阿尔茨海默病（AD）是最常见的神经退行性疾病，也是老年人痴呆的主要原因。AD 患者表现出认知和非认知症状。认知缺陷通常始于细微的记忆丧失，并在 AD 过程中不断发展。早期 AD 患者可能表现出情景记忆受损，而陈述性记忆相对较少。AD 早期可能会出现情感症状，尤其是抑郁和焦虑。1 , 2随着情绪障碍和社交困难恶化，患者可能会出现坐立不安、妄想和攻击行为。3 , 4然而，也许是因为情绪缺陷似乎没有认知缺陷那么严重或明显，所以专门关注 AD 中情绪功能障碍及其神经基础的研究相对较少。

包括海马在内的内侧颞叶的萎缩和功能变化是轻度认知障碍 (MCI) 和 AD 的最早的神经标志之一。5 , 6例如，与对照组相比，遗忘性 MCI (aMCI) 中右侧氨角 CA1 和颞中回之间的静息态功能连接 (rsFC) 减弱，并且与 aMCI 受试者纵向情景记忆能力降低相关。7尽管主要针对记忆功能和功能障碍进行检查，8海马体以及杏仁核和边缘回路的其他区域在情绪处理中发挥着核心作用。9 - 13海马体和杏仁核共同激活以应对与恐惧相关的行为。14许多功能性磁共振成像 (fMRI) 研究也证明海马参与情绪调节和记忆。15 - 17对健康个体进行的基于体素的形态测量的体积研究表明，海马灰质体积 (GMV) 与参与情感和目标导向处理的情景未来思维能力呈正相关。18海马体积和海马-岛叶连接与情景未来思维中的特质焦虑和冒险行为相关。19与没有 PTSD 的创伤暴露组和健康对照相比，患有创伤后应激障碍 (PTSD) 的患者的海马体积较小。此外，海马 GMV 与 PTSD 中认知情绪调节的减弱和体验性回避的严重程度呈正相关，这可能反映了一种补偿过程。20慢性压力暴露与海马-前额皮质 (PFC) rsFC 减弱相关，这可能反映了 PFC 对海马活动控制的减少。

因此，随着 AD 的进展，海马体、杏仁核、前颞叶皮层、腹内侧 PFC 和其他皮质区域的退行性病理可能是情绪功能障碍日益严重的基础。22 , 23另一方面，海马回路功能障碍如何导致 AD 情绪处理缺陷仍不清楚。鉴于 AD 早期海马病理学的参与，这代表了一个关键的知识空白。

本概述旨在总结和综合有关 AD 情绪处理缺陷中海马功能障碍的研究结果。我们将描述（1）简要描述AD的临床特征和神经生物学；(2) AD 情绪处理功能障碍的行为和 (3) 影像学研究，后者侧重于体积（主要是灰质）和功能变化；(4) 临床前（啮齿动物）和人类研究表明神经递质系统与情绪功能障碍有关，包括 AD 中的冷漠和情绪障碍。我们没有具体讨论冷漠或情绪障碍的行为或影像学研究，这些研究已在其他地方进行了广泛的审查。24 - 30此外，由于样本量不足和/或研究之间的任务和临床异质性，我们没有尝试对 AD 情绪处理的结构或功能成像研究进行系统回顾或荟萃分析。

AD 的临床特征和神经生物学
阿尔茨海默病的特征是大脑中存在由异常磷酸化蛋白“tau”组成的神经原纤维缠结 (NFT) 和由泛素和 tau 蛋白组成的神经纤维丝 (NT)。5根据 Braak 分期，NFT 和 NT 的区域积累定义了 AD 的进展，最初累及内嗅区，然后进展至海马、旁边缘区、内侧-基底颞叶皮层、联合新皮质，最后累及初级感觉和运动皮层。6另一种蛋白质病涉及细胞外淀粉样蛋白 - β (Aβ) 沉积，以神经炎斑块的特征形式存在，该斑块由致密的中央 Aβ 核心组成，周围被周围营养不良的神经突包围。31多项研究表明，tau 蛋白病理学与认知障碍的关联性比 Aβ 蛋白更强。

目前的诊断标准区分遗忘性AD和非遗忘性AD。35遗忘症患者表现出内侧颞叶萎缩，而非遗忘症患者则表现出外侧颞叶、顶叶和额叶更明显的萎缩，而内侧颞叶区域的变化相对稀疏。此外，遗忘患者被认为是“典型AD”，NFT分布在海马和联想皮质中平衡，而“边缘主导型AD”，NFT主要在海马中观察到。非记忆删除患者是“非典型海马保留”，NFT 主要见于联想皮质。35影像学研究表明，NFT 沉积与区域性萎缩之间存在关联，在海马保留的情况下，海马最少且皮质明显萎缩，而在边缘系统为主的 AD 中则相反。

非典型 AD 更难以诊断，因为它具有更广泛的症状。38此外，迄今为止还没有针对非典型 AD 的基于人群的研究39，并且非典型症状的患病率仍不清楚。然而，大约 25% 的 AD 病例不符合 Braak 提出的典型 AD NFT 病理学。40非典型变异约占早发性 AD 的三分之一和晚发性 AD 的 6%。3

海马体在情景记忆、自传体记忆以及情绪体验和调节中发挥着重要作用。16由于大多数非典型 AD 病例都是“海马保留”，因此与典型 AD 患者相比，情绪可能会受到不同程度的影响。然而，大多数关于情绪功能障碍的研究并没有区分典型和非典型AD。对 MCI 情绪处理的回顾报告了类似的问题，并强调了区分遗忘性和非遗忘性情绪处理功能障碍的重要性。41还值得注意的是，与 AD 相比，行为和语义额颞叶痴呆、血管性痴呆、亨廷顿病和核上性麻痹患者的情绪处理缺陷程度似乎更为严重。42 , 43尽管如此，情绪在认知处理、社交互动和生活质量中发挥着不可或缺的作用，了解 AD 情绪功能障碍的神经基础至关重要。

