摄入表格、宫内毒素暴露、胎龄 < 32 周或宫内生长受限（出生体重 < 1500 g）、听力或视力障碍限制参与评估、活动性癫痫、恶性肿瘤或已知或疑似脑损伤/畸形的能力。儿童行为评估系统，第三版（BASC-3）用于测量情感行为，包括躯体化以及更普遍的情绪障碍。

感官测量
由持有执照的儿科职业治疗师使用 SP3D:A 对感官特征进行直接评估 [ 44]。直接评估 SP3D:A 用于区分典型感觉个体与非典型感觉处理个体。那些具有非典型处理能力的人可能会对每项活动表现出感官渴望、感官反应不足和/或感官过度反应。在本次分析中，我们重点关注感官过度反应。该评估用于确定患有神经发育问题的儿童的 AOR、触觉过度反应 (TOR) 和视觉过度反应 (VOR) 的患病率。使用 SP3D:A 的三个听觉、四个触觉和三个视觉探针来确定 SOR 分类。这三项听觉措施是“声音和图片匹配游戏”，让参与者听10首曲目，将播放的声音与页面上的图片相匹配；“管弦乐时间”，参与者用三种不同的乐器模仿考官的鼓掌：铙钹、棍棒和符号以及口哨；“查找图片游戏”让参与者在小册子中查找图片，同时播放音频作为背景噪音。四种触觉措施分别是“粘游戏”（要求参与者从粘液容器中手动挖出塑料恐龙）和“绘画游戏”（3 个部分），要求参与者使用画笔和洗脚器自己上下移动手臂（手腕到肩膀）三次，然后参与者使用一次性泡沫口腔拭子在嘴唇外侧画圈。三种视觉测量：“一轮又一轮的游戏”，参与者观看旋转的黑白漩涡盘 20 秒，同时考官数数，然后指示参与者停止观看并盯着空白的墙壁，“闪电风暴游戏”，参与者从里面移动 5 只动物闪光灯前到另一个位置，以及“闪光游戏”，参与者观看电子闪光轮 20 秒，同时考官数数。根据他们对每场比赛的厌恶反应的强度，这些比赛被分为 1（典型）、2（轻度/中度）或 3（严重）。在相应感官领域的任何游戏中，过度反应度的得分为 2 或 3。参与者可以被指定为在一个或多个感觉域中感觉过度反应。如果参与者因过度反应而得分高于 10 分，则他们将被视为 SOR。“闪电风暴游戏”是参与者将 5 只动物从闪光灯前移动到另一个位置的“闪光游戏”，参与者在检查者数数的同时观看电子闪光轮 20 秒。根据他们对每场比赛的厌恶反应的强度，这些比赛被分为 1（典型）、2（轻度/中度）或 3（严重）。在相应感官领域的任何游戏中，过度反应度的得分为 2 或 3。参与者可以被指定为在一个或多个感觉域中感觉过度反应。如果参与者因过度反应而得分高于 10 分，则他们将被视为 SOR。“闪电风暴游戏”是参与者将 5 只动物从闪光灯前移动到另一个位置的“闪光游戏”，参与者在检查者数数的同时观看电子闪光轮 20 秒。根据他们对每场比赛的厌恶反应的强度，这些比赛被分为 1（典型）、2（轻度/中度）或 3（严重）。在相应感官领域的任何游戏中，过度反应度的得分为 2 或 3。参与者可以被指定为在一个或多个感觉域中感觉过度反应。如果参与者因过度反应而得分高于 10 分，则他们将被视为 SOR。“闪光游戏”，参与者观看电子闪光轮 20 秒，同时考官数数。根据他们对每场比赛的厌恶反应的强度，这些比赛被分为 1（典型）、2（轻度/中度）或 3（严重）。在相应感官领域的任何游戏中，过度反应度的得分为 2 或 3。参与者可以被指定为在一个或多个感觉域中感觉过度反应。如果参与者因过度反应而得分高于 10 分，则他们将被视为 SOR。“闪光游戏”，参与者观看电子闪光轮 20 秒，同时考官数数。根据他们对每场比赛的厌恶反应的强度，这些比赛被分为 1（典型）、2（轻度/中度）或 3（严重）。在相应感官领域的任何游戏中，过度反应度的得分为 2 或 3。参与者可以被指定为在一个或多个感觉域中感觉过度反应。如果参与者因过度反应而得分高于 10 分，则他们将被视为 SOR。参与者可以被指定为在一个或多个感觉域中感觉过度反应。如果参与者因过度反应而得分高于 10 分，则他们将被视为 SOR。参与者可以被指定为在一个或多个感觉域中感觉过度反应。如果参与者因过度反应而得分高于 10 分，则他们将被视为 SOR。