AD 中的情绪处理：行为发现
如前所述，AD 与情绪处理功能障碍和情绪障碍有关，44、45可能是边缘回路病理变化的结果。9一项荟萃分析总结了各种行为范式的研究结果，包括面部表情的识别，以及通过音频、视频和视听呈现来暴露情绪，并报告了与任务性质、情绪刺激、疾病无关的功能失调的情绪处理AD 的严重程度和认知状态。46在这里，我们简要讨论了不同行为任务中的 AD 情绪处理，大致分为面部和社交情绪处理。我们还包括了关于情绪-认知相互作用的简短部分，重点关注情绪反应对记忆的影响。图 1总结了各类研究的主要发现，详细信息请参见以下各节。

图1。阿尔茨海默病的情绪处理缺陷总结。每个类别下的描述是指阿尔茨海默氏病相对于对照的发现。向上和向下的箭头分别表示阿尔茨海默氏病的功能/效果的升高和降低（第 2.1-2.3 节中讨论的研究）。

面部情绪处理
杏仁核和腹侧海马的病理变化导致 AD 患者的面部识别和面部情绪受损。47后一篇综述总结了 AD 患者在大约 67% 的面部情绪识别研究、75% 的情绪匹配/选择和 40% 的情绪辨别研究中的表现缺陷。在控制一般认知能力后，50% 的识别和匹配/选择以及 40% 的歧视研究的结果保持一致。

当识别微妙（低强度）情绪时，面部情绪识别的损伤似乎更为突出48 - 50，而当涉及更容易（认知要求较低）的任务时，面部情绪识别的损伤则不太明显。51除了情绪的强度之外，面部情绪识别还​​取决于情绪的效价，并且在 AD 研究中最一致地显示出识别悲伤和其他负面面部情绪的缺陷。47 , 48 , 52 , 53此外，面部情绪处理功能障碍在病程中不断发展。

研究还使用 AD 中整合视觉和听觉信息的电影剪辑来评估情绪识别和情绪反应。总体而言，患者正确识别了情绪55、56，并表现出情绪增强——积极或消极情绪的升高持续一段测量时间（例如，30 m 57）。特别是，发现悲伤情绪的增强与健康对照组相当。57 , 58正如前面所讨论的，考虑到 AD 患者悲伤面部情绪的识别能力受损，这一点值得注意。然而，情绪增强似乎并没有利于陈述性记忆，AD 患者在回忆任务上的表现比健康对照组差。

在另一种情况下，使用情绪斯特鲁普任务评估对情绪面部线索的注意力反应。在这项任务中，参与者会看到一些面孔，例如快乐/悲伤的表情，以及写在脸上中间的“快乐/悲伤”字样。在一致和不一致试验期间，面部和单词效价分别是匹配和不匹配的。任务是识别“面部块”期间面部（以单词作为干扰项）或“单词块”期间单词（面部作为干扰项）所表现出的情绪。使用情感斯特鲁普任务，研究表明，在年轻人和中年人中，言语干扰比面部遮挡更少（即较少被面部干扰）。59 , 60在阿尔茨海默病患者中也发现了这一点，而对于年龄匹配的健康成年人的情绪面孔和言语来说，干扰是公平的。61虽然不能排除单词被过度学习和更好地识别的可能性，61研究结果表明 AD 中的面部信息处理效率较低。

尽管右半球可能在情绪处理中发挥更主导的作用，但62 位研究人员已经注意到左右半球神经病理学对 AD 面部情绪识别的潜在影响。63例如，理解和记忆任务指令的困难会扰乱“语言能力低（左半球优势）”的 AD 患者的表现，而视觉感知障碍则会影响“空间能力低（右半球优势）”的 AD 患者的表现。64因此，面部情绪处理功能障碍的严重程度可能会有所不同，具体取决于测试偶发事件以及 AD 的神经病理学特征。

社会情感
在现实世界中，所经历的情绪可能会动态变化，人们需要相应地调节行为以优化社交互动。在动态效价跟踪任务中，参与者使用指向最左、最右和中间的刻度盘来评价电影剪辑中目标角色的情绪变化，以表示“非常糟糕”（皱眉）、“非常好”（微笑）、和“中性”，分别。65 AD 患者在任务中的表现比对照组差，这表明对社会情绪的识别能力受损。此外，与情绪标记任务相比，AD 在动态跟踪方面的表现较差，在情绪标记任务中，参与者观看电影剪辑并识别角色经历的 11 种情绪之一。相比之下，健康对照组在动态跟踪方面比情绪标记方面表现更好。65在这项研究中，没有单独检查表现的情绪效价。
社交互动要求人们根据情境修改（抑制/放大）情绪表达。AD 患者似乎在情绪表达的情境调节方面遇到困难。66在后一项研究中，使用娱乐电影剪辑在三种情况下（自发的、抑制的或放大的表达）与中性电影剪辑交织来评估“操纵”情绪的能力。参与者被要求在被操纵时强力抑制或增强表情，同时在自发条件下绘制自然表情。该研究还评估了心理理论（ToM），参与者判断图片所描绘的复杂情绪（例如嫉妒）。与对照组相比，AD 患者在放大情绪表达方面表现出显着受损，但在情绪表达抑制方面却完好无损。表达放大，但不抑制，与 ToM 表现相关，相对于对照组，AD 中 ToM 表现本身受到损害，表明表达放大需要更好地理解他人对行为的解释。因此，情绪表达放大的受损可能会影响 AD 患者的社交互动。66在另一项关于面部表情调节的研究中，在接受情感刺激时，使用皱眉肌和颧骨活动的面部肌电图记录进行评估，AD 患者的积极面部表情的表现似乎受到了影响。相比之下，AD 和健康对照者在暴露于负面刺激期间记录的肌电图具有可比性。

同理心对于社会功能至关重要，并受到涉及情绪意识和调节的情感自下而上和认知自上而下的过程的调节。68 , 69最近的一项研究总结了共情不同方面的研究结果，包括情绪处理/解码、自我意识、情感分享、心理灵活性和自我调节，并报告了 AD 中情绪解码的缺陷和情感分享的增加。70情感分享或“情绪传染”能力的看似增强可能是由于 AD 中情绪抑制功能失调造成的，这可能是由于海马体和海马旁回的退化所致。12尽管 AD 患者对与 AD 相关的自我（例如痴呆症）的认识可能会受到损害，但自我他人意识的一般能力似乎完好无损。70只要情境认知需求不给患者带来负担，AD 患者就会保留心理灵活性和自我调节能力。随着疾病过程中认知能力的下降或社交场合复杂性的增加，损伤就会变得明显。因此，认知在 AD 中以上下文相关的方式影响移情处理。

情绪与认知处理的相互作用
情感本质上植根于认知过程，包括语言和记忆过程。71 , 72在此背景下，研究评估了记忆的情绪增强效应 (EEE)。EEE 在非痴呆老年人中很明显，因为相对于年轻人，他们能够更快、更准确地回忆起情感记忆和非情感记忆。73尽管两者都存在，但 EEE 更倾向于记忆正价和负价。73 , 74大多数（但不是全部）研究都证明了 AD 中存在 EEE，整体记忆障碍可能掩盖了情绪的实际影响。75例如，在立即回忆和（20 分钟）延迟回忆配价词方面，AD 患者的表现都比 aMCI 患者和健康对照组差。在延迟回忆过程中观察到的积极词的情绪增强（通过更正确地回忆积极词和中性词来反映）在 AD 中也明显较弱。76 AD中情绪辨别力日益受损（例如，记忆任务中面部情绪线索的面部情绪辨别力）随着 AD 任务认知复杂性的增加而减少，EEE 与 AD 病理相关。77任务重复、更短的记忆延迟、更高的情绪负荷（强度）和刺激的自我参照有利于 AD 患者表现 EEE。

情景记忆的形成通常充满了情感。78与杏仁核萎缩和海马传入神经阻滞相关，情景记忆功能失调在公元78早期就被发现，并可能导致过于笼统或无法回忆过去的个人事件。79自传体记忆是自我意识的基本组成部分，80由于 AD 中杏仁核-海马体萎缩而受损。81研究表明，熟悉的音乐/气味/味道的感官刺激对情景自传记忆有积极作用，这反过来又可能提高 AD 患者的自我意识。79如前所述，对于情景记忆和自传体记忆，情感益处的存在可能取决于任务的复杂性。82认知需求可能掩盖 AD 的好处。例如，与简单地回忆有价刺激相比，一项需要将​​情感背景与其目的地（任务定义的对象）联系起来的任务可能在认知上要求过高，并且在 AD 中看不到情感上的好处。

EEE 对于工作记忆也同样明显。83一项评估与年龄相关的差异的研究指出，老年人回忆情感词与中性词的记忆力增强。84年轻人比老年人回忆起更多正确的单词，所有的人回忆起的负面单词都多于中性和积极的单词，老年人（但不是年轻人）回忆起的积极单词多于中性单词。因此，EEE 在老年人中非常明显，尤其是负面词汇，从而消除了与年龄相关的差异。84其他研究指出，健康老年人的情绪感知和记忆存在积极情绪偏差，但早期 AD 患者则不然。

在 Deese-Roediger-McDermott 范式的另一种设置中，参与者被呈现语义相关的单词（例如，山丘、山谷、攀爬、顶部、冰川和陡峭。），并且可能会错误地回忆起未呈现的主题词（例如，山）在识别测试中自由回忆或错误识别诱饵词。86、87名AD 患者与对照组相比，表现出较少的真假识别能力。88 , 89在具有四个语义相关主题词列表的范式的情感变体中——抑郁（孤独）、妄想（背叛）、积极（假期）或中性（窗口）——AD 和 MCI 患者相对于对照组表现出更多的错误对正价词的识别，但对其他类别的表现相当。90此外，在 AD 中，真实认知具有可比性，而在 MCI 和健康对照中，情绪性项目的真实识别能力比中性项目有所增强，这突显了 AD 中情绪记忆益处的缺失。然而，在不同类别的情绪中，AD 能更好地识别积极的项目，而 MCI 中所有情绪的公平识别以及对照组中积极/妄想相关项目的公平识别。90因此，正价情感词不仅可能增强 AD 中的识别能力，而且还会导致错误的记忆。

另一方面，AD 与注意力转向情绪刺激的障碍有关。91后一项研究涉及由具有正/负/中性效价的情绪视觉刺激决定的促眼跳和反眼跳。AD 患者在对价刺激和中性刺激的反扫视中表现出相似的平均错误率，而对照组则在情绪刺激上表现出比中性刺激更多的错误，这表明 AD 中情绪刺激引起的注意力捕捉受损。91相比之下，AD 和对照组在所有刺激或情绪刺激与中性刺激的前眼跳错误率方面没有表现出差异，尽管 AD 没有表现出更快的情绪反应，特别是负面刺激与中性刺激的 RT，正如在对照组中观察到的那样。与情绪刺激引起的注意力缺陷相一致。另一项研究使用分散注意力与全注意力范式以及高度情绪唤醒的刺激，调查了注意力对情绪记忆增强（EEM）的影响。92呈现有（分散注意力）和没有（集中注意力）干扰因素的提示，参与者回答提示刺激是否包含人类（歧视）以及提示是否早于干扰因素出现（识别）。无论是否存在干扰物，都没有观察到 EEE 的歧视，而价态图片与中性图片的识别效果更好，从而导致 AD 中真实和错误识别的增加。因此，高度唤起的刺激不会明确地募集注意力资源，但“熟悉感”可能会影响识别。92这种 EEE 的缺乏在视觉目标搜索任务中也很明显，其中 AD 患者在中性和价态视觉刺激方面表现出相当的表现，而对照组则更有效地检测到负目标。93因此，AD 患者在需要快速注意力转移的行为任务中没有表现出 EEE。

AD 情绪处理功能障碍的神经相关性
在一个广泛的概念方案中，情绪刺激的感知之后是（i）对情绪成分的识别和判断，（ii）产生刺激特定的情感状态，以及（iii）调整情感状态/情绪行为以使其与上下文相关通过调节/抑制过程（i）和（ii）。94这些过程可以用三个模型来解释——基本情绪、空间感和调节95和两个神经系统——腹侧系统，包括岛叶、杏仁核、腹侧纹状体和腹侧 PFC，包括用于过程 (i) 的 ACC (ii)，以及包括海马体、背侧前额叶和扣带回的背侧系统，用于过程(iii)。