磁共振成像采集
所有参与者均使用一台西门子 3 Tesla (3T) Prisma MRI 扫描仪（德国埃尔兰根）使用 64 通道头部线圈进行扫描。在扫描过程中，参与者通过兼容 MR 的视听系统观看他们选择的视频娱乐。全脑 dMRI 是在b  = 1000 s/mm 2（64 个扩散编码方向）和 2500 s/mm 2（96 个扩散编码方向）的扩散加权强度（壳）下采集的，其中 5 b  = 0 s/mm使用单次自旋回波平面成像，每个壳2 个体积（TE = 72.20 ms，TR = 2420 ms，翻转角 = 85°，切片厚度 = 2.0 mm，面内分辨率 2.0 mm）。两个附加b  = 0 s/mm 2使用正向和反向相位编码方向获取体积以用于失真校正。使用同时多频带 (MB) 激励（MB 因子 = 3）。扩散扫描的持续时间总计8分钟。为了让参与者做好准备，他们的家人收到了一幅儿童进入扫描仪的漫画，以及扫描仪声音的声音文件，以便在扫描前为孩子播放。扫描当天，孩子们有充足的时间适应房间，并在进入扫描仪周围感到舒适。

扩散 MRI 处理
每个参与者的 dMRI 数据都经过质量控制检查和相同的处理流程来计算 DTI 和 NODDI 指标。FMRIB 软件库 (FSL) 6.0.2 版（英国牛津）用于成像处理和 DTI 参数计算。所有扩散扫描均经过目视检查扫描仪和运动伪影，如果计算出扫描具有高百分比的异常值替换，则排除涡流后处理。一对正向和反向相位编码图像用于 FSL 的topup [ 45 ] 来估计磁化率引起的偏共振场。b  = 1000 s/mm 2和b  = 2500 s/ mm 2然后将扫描连接起来。使用 Freesurfer 的 SynthStrip [ 46 ]根据第一卷多壳数据创建了脑掩模。FSL 的涡流应用于原始多壳扩散数据，以校正运动和涡流畸变、异常值替换、运动磁化率以及切片到体积校正[ 47、48、49、50 ]。第二个脑罩是根据第一卷涡流校正数据创建的，并应用于颅骨剥离。FSL 的自动化质量控制框架 [ 51 ] 应用于涡流校正数据，以帮助确定受试者内部和受试者之间的异常值。乙​ = 1000 s/mm 2从处理后的多壳数据中提取壳并用于计算 DTI 参数。为了提高 SNR，将b  = 0 s/mm 2体积一起平均并用作第一个体积，然后是其余 64 个扩散加权体积；该输入用于 FSL 的dtifit来计算 FA、MD、AD 和 RD 图。经过处理的多壳数据（包括b  = 3000 s/mm 2壳）被用于凸优化加速微结构成像 (AMICO) 工具箱 [ 37 ]，以计算包括 NDI、ODI 和 FISO 的 NODDI 度量图。

统计分析
FSL [ 52 ]中基于束的空间统计 (TBSS)用于骨架化和注册每个参与者的扩散度量图，以便使用约翰霍普金斯大学 (JHU) 沿白质骨架执行感兴趣区域 (ROI) 测量ICBM-DTI-81 白质标记图谱 [ 53]。使用 TBSS，从所有参与者的 FA 地图中确定“最具代表性的主题”，并将其用作目标图像，就像针对幼儿群体的建议一样。目标图像仿射对齐到 MNI152 标准空间中。通过结合对目标 FA 图像的非线性变换和从确定的目标图像到 MNI152 空间的仿射变换，对每个 FA 图进行变换，并重新采样到 1 mm 分辨率。然后对注册的 FA 图进行平均和细化，以生成平均 FA 骨架来代表所有白质束的核心。FA 白质骨架的阈值设置为 FA > 0.2，以排除包含灰质和部分体积效应的体素。接下来，每个受试者的 FA 数据被投影到这个平均 FA 骨架上，以获得单独的骨架化 FA 图。通过垂直于局部骨骼结构搜索受试者 FA 图像中的最大值，用来自最近相关束中心的值填充骨骼体素。然后，每个参与者的 MD、AD、RD、NDI、ODI 和 FISO 图被注册并投影到白质骨架上，以创建每个扩散度量的骨架化图。探索性区域 WM 分析中包括 11 个主要的 JHU ICBM-DTI-81 白质通路，其中 8 个分为左侧和右侧对，总共 19 个单独的区域。这 11 条通路由胼胝体连合束组成：膝部 (GCC)、体部 (BCC) 和压部 (SCC)；内囊投射纤维：前肢（ALIC）和后肢（PLIC）以及放射冠：前肢（ACR）和上肢（SCR）；外囊（EC）和上纵束（SLF）的联合纤维；最后是脑干和小脑的菱形脑束，特别是内侧丘系（ML）的体感投射纤维和小脑上脚（SCP）的流出投射纤维。通过从 JHU ICBM-DTI-81 图谱中获取所有扩散指标的每个白质束的二元掩模内骨架化扩散指标图的平均体素强度来计算 ROI。通过获取整个大脑的整个骨架图内所有扩散指标的平均体素强度，计算每个参与者的全局白质值。特别是内侧丘系（ML）的体感投射纤维和小脑上脚（SCP）的流出投射纤维。通过从 JHU ICBM-DTI-81 图谱中获取所有扩散指标的每个白质束的二元掩模内骨架化扩散指标图的平均体素强度来计算 ROI。通过获取整个大脑的整个骨架图内所有扩散指标的平均体素强度，计算每个参与者的全局白质值。特别是内侧丘系（ML）的体感投射纤维和小脑上脚（SCP）的流出投射纤维。通过从 JHU ICBM-DTI-81 图谱中获取所有扩散指标的每个白质束的二元掩模内骨架化扩散指标图的平均体素强度来计算 ROI。通过获取整个大脑的整个骨架图内所有扩散指标的平均体素强度，计算每个参与者的全局白质值。通过从 JHU ICBM-DTI-81 图谱中获取所有扩散指标的每个白质束的二元掩模内骨架化扩散指标图的平均体素强度来计算 ROI。通过获取整个大脑的整个骨架图内所有扩散指标的平均体素强度，计算每个参与者的全局白质值。通过从 JHU ICBM-DTI-81 图谱中获取所有扩散指标的每个白质束的二元掩模内骨架化扩散指标图的平均体素强度来计算 ROI。通过获取整个大脑的整个骨架图内所有扩散指标的平均体素强度，计算每个参与者的全局白质值。

使用不配对的同方差双尾t检验来比较 SOR 和非 SOR 组及其特定性别亚组之间平均全局和区域 ROI 扩散指标的组间差异。对p值进行了错误发现率 (FDR) [ 54 ] 调整，以纠正每个指标内 JHU 白质束 ROI 以及组内全局白质相关性的多重比较。在运行相关性之前，将 BASC-3 原始评分和 dMRI 参数值标准化为z评分。T统计、相关性和其他描述性统计（包括平均值、标准差和 Cohen d效应大小）均使用 Python v3.7.6 执行 [55 ]统计包。