许多研究利用功能磁共振成像和 PET 成像来研究这些过程的神经相关性。96这些研究的详细回顾可在其他地方找到。97 - 104简而言之，杏仁核参与处理显着的（特别是负面的）刺激，包括那些引起恐惧和需要快速“飞行”决策的刺激；胼胝体下扣带皮层参与对引起负面情绪的刺激的反应；岛叶参与情绪记忆和情绪体验的回忆；腹内侧和背外侧 PFC 在情绪调节过程中发挥作用，可能是通过与杏仁核和岛叶的相互作用。102 , 104 , 105这些神经中枢与边缘系统和认知运动回路的其他区域一起支持感知、空间感和情绪的调节过程。研究还提供了区域专业化的证据，杏仁核对恐惧做出反应，岛叶和苍白球对厌恶做出反应，外侧OFC对愤怒作出反应。96相比之下，内侧 PFC（包括 ACC）在情绪感知和调节中发挥着更普遍的作用。

海马体在情绪处理中的作用
海马体与杏仁核相互作用，对情绪刺激作出反应并支持情绪记忆。71 , 106杏仁核与海马相互作用的研究主要集中在杏仁核如何影响海马的情景记忆过程。16另一方面，回忆情感经历会调动海马体影响杏仁核的反应。

在解剖学上，海马沿横轴分为CA1、CA3和齿状回（DG）。107 DG 形成海马三突触环路的输入节点，CA1 形成输出节点：DG→CA3→CA1。108背侧 CA1 投射到下托和内嗅皮层，主要参与情景记忆和空间导航。107腹侧 CA1 投射到伏隔核、杏仁核和前额皮质，负责调节情感和动机行为。107 , 109 , 110因此，每当“情绪需要记忆”时，海马体就会与情绪回路协同工作。111罗尔斯认为，情感系统（包括杏仁核、OFC 和 ACC）遵循前馈模式来学习刺激-奖励关联，从而识别强化物，评估情感价值，并转化为影响行为。另一方面，海马体与经常性的附带反馈一起工作，从而可以回忆 CA3 中的上下文信息，以促进对环境刺激和决策的识别和评估。111 图 2说明了海马情绪回路。

海马通过（1）外侧内嗅皮层间接连接，（2）下丘脑和内侧隔膜间接连接，以及（3）CA1/下托直接与基底外侧杏仁核连接。113一项针对 60-91 岁成年人的功能磁共振成像研究指出，在情绪模式分离过程中正确拒绝诱惑阴性图像与中性图像时，海马 DG 和 CA3 活性更高。114相比之下，在错误识别阴性图像与中性图像时，杏仁核表现出更高的活性；也就是说，在过于笼统的反应中。114这项工作的扩展结合了扩散张量成像 (DTI) 和 fMRI，表明钩束（连接内侧颞区和 OFC）的完整性对于海马 DG/CA3 活动和情绪辨别至关重要。115在实时功能磁共振成像中，神经反馈训练增强了情绪调节，同时提高了海马体激活和海马体-杏仁核连接性。16 , 116 , 117海马体通过幽默的重新评估参与负面情绪的下调，可能通过海马-丘脑-额叶通路来“再现”情绪，即从负面情绪到正面情绪的认知重建。118海马 rsFC 是 EEM 的核心。119相反，集中注意力减少痛苦记忆的情绪影响与海马体、杏仁核和前海马旁活动减少有关。120在涉及抑制情绪记忆的范例中，还观察到海马活动以及与前额皮层和杏仁核的连接减少。121 , 122其他研究广泛强调了海马体在面部识别和音乐诱发17 , 123 , 124以及社交125 - 127情绪中的作用。
总之，这些研究支持海马回路在青少年和健康老龄化过程中的情绪记忆和调节中发挥着关键作用。

AD 中的海马萎缩和形态测量
海马体是 AD 痴呆症过程中最早受影响的大脑区域之一。128机器学习表明，海马体积能够区分 AD、MCI 和认知正常个体，准确率约为 80%。128其他研究表明海马纹理（由光谱直方图组成的纹理描述符，可捕获不同的微观结构特性，包括陡峭的过渡和斑点129）是痴呆症计算机辅助鉴别诊断的一个关键特征。130一项研究报告称，在 2 年内，与对照组相比，AD 患者的海马 CA2、杏仁核和海马-杏仁核过渡区的灰质密度 (GMD) 下降最快，GMD 的变化可预测 AD 患者的简易精神状态检查 (MMSE) 分数。131一项针对非痴呆老年人的 14 年队列研究表明，每年 CA1-3 萎缩率与出现 AD 症状的风险增加显着相关，与年龄、教育程度、性别或 ApoE4 基因型无关。132 tau(+)AD 中的 CSF 纵向 tau 蛋白水平反映了海马萎缩。133 , 134最近的一项工作改进了海马分区，其中 GMV 最能区分 AD 和对照组。135另一项研究将海马萎缩与 AD 患者的抑郁和焦虑联系起来。136即使在控制了额叶体积后，相对于没有精神症状的 AD 患者，也观察到明显的右侧海马萎缩。137许多其他研究已经记录了 MCI 和/或 AD 患者海马结构的改变与视觉空间、执行、视觉关联和言语记忆功能障碍有关。

即使在非典型 AD 和语言减少进行性失语症（通常被认为是“海马保留”）141以及语义痴呆和路易体痴呆中，也注意到海马萎缩。142海马萎缩与衰老过程中的认知障碍相关，与 AD 神经病理学无关。143其他研究重点关注海马局部表面粗糙度作为从 MCI 进展为 AD 的预测标志，144以及海马形状和不对称性在 AD 鉴别诊断中的作用145、146以及早发与晚发 AD，147并记录了功能、代谢和功能方面的情况。海马体的形状变化。