结果
人口统计
共有 136 名存在神经发育问题的参与者（年龄：x̅ = 10.17 岁，SD ± 1.65；性别：36 名女性/100 名男性）参加了认知和感觉测试以及 MRI 扫描。22 名参与者因符合 ASD 研究标准而被排除。对其余 114 名儿童进行目视和事后异常值检查后，排除多壳 dMRI 质量差 ( n  = 7) 和行为评估不充分 ( n = 7) 后，总共 106 名参与者被纳入成像分析。 = 1). 在 106 名参与者中，74% 的父母认为自己是白人，8% 是亚洲人，17% 是多个种族，1% 的人宁愿不回答；7% 的参与者父母认为自己是西班牙裔或拉丁美洲人，89% 的父母既不是西班牙裔也不是拉丁美洲人，4% 的人宁愿不回答。更多人口统计信息如表1所示， 包括每组的最终受试者人数、平均年龄和智力分数细目。任何组之间的年龄没有显着差异。

报告每个主要组和按性别分类的后续组的受试者数量 ( n )、平均年龄和标准差、SP3D:A 过度反应评分和 WISC-V 评分。小组包括有神经发育问题的受试者，随后分为感觉过度反应（SOR）、无感觉过度反应（非 SOR）和仅听觉过度反应（AOR）。特定性别的群体分别以男孩和女孩的“M”和“F”前缀命名。SP3D:A感官处理 3 维度：评估 WISC 韦克斯勒儿童智力量表、FSIQ全量表 IQ、FRI流体推理指数、PSI处理速度指数、VCI言语理解指数、VSI视觉空间指数、WMI工作记忆指数。

患有广义 SPD 的儿童（包括患有 SOR 的儿童）的 WISC-V 处理速度指数降低；然而，该人群的全面智商处于正常范围内。在 WISC-V 评分中，SOR 组和非 SOR 组之间只有视觉空间指数存在差异，SOR 儿童的视觉空间指数较低 ( p  < 0.05)。

整体白质分析：SOR 与非 SOR 以及与情感行为的关系
对于一般感觉过度反应，F-SOR 比 F-非 SOR 组具有较低的全局 AD（Cohen's d  = − 0.843，p  = 0.029）和较高的全局 NDI（Cohen's d  = 0.924，p = 0.019）。在任何扩散指标上，男性和女性 SOR 组和非 SOR 组或 M-SOR 组和 M-非 SOR 组之间的整体白质没有显着差异。组间 DTI 和 NODDI 测量的整体白质差异如图 1 和 2 所示。1和2， 分别。与没有 SOR 的女孩相比，患有 SOR 的女孩的 AD 和 MD 显着下降，但 NDI 增加。SOR 组的 BASC-3 躯体化原始评分 (6.02 ± 5.43) 低于非 SOR 组 (6.73 ± 5.45)，尽管这种差异并不具有统计学意义 ( p  = 0.53)。SOR (111.6 ± 20.9) 和非 SOR (110.9 ± 21.5) 组之间的情绪困扰指数类别 4 (EDI4) 总分也没有差异 ( p  = 0.88)。

正如假设的那样，七个全局 WM DTI 和 NODDI 指标与躯体化原始分数的线性回归（图 3 ）SOR 组中的 ) 与 FA 呈显着负相关，与 RD 和 FISO 呈显着正相关。此外，MD 显示出显着的正相关性，但经过多重比较校正后，这种关系不再成立。同样正如假设的那样，在非 SOR 对照组中，全球 WM 的 DTI 或 NODDI 指标与躯体化原始分数之间没有显着关系。特定性别的亚组分析显示男孩和女孩的结果在方向上是一致的。只有涉及 SOR 男孩的相关性最初显示出显着性，但在校正多重比较后这种相关性消失了。值得注意的是，男性较大的样本量可以更好地检测趋势，而该研究的力度不足以检测女性的相同效应大小。只有全局 WM FA 与整个 SOR 组中的 EDI4 总分表现出强相关性；然而，患有 SOR 的男孩的 EDI4 总分与 RD 和 FISO 也表现出很强的相关性（图 2）。 4 ). SOR 组中这些全局 WM 与 EDI4 总分的关联在方向上都与躯体化的关联一致，而在非 SOR 组中没有发现这种关系。