AD 中的海马萎缩和情绪处理缺陷
在本小节中，我们总结了情绪处理的体积相关性的研究，并特别强调了海马体。这些研究分为评估情绪记忆、面部情绪处理和社交情绪的研究。
情绪记忆和EEM
一项研究通过向受试者呈现描述快乐和悲伤情绪的电影片段，将杏仁核和海马体积分别与情绪评级和陈述性记忆联系起来。57 AD 和 HC 所经历的情绪及其持续时间相当。AD 组的海马体积明显小于 HC 组，但杏仁核体积相当。快乐和消极情绪的持续时间分别与杏仁核体积呈正相关和负相关；相反，无论情绪如何，海马体积与记忆力呈正相关。57另一项研究报告了 AD、MCI 和认知正常对照的合并样本，左侧杏仁核体积与积极和消极单词的立即回忆以及积极单词的延迟回忆相关，右侧杏仁核体积与消极单词的延迟回忆相关，左侧杏仁核体积与消极单词的延迟回忆相关。立即回忆积极单词的海马体体积，以及延迟回忆消极单词的双侧海马体体积。因此，杏仁核和海马体都参与情绪记忆。76在另一项研究中，AD 与 HC 相比，显示出双侧杏仁核和海马萎缩，以及对情感图片的即时和延迟回忆的缺陷，并且海马体积与 AD 中正价图片的回忆呈正相关。153另一方面，即使在控制了年龄、性别、教育程度和全脑萎缩之后，杏仁核体积（而非海马体体积）与现实生活中的情绪事件（例如神户地震）的记忆呈正相关。154因此，在回忆自我参照情绪事件时，杏仁核似乎发挥了更主导的作用。154 , 155然而，尽管 AD 与对照组相比显示恐惧调节受损，但这些缺陷似乎与杏仁核体积无关。156
杏仁核与海马体和 PFC 相互作用来调节认知，75包括 EEM。在讲述充满感情的中性故事后，一天后回忆起细节，轻度 AD 患者的 EEM 表现与对照组相当。此外，EEM 与 AD 中的双侧海马、海马旁回、梭状回和额极体积相关。157然而，另一项对价图像和中性图像识别的研究报告了 HC 中的 EEM，但 AD 中没有。158总体而言，EEM 与 AD 中的右侧杏仁核和双侧海马体体积相关。更具体地说，在 AD 中，积极刺激增强的记忆与右侧杏仁核和海马体积相关，而消极刺激的 EEM 与双侧海马体积相关。HC 中没有明显的相关性。第158章159使用 AD 中情绪或中性对话前后的有价和中性图片（内容）的提示和自由回忆来评估 EEM。自由回忆 EEM 与正面和负面内容的右侧杏仁核体积相关，而左侧杏仁核体积仅与负面内容相关。没有观察到提示回忆的体积关联。因此，尽管海马体和杏仁核参与情绪记忆和 EEM，但在 EEM 方面，积极与消极刺激以及海马与杏仁核潜在的半球特异性作用的结果是混合的。
图 3总结了情绪记忆和 EEM 的体积相关性。

面部情绪识别和有意情绪面部表情
AD 中面部情绪处理的损伤很明显，并且绝大多数研究报告区域 GMV 与表现之间存在正相关（对比研究结果参见参考文献160）。一项研究将 HC、MCI、AD 和 FTD 人群识别面部情绪的能力与左中额叶和上/中/下颞回体积联系起来。161在 HC、AD、MCI、进行性核上性麻痹 (PSP) 中，对负面情绪（愤怒、悲伤和恐惧）的识别与右侧颞下回和颞中回以及延伸至右侧 OFC 的右侧颞下回的体积呈正相关和额颞叶变性。162右颞上回体积与悲伤的识别相关，与厌恶和愤怒无关。162对广泛的积极和消极情绪的识别表现与双侧尾状核、丘脑、眶额下叶和额下/中额皮质、左侧梭状回、辅助运动区、后岛叶、右侧额上回和直回的 GMV 相关。 AD、行为变异型 FTD (bvFTD)、语义变异型原发性进行性失语症 (svPPA)、不流利变异型原发性进行性失语症 (nfvPPA)、PSP、皮质基底综合征 (CBS) 和 HC 的组合样本。65其他研究将 HC、SD 和 AD 63组合样本中的情绪识别与右半球前颞叶皮层、岛叶、杏仁核和后梭状体积以及AD 中的双侧岛叶厚度和右侧海马体积相关联。42在动态情绪跟踪方面，在包括 HC、AD、PSP、CBS 和额颞叶变性在内的样本中，较低的表现与双侧 OFC 和右下/中额回萎缩相关。163具体来说，积极和消极情绪的较低表现分别与右额极皮层（布罗德曼区或 BA10）和外侧 OFC（BA47）的组织损失相关。163另一项情绪跟踪研究强调了 AD、bvFTD、 svPPA、nfvPPA、PSP、CBS 和 HC。65在后一项研究中，AD 与 HC 的动态情绪追踪表现均受到损害，但参考文献 6 中并未对各组之间进行比较。163 .
有意的情绪面部表情是通过社交交流习得的，并且可能涉及与基本面部表情不同的神经解剖学相关性。164 名AD 患者（而非 FTD、PSP 和原发性进行性失语症 (PPA) 患者）与对照组相比，在遵循口头命令后产生面部表情以及模仿图片所显示的情绪方面均完好无损。165总体（语言 + 模仿）缺陷与双侧中央厣、额厣、前岛叶、内侧 OFC、额下回、背侧前扣带回、中央前回、壳核、丘脑和内侧颞回的体积损失相关，其中右-专门针对所有受试者的模仿缺陷的侧化损失。165
总之，除了动态情绪追踪和面部表情的有意模仿（主要涉及 OFC、额顶叶皮层和岛叶）外，AD 患者的海马面部情绪识别功能障碍也很明显。然而，大多数研究都纳入了患有其他类型痴呆症的患者，可能会增加样本量，而 AD 病理学特有的缺陷仍有待研究。图 4总结了面部情绪处理的这些体积相关性。

社会情感
社会推理总体意识测试（TASIT）评估识别日常社交互动录像片段中动态表达的情感以及真诚或讽刺的能力。166它由两部分组成：TASIT 1 评估对自发情绪表达的识别；TASIT 2 评估社会推理，包括对真诚与讽刺交流的理解，说话者的声音和面部表情表明交流的预期含义。社会推理是通过探究对说话者的情感、意图和信仰的理解的问题来评估的。与对照组相比，AD 患者在识别厌恶、悲伤、惊讶和快乐方面表现较差，但在识别愤怒、焦虑或恐惧方面则不然。42这些缺陷与 AD 中的右侧岛叶和前扣带皮层变薄以及双侧海马、右侧杏仁核、双侧伏核和壳核萎缩相关。42 TASIT 的另一项研究报告称，在控制整体认知能力后，AD 患者的情绪识别和社会推理没有缺陷。167右颞后中/下、右颞中/颞枕、左梭状、右额极、左海马、左岛叶、右额下、左中央后/角回和右顶上 GMV 与表现呈正相关考虑到教育和认知能力后，AD 中的情绪识别；相比之下，没有发现用于社会推理的体积相关性。167Rankin 等人168同样发现 AD 中讽刺的完整理解，与 HC、AD、FTD 组合样本中的右颞上极、双侧海马旁回、右额上回、颞中回和尾状核的 GMV 呈正相关、SD、进行性非流利性失语症 (PNFA)、皮质基底节变性 (CBD) 和 PSP。
一项研究通过社交情绪问卷 (SEQ) 评估了 AD、bvFTD、SD 和 HC，并观察到 ​​AD 中相对完整的社交情绪。169在合并样本中，SEQ 总体评分与双侧前颞极、梭状回、左额极、OFC 和岛叶的 GMV 相关。在各组中，单独的情绪识别与左侧 OFC、左侧颞极、双侧海马和左侧小脑的 GMV 相关，“共情”与右侧岛叶、左侧 OFC、左侧颞极和左侧小脑相关。仅在 AD 中未发现体积相关性。169另一项研究使用修订版自我监控量表——表达行为敏感性子量表（RSMS-EX）来评估解释微妙非语言社交线索的能力，并使用人际反应指数——移情关注（IRI-EC）来评估情感移情倾向。170对 AD、PSP、PPA、bvFTD 和 HC 患者的亲社会动机（在控制 RSMS-EX 评分后由 IRI-EC 反映）和情感分享（反之亦然）进行了评估。结果表明，与对照组相比，患者有类似的共情关注，但亲社会动机有所减弱。此外，情感分享与杏仁核和海马体相关，亲社会动机与额叶皮质和纹状体体积相关。170另一项研究检查了 FTD、语义痴呆 (SD)、PNFA、AD、CBD、PSP 和 HC 中的 IRI 子量表“换位思考”（认知同理心）和“同理心关注”（情感同理心）。171 名单独的 AD 患者与对照组相比，表现出较差的认知能力，但情感同理心相当，尽管没有体积差异超过阈值。171在整个样本中，情感共情与右侧颞极、右侧尾状回和右侧额下回的 GMV 相关，认知共情与右侧颞极、右侧尾状/胼胝体下回和右侧梭状回相关。最近的一项研究同样指出，与 HC 相比，AD 的换位思考能力受到损害，但共情关注却没有受到损害。172AD 中的透视受损与左下/中/上颞叶皮层、左角回、左海马旁回、左小脑和右颞中回萎缩相关。172洞察力对于情感意识至关重要。额颞叶和皮质下区域体积与 AD、bvFTD、SD、PNFA 和 LPA 患者的洞察力有关。173在自知力的不同组成部分中，社交互动缺陷与左侧 OFC、左侧海马旁回、右侧颞中回、双侧岛叶和右侧杏仁核萎缩相关；动机/组织洞察力缺陷与双侧眶额、左前扣带回和右额极萎缩相关；所有组中情绪洞察力的缺陷与双侧额极、右背外侧 PFC、SMA、双侧前扣带回和左杏仁核萎缩相关。对每组进行单独分析后，不存在相关性。173其他研究表明海马体、颞叶皮层和杏仁核与情绪传染有关，12一种生理和行为状态，可能通过激活内脏运动镜像机制来促进同龄人之间的情感刺激。174 - 176在 AD 的每个阶段，情绪传染的强度可能会增加（HC<MCI<AD），并且似乎与较小的双侧颞皮质、颞极、海马、海马旁和双侧杏仁核体积相关。12
图 5总结了社交情绪处理的这些体积相关性。海马体和海马旁回似乎与社会情绪功能障碍的许多不同方面有关。另一方面，与面部情绪识别和模仿一样，许多研究涉及除 AD 之外的痴呆症患者；因此，AD 特定的社会情绪处理的神经解剖学相关性仍有待澄清。

AD 中的海马回路活动、连接性和情绪处理缺陷
本小节将总结 AD 的功能磁共振成像研究，这些研究通常评估对情绪刺激的反应性以及面部和图片的情绪记忆。关于 AD 情绪的连通性研究有限，但在相关的地方进行了讨论。
对情绪刺激的反应
与其他临床人群相比，关于 AD 情绪处理的功能性磁共振成像研究要少得多，这可能是因为让患者参与此类任务很困难。在情绪处理的概念方案中，如前所述，情绪感知和反应代表了信息处理的第一阶段。AD 患者相对于年轻和年长的 HC 来说，在接触新的令人恐惧和熟悉的中性面孔时，杏仁核表现出更强的激活，但仅在实验早期，这表明杏仁核过度激活，而不是习惯性降低。177在调整杏仁核体积后，AD 与旧 HC 中的右侧杏仁核激活仍然显着，而 AD 与旧 HC 中的杏仁核体积显着减少。177在另一项研究中，与 HC 患者相比，轻度 AD 患者在被动观看时，左岛叶/额叶盖对快乐、左 MPFC 对悲伤以及左腹侧运动前皮层对恐惧面部表情的反应减弱。178 名患有冷漠症和没有冷漠症的 AD 患者在被动观看悲伤和中性面孔时，双侧杏仁核和梭状回的激活程度较低，但在观看快乐和中性面孔时没有差异。179后一个发现表明动机状态对 AD 中的情绪反应和杏仁核反应有影响。
当情绪刺激不是要编码的目标时，对情绪刺激的反应会影响工作记忆。在以情绪中性和负面背景图片作为干扰因素的视觉工作记忆任务中，虽然 AD/MCI 和 HC 在使用情绪干扰因素和中性干扰因素的目标识别中反应较慢，并且随着记忆负荷的增加，AD/MCI 比 HC 更少受情绪图片干扰。180总体而言，AD/MCI 与 HC 相比，左侧小脑、壳核、梭状核、杏仁核、右侧颞上极和海马旁回的激活程度较高，而双侧枕叶、岛叶和额叶区域的激活程度较低。此外，随着记忆负荷的增加，HC 显示杏仁核的激活较低，而 AD/MCI 在低负荷和高负荷下都显示杏仁核激活，反映了 AD/MCI 中干扰处理的抑制功能失调。最后，AD/MCI 与 HC 相比，左杏仁核对负面情绪干扰因素的反应较高，但工作记忆期间 DLPFC 的激活减弱，与记忆负荷无关。180
这些功能性神经相关性总结于图 6中。结合对识别负面情绪的损害的讨论，这些发现表明，杏仁核对负面情绪的较高反应性可能没有达到影响 AD 认知处理或海马记忆编码机制的意识。