基于束的白质区域分析：与情感行为的相关性
根据对男孩的全球 WM FA、RD 和 FISO 与这些 BASC-3 情感行为测量的显着关联的观察（图3和4），进行了探索性区域 WM 分析，以定位与躯体化最相关的束。 （图 5和表 2）和EDI4（图 6和表 3））。男性 SOR 组在许多主要 WM 束中表现出 FA 与躯体化呈显着负相关，包括 GCC 和 SCC 的半球间连合纤维、左侧 SCR 和左右 PLIC 的皮质-皮质下投射纤维，以及脑干体感左侧和右侧 ML 的纤维加上右侧 SCP 的小脑皮质投射纤维，在左侧 SCP 中也观察到了强烈的趋势 ( p  = 0.06)。这些区域 FA 与 SOR 躯体化的负相关性也显示出 RD 与躯体化的正相关性，但左侧 SCR 除外。许多这些相同的区域也显示出 FISO 与 SOR 躯体化呈正相关。

此外，在患有 SOR 的男孩中，一些 FA 或 RD 与躯体化没有显着关联的区域确实显示了 FISO 和躯体化之间的这种关系。这些束是左 ACR 和左 EC，两者也显示出正相关。值得注意的是，在非 SOR 组中，无论男性还是女性，FA、RD 或 FISO 与躯体化没有显着的区域 WM 相关性。

在 11 个调查区域中，双侧 ML 和双侧 PLIC 表现出 FA、RD 和/或 FISO 与 EDI4 的相似关系，就像它们与 SOR 男孩的躯体化关系一样（图 6 和 表3  ）。此外，左侧 EC 也表现出 FISO 与 EDI4 正相关，就像它与躯体化一样。在非 SOR 组中，无论男性还是女性，没有任何束与 EDI4 具有显着的微观结构相关性，但非 SOR 男孩中右侧 ML 的 FA 除外，该相关性显示出不那么强或具有统计显着性的负相关性就像患有 SOR 的男孩一样。

事后完成了 JHU WM 区域的区域探索性分析，以确定哪些区域对全球指标结果负有最大责任；鉴于分析的探索性，报告了经过和不经过多重比较校正的显着性。对躯体化相关性的区域、全球和 JHU 分析是在没有躯体化 z 得分大于 3 的男性 SOR 受试者的情况下进行的（补充图 2和补充图 3）。在删除该主题的所有男性 SOR 和非 SOR 比较的全球和 JHU 相关性中，最显着的发现保持不变，而那些失去显着性的结果仍然保持强劲趋势或具有相似的斜率方向性。

讨论
广义感觉处理功能障碍中的白质微观结构改变
与特定神经网络的白质微观结构完整性降低的前提一致，我们之前曾报道过，早产儿的感觉处理差异增加，特别是在听觉领域，而且这些孩子还患有“区域性脑损伤”。 ，”位于后脑室周围白质中 [ 2 , 3 ]。这种区域偏好被认为与少突胶质细胞前体的脆弱性有关，因此是“危险”区域[ 4 ]。此外，患有胼胝体发育不全（一种半球断开综合征）的儿童在感觉处理方面也表现出差异 [ 5 , 6]]。然而，在现有文献中，患有遗传和损伤性疾病的儿童的感觉功能障碍是通过广泛的感觉框架来处理的，该框架并没有回答 SOR 是否是由专用神经元网络的区域破坏和/或可塑性引起的问题。如果没有这些信息，就不可能通过有针对性的治疗干预来量化网络神经可塑性。然而，后脑室周围 WM 在大脑皮质连接组内包含特别广泛和密集的连接，因此可以影响许多不同的认知和行为领域 [ 56 ]。

扩散 MRI 的生物物理模型促进了对白质微观结构的理解
尽管 DTI 是研究大脑发育的有用工具，但它仅代表体素内水扩散的基本统计描述，这些图像通常是在单个相对较低的扩散权重因子（b值）下获取的，仅代表 q- 中的单个球壳。空间。支持 DTI 模型的高斯扩散假设在b值超过 1000 s/mm 2时失效，而对受限和强受阻扩散（例如在细胞内空间内）的研究则需要更高的扩散权重因子。因此，常见的 DTI 测量，特别是 FA、MD、AD 和 RD，缺乏区分细胞内和细胞外破坏的特异性 [ 57，58 ]。

与 DTI 不同，NODDI 是脑微结构的多室生物物理模型，可计算每个成像体素内神经突方向分散指数 (ODI) 和神经突密度指数 (NDI) 的非共线特性。NODDI 采用的组织模型区分了三种类型的微观结构环境：(1) 使用 Watson 分布通过方向色散建模的受限细胞内区室，(2) 采用高斯各向异性受阻扩散的细胞外区室，以及 (3) 脑脊液（ CSF) 具有自由各向同性扩散的隔室 [ 36 , 37]。与之前的生物物理扩散模型相比，NODDI 的优势之一是多壳 HARDI 成像数据符合当前 MR 扫描仪的硬件、脉冲序列和临床研究采集时间的限制。此外，自由水扩散被隔离到单独的生物物理隔室（FISO）中；因此，CSF 部分体积平均不会像 DTI 那样影响组织微观结构的估计。

SOR 儿童的整体白质微结构及其与行为的关系
在这项研究中，我们为我们的先验假设提供了证据，即 SOR 的微观结构 WM 差异与情感行为的变化有关，特别是躯体化以及随之而来的以普遍不快乐和退缩为特征的情绪障碍。这种关系在患有 SOR 的男孩中很明显，但在女孩中则不然。然而，考虑到受 SOR 或其他形式 SPD 影响的女性少于男性，我们队列中女孩的样本量太小，无法检测到小到中等的效应大小。在患有神经发育问题的儿童中，无论是男孩还是女孩，都没有观察到整体 WM 微观结构与躯体化或全身性抑郁症的显着相关性，但具体而言，SOR 却没有观察到。

患有 SOR 的男孩在 DTI 上具有较高的 FA 较高和较低的 RD 形式的整体 WM 微观结构完整性，相对可以免受躯体化和情绪障碍的影响，而 FA 降低和 RD 升高的男孩则具有更大的易感性。NODDI 分析表明，WM 微观结构完整性的这些差异主要是由于 FISO 测量的自由水含量的差异造成的。自由水的扩散率比脑组织高得多，并且扩散各向异性基本上为零。因此，在其他条件相同的情况下，高 FISO 必然导致低 FA 和高 RD，因此是微观结构完整性较差的标志。FISO 升高有多种可能的病因，包括神经炎症伴血管源性水肿以及脑脊液填充的血管周围空间扩张。59 ]。

在我们的患有神经发育问题的儿童样本中，包括患有 SOR 的儿童，不存在影响全球白质并导致一般智力障碍的弥漫性轴突断开。SOR 组男孩和非 SOR 组男孩之间的总体 WM DTI 和 NODDI 指标没有统计学上的显着差异。尽管在患有 SOR 与非 SOR 的女孩中发现了一些 DTI 和 NODDI 差异，但这些差异是基于小样本量的，需要在更大规模的调查中得到证实。值得注意的是，SOR 组和非 SOR 组之间没有观察到躯体化或 EDI4 的组间平均差异，尤其是在男孩中。SOR 和非 SOR 之间的区别在于，前者的躯体化和情绪障碍对白质束微结构完整性的依赖性，而后者则不然。

SOR儿童的区域白质微结构及其与行为的关系
探索性束 ROI 分析的结果表明，对于患有 SOR 的男孩，WM 微观结构与主要连合、投射、关联和脑干/小脑通路的躯体化存在显着相关性。这些关联中最强的是 FA 在双侧 PLIC 和双侧 ML 的皮质-皮质下投射路径中，所有这些都在多束比较的校正中幸存下来。同样，双侧 PLIC 和双侧 ML 也是与 SOR 男性普遍不快乐/退缩最相关的束，在多重比较校正后对 FA 仍然显着。FA、RD 和 FISO 的所有这些区域相关性与 SOR 男孩的整体 WM 的发现在方向上一致。在有神经发育问题的男孩中，未发现局部 WM 微观结构与躯体化存在显着关系，但在 SOR 中则不然。右侧的 ML 确实显示出 FA 与非 SOR 组男性情绪障碍的显着相关性，尽管其强度小于 SOR 组并且无法通过多重比较校正。