情感记忆
在情绪记忆研究中，参与者被要求记住情绪上的刺激和中性刺激，并在功能磁共振成像扫描后回忆起这些刺激。例如，研究人员观察到，HC 受试者对积极情绪场景的识别能力增强，但 MCI 或 AD 受试者则没有。181后一份报告没有研究负面情绪刺激。与 HC 和 MCI 相比，AD 的识别性能较差，而 HC 和 MCI 相当。相对于 HC 和 MCI，AD 表现出中性刺激和情绪刺激（即视觉固定）的海马旁/海马激活均减少，但情绪刺激与中性刺激之间的激活没有减少。中颞叶皮层激活与所有组和 AD/MCI 的情感图片识别表现相关。该研究还指出，相对于 HC，MCI 中的海马/海马旁对情绪和中性场景的激活有所增强，并将其归因于认知衰退早期阶段的补偿性增强（尽管不足以影响表现）。181音乐能够唤起情感，常常唤起情感记忆。一项研究调查了长期熟悉的音乐和最近听到的音乐如何差异性地招募 MCI 和早期 AD 中的情绪回路，并注意到长期熟悉的音乐对双侧前额叶、边缘、运动、听觉皮层和皮层下区域的激活。182最近听说与基线相比，额下回、中央前回和颞叶上/内侧激活，DLPFC 和 MPFC（包括 ACC）“失活”。久远的对比基线和对比最近听说的招募了许多相同的区域，以及辅助运动区、中央前回、额下回、海马、海马旁回、杏仁核、上/下颞叶皮质、前岛叶、壳核、苍白球和前丘脑。因此，众所周知的音乐激活了 AD 中涉及自传体记忆和情感处理的区域。182然而，在后一项研究中没有对对照参与者进行扫描。

海马回路的静息态功能连接/共同激活
虽然很少有功能磁共振成像研究通过让参与者参与行为任务来检查情绪功能障碍，但静息态研究已经证明 AD 中海马和杏仁核功能连接的改变，尽管大多数研究都没有将成像与临床或行为发现联系起来。第152章、第183章、第184章：双侧海马与楔前叶和颞上回的连接性分别较高和较低，第152章，杏仁核与海马、颞叶和额顶叶区域的连接性减少，且程度严重，可能对情绪处理产生影响功能障碍。184
另一项研究指出，AD 和 HC 中双侧海马/内嗅皮层与默认模式网络 (DMN) 的共激活显着，并且相对于 HC，AD 中海马和后扣带回的静息态低频活动较低。185在 AD 前驱期，静息状态下海马在功能上与后 DMN 脱钩。186 DMN-海马耦合与记忆处理的不同阶段有关。187早期的一篇评论提出了 DMN 在通过抽象表示离散情感方面的作用。188在 AD 中，DMN 海马 FC 的改变可能会损害情绪处理。
最近的一项研究将 AD 患者的额极、颞叶和岛叶皮层 FC 改变与情绪检测和认知共情受损联系起来。189该研究使用 TASIT 情绪评估测试 (TASIT-EET)、RSMS、IRI 和社会规范问卷评估 AD、PD、FTD 和 HC 的社会认知。所有三个患者组在观点采择 (IRI-PT) 方面的得分均低于 HC，并且在所有受试者中，IRI-PT 得分与左下颞叶皮质与双侧额极和后扣带回以及右下顶叶的连接呈正相关与右额极和颞回的连接。189另一项研究将痴呆症患者和对照者的较高社会情感敏感性与显着网络 (SN) 的平均 FC 相关联，尽管患者在社会情感敏感性（通过 RSMS 评估）方面与 HC 没有差异，并且显示 DMN 和感觉运动的连通性较低，但并没有SN，相对于HC。190在 SN 中，右前岛叶与 ACC 的连接与 RSMS 评分呈正相关，支持 SN 在社会情绪功能中的作用，190其他研究也证明了这一点。与对照相比，191、192 AD和aMCI患者各自表现出SN GMV降低13.2 %和5.9%，并且AD中SN内FC降低。193最近的一项荟萃​​分析支持改变的 SN 连接作为 MCI 的成像标记，194尽管 Ng 等人，2021 195指出了 AD 中 SN 的完整图论指标。SN 在情绪处理功能障碍中的作用仍有待阐明。
一项纵向研究使用修订后的 NEO（神经质、外向性和开放性）人格量表的自我报告版本评估了健康老年人的情感症状，随后进行了淀粉样蛋白 PET 扫描和 rsfMRI。196后来发现淀粉样蛋白阳性 (PiB+) 的受试者的情绪反应性（以焦虑、抑郁和情绪脆弱性的综合得分为指标）随着年龄的增长而增加，但 PiB− 受试者则不然，而所有人都表现出人际温暖度下降，以指数为指标外向性的综合得分。相对于 PiB− 受试者，PiB+ 受试者在右侧岛叶和颞上沟、左侧海马和内嗅皮层、双侧中脑和中线脑桥以及小脑内显示出显着更高的整体连接性。无论 PiB 状态如何，较高的颞上沟连通性与较低的人际温暖度和较高的情绪反应性相关。因此，即使在 AD 的临床前阶段，颞叶和岛叶皮质的连接也可能影响情感处理。

海马和海马旁回的结构连接
一项结合 DTI 和 PET 成像的研究显示，AD 患者的前海马扩散率高于对照组，并且与 AD 患者海马、海马旁和后扣带皮层的 FDG 摄取呈负相关。197延迟言语回忆得分与前海马扩散率呈负相关，与后扣带皮层、双侧海马和海马旁回的 FDG 摄取呈正相关。197连接 PFC 和前内侧颞叶的钩束 (UF) 和扣带回海马旁束 (CHG) 是中颞叶的两个主要白质轨迹。基线时 UF 和 CHG 的较高扩散率预示着 AD 风险较高的健康老年人（包括有痴呆家族史和载脂蛋白 E ε4 等位基因携带者）在 3 年内情景记忆会下降。198另一项研究报道，相对于 HC，MCI 中双侧 UF、CHG 和穹窿的分数各向异性 (FA) 降低，径向扩散率升高，并且仅 MCI 中左侧 UF FA 与情景记忆之间存在显着正相关。

最近的一项研究评估了 UF、下纵束（ILF，连接枕叶皮质与前颞叶和杏仁核）和下额枕束（IFOF，通过颞叶皮质背侧至钩束将枕叶皮质与 OFC 连接）的完整性，以及AD 中的面部情绪选择测试。与 HC 相比， 200 名患者在识别消极而非积极或中性面部情绪方面表现明显较差。组间未观察到 FA 和平均扩散率存在差异，但左 UF 而不是 ILF 或 IFOF 扩散率与患者负性情绪评分呈负相关。因此，在 AD 患者中，UF 的破坏可能会影响评估和识别负面面部情绪期间杏仁核自上而下的 PFC 调节。200值得注意的是，第 4.4.1 节中讨论的情绪反应的功能成像研究表明，AD 患者的杏仁核对负面情绪的反应较高，皮质反应较低。因此，杏仁核对负面面部情绪刺激的较高活性，无论是反映病理生理变化还是补偿过程，似乎都不会吸引注意力或促进情绪刺激的识别。杏仁核皮质和海马连接的破坏很可能会阻止 AD 中情绪信号的进一步处理。
AD 情绪处理损伤的进展及潜在神经基础
很难系统地描述情绪处理功能障碍在 AD 过程中是如何进展的。首先，大多数研究都包括早期 AD 患者；其次，大多数研究都是横向的而不是纵向的；第三，这些研究在评估情绪处理的行为任务方面存在高度异质性。最近的一篇评论也指出了这些限制。201在控制认知障碍后，AD 早期面部情绪处理障碍的发现似乎很可靠。47 - 50 , 52一项针对 MCI 和早期 AD 的研究观察到面部情绪识别受损，但仅限于负面情绪（悲伤）。53一项关于情绪识别的综述报告称，MCI 受试者的面部表情识别能力受到损害。41然而，另一项研究发现，轻度和重度 AD 患者都保留了基本的面部情绪处理能力。51关于使用电影剪辑的动态情绪识别，识别在公元早期被保留下来。55 - 58在前瞻性评估中，与基线相比，随访期间的情绪处理更差。23 , 56此外，在 AD 早期，情绪记忆似乎受到损害。57 , 58 , 78认知和注意力功能障碍可能会影响情绪处理，包括标签、识别和歧视，48 , 49但绝大多数研究表明，即使在早期阶段，AD 也可能表现出独立于认知功能障碍的情绪处理缺陷。202 , 203要充分了解情绪处理功能障碍在 MCI 期间如何表现以及在 AD 过程中如何进展，需要对情绪功能的多个领域进行纵向评估。
杏仁核和海马体在AD 早期都会萎缩，153在容量研究中，海马萎缩与情绪记忆功能障碍一致57、76、153、157、158 ，而杏仁核萎缩与情绪感知和记忆缺陷相关57。76 , 153 , 154 , 157 - 159这些差异也反映在功能磁共振成像中，有研究报告在情绪感知（尤其是负面情绪）过程中杏仁核过度活跃；177情绪记忆过程中海马活动减退181；在复杂的情绪记忆（例如自传体记忆）过程中，海马和额顶皮质活动减退。182然而，一项研究指出，杏仁核而不是海马体与自我参照负面记忆有关。154情绪处理涉及许多其他皮质和皮质下区域，包括前额皮质、中央前/后回、扣带回、岛叶和基底神经节，42、63、65、161 - 163这可能在 AD 的整个过程中与神经病理学有不同的参与。情绪处理缺陷的性质和程度可能取决于 AD 各个阶段中哪些特定的大脑区域和/或回路受到损害，这一主题显然值得进一步研究。
评估社会情绪的研究同样利用了不同的任务，针对不同的功能，并报告了不同的结果。在一些研究中，考虑到认知能力167 , 168后，社交情绪似乎完好无损，但在其他研究中42 , 170在 AD 早期却受到了损害。岛叶、额下皮质、扣带回、海马体、杏仁核、伏隔核和壳核的萎缩与 AD 中的社会情绪处理功能障碍相关。42在 AD 早期，情感同理心似乎完好无损，而认知同理心则受损。171 , 172颞叶皮质萎缩与情感和认知同理心的严重程度相关。

因此，尽管这些发现可能是特定于任务的，但情绪识别和记忆似乎在 AD 的早期阶段和处理过程中受到损害。此外，虽然情绪处理障碍可能独立于认知功能障碍而存在，但情绪任务的认知需求和行为任务所需的大脑区域萎缩可能决定整体严重程度。
AD 中的神经递质系统和情绪处理功能障碍
我们回顾了 AD 情绪处理功能障碍中胆碱能、去甲肾上腺素能、5-羟色胺能、多巴胺能和谷氨酸能系统的临床前（AD 啮齿动物模型）和临床研究。图 8总结了主要发现，如下小节所述。

胆碱能系统
乙酰胆碱 (ACh) 对认知功能至关重要；据报道，包括 AD 在内的各种痴呆综合征中胆碱能传递发生了改变。204在 AD 中，海马和其他皮质边缘区域的胆碱能缺乏可能导致痴呆 (BPSD) 的行为和心理症状，包括冷漠、激动/易怒和攻击性。205 Meynert