众所周知，内侧丘系是脑干的主要体感束，包含轴突纤维，传递有关精细触觉和两点辨别以及有意识本体感觉和振动的信息。该二阶体感通路从髓质延伸到丘脑的腹侧后外侧（VPL）核，桥接脊髓背柱的一级通路和从 VPL 到初级体感皮层的三级通路。第三阶体感通路延伸到内囊的后肢，该结构还包含听觉通路纤维，通过外侧丘系从下丘延伸到颞叶[ 60]。鉴于本研究中的 SOR 队列几乎全部由听觉和/或触觉过度反应的个体组成，因此 ML 和 PLIC 的微观结构 WM 完整性对于这种情况下的行为后遗症非常重要，这一点也不奇怪。Chang 等人先前认为后 WM 束与广义的 SPD 有关。[ 25 ]证明 PLIC 中的 FA 与护理人员使用感觉特征对听觉和触觉功能障碍的评估以及使用处理差异筛选测试的声学指数 (DSTP) 和使用的听觉和触觉功能客观测试之间存在显着相关性分别是书写感觉。然而，据我们所知，先前尚未在患有 SPD 的儿童中研究过 ML 的 WM 微观结构。

除了 ML 和 PLIC 之外，一些连合束、关联束、投射束和小脑束也表现出与躯体化的显着相关性，需要在未来的假设驱动研究中进行证实。与匹配的典型发育儿童 ( TDC ) 相比，胼胝体压部已被公认为具有较低的 FA 和较高的 RD ，这与听觉和触觉行为和功能相关。25 ]。已知与 TDC 相比，小脑主要流出道 (SCP) 和流入道 (MCP) 在 SPD 中 FA 减少， RD 增加，并且与听觉行为、多感觉整合和注意力功能相关 [ 33]。除了这些后脑和后脑束之外，我们的研究还表明胼胝体膝部和左前放射冠的前额叶 WM 通路与 SOR 男孩的躯体化相关。这两个束分别负责前额叶半球间的交流和前额叶到皮质下的连接，与抑郁等情感行为相关[ 61 ]，但之前没有在 SPD 和 SOR 的背景下进行过研究。

与之前情感行为神经影像学研究的比较
先前对儿童白质微观结构与躯体化相关性的研究非常缺乏，而且据我们所知，没有一项研究与感觉处理功能障碍有关。然而，最近一项针对患有躯体症状障碍的成年人的灰质形态测量研究表明，小脑灰质体积与躯体化呈负相关，并且皮质皮质和基底神经节到小脑的结构协方差也与躯体化相关[ 62]。这与我们的研究结果大体一致，即与 SOR 男孩躯体化相关的广泛白质通路网络，包括皮质-皮质关联束、皮质-皮质下投射束和小脑通路。使用静息态功能 MRI (fMRI) 也发现成人躯体化障碍中皮质丘脑与躯体感觉、听觉和视觉皮层的功能连接发生改变[ 63 ]，从而涉及 PLIC 和其他后感觉 WM 束。

在内化问题的相关条件下，一项使用 TBSS 对学龄早产儿进行的早期 DTI 试点研究发现，总体 WM FA 与使用儿童行为检查表（CBCL）家长报告表测量的内化行为呈负相关[64 ]。区域分析显示与几个 WM 束显着相关，最显着的是小钳和大钳，它们分别包含胼胝体膝部和压部的连合纤维。鉴于上述早产儿 SPD 发生率较高 [ 2 , 3]，这些 WM 微观结构变化可能与感觉处理功能障碍有关；然而，作为调查的一部分，没有进行感官行为测试。我们的研究结果表明，感觉过度反应在与 FA 的关系中发挥着作用，并且这种反向关联是由 RD 的相反变化驱动的，FA 和 RD 的变化主要是受影响白质的自由水含量变化的结果。最近一项 DTI 使用 BASC-2 评分量表对典型发育儿童的内化行为进行的研究表明，与双侧扣带回 MD 相关。然而，有神经发育问题的儿童不包括在内，也没有对感觉行为进行评估[ 65 ]。

最近对患有 ASD 的年轻人与 TDC 对照组相比进行的 SOR 的 DTI 和 NODDI 体素分析发现，与 TDC 相比，ASD 组右颞上回的 NDI 升高，并且 ASD 组的 NDI 与不良童年经历 (ACE) 呈正相关但不是 TDC 控制 [ 66]。更大的 ACE 也与 SOR 严重程度相关。这项研究与我们的发现一致，因为它还表明与 SOR 相关的微观结构神经可塑性。SOR 状态的确定是根据青少年/成人感觉概况、自我报告问卷，而不是我们工作中使用的 SP3D:A 临床评估。此外，我们在研究中排除了 ASD 和 TDC，重点关注有神经发育问题的儿童，而不是代表接受临床评估的最大人群的 ASD。

我们还观察到，与躯体化一样，双侧 PLIC 和双侧 ML 以及左侧 EC 中 FA 降低、RD 升高和/或 FISO 升高与 BASC-3 情绪障碍指数 4 类（普遍不快乐和退缩）相关。 ) 男孩的 SOR 得分。先前已在青少年和成人重度抑郁症中发现白质的低 FA 和高 RD [ 67 , 68]。与与 EDI4 相关的全球 WM 研究结果一样，我们的 NODDI 结果表明，至少对于那些患有 SOR 的人来说，这些 DTI 变化是由这些受影响区域的自由水含量变化驱动的。最近 DTI 和 NODDI 对患有广义 SPD 的学龄儿童进行的研究发现，特别是在男孩中，患有 ADHD 的儿童的内囊和胼胝体压部的 FA 低于没有 ADHD 的儿童[ 69 ]。然而，那些与注意力和冲动相关的 WM FA 变化是由于 NDI 较低，而不是像我们的 SOR 组那样与躯体化和抑郁相关的较高 FISO 所致。

局限性和未来方向
我们的结果支持这样的概念，即白质微结构的代偿性神经可塑性可能会影响 SOR 儿童的情感行为，而这种影响方式在其他患有神经发育问题的儿童中是看不到的。然而，对这些横截面数据的其他解释是可能的，例如白质微观结构的先天差异与 SOR 中的情绪反应相关，而这些差异在大脑发育过程中不会明显改变。因此，本文报告的观察结果需要在更大、更多样化的队列中进行进一步调查，进行更广泛的认知和行为评估，包括对心理、健康、教育、社会和经济结果进行多年随访，以调查长期影响SOR 的神经发育轨迹。70 , 71]; 然而，对未镇静的幼儿进行高级成像仍然存在实际困难。结合功能磁共振成像的多模态成像可以直接询问灰质的活动和功能连接，以与来自 d​​MRI 的微观结构和结构连接数据相结合。通过这些未来的研究验证与情感行为相关的 SOR 神经相关性，将为客观的基于大脑的生物标志物开发铺平道路，该生物标志物可以更好地对儿童不良心理健康结果的风险进行分层，以便在认知、行为的临床试验中选择患者。 、职业和药物治疗，也用于监测治疗效果作为中间终点。鉴于抑郁、孤独/退缩、72 ]。

结论
学龄儿童的感觉过度反应，由 SP3D 确定：一种结构化的综合临床评估，其特征是整体白质微结构完整性的变化，这解释了情感行为的差异，特别是抑郁和退缩形式的躯体化和情绪障碍。DTI 分数各向异性降低和径向扩散率升高与 SOR 适应不良行为相关，这很可能是由 NODDI 分析中白质中游离水含量升高引起的。内侧丘系和内囊后肢的二级和三级感觉通路分别是受影响最严重的白质束，尽管其他大脑、小脑和脑干束的广泛网络也受到影响。患有 SOR 的男孩比女孩表现出更强烈的白质与情感行为的关联；然而，鉴于女性的 SOR 和 SPD 发生率比男性普遍低得多，因此女孩的样本量太小，无法得出明确的结论。这些发现表明，对感觉行为的综合评估可能会产生更具体的神经影像生物标志物，用于个性化医疗保健，以避免儿童智力、社会和心理健康的不良后果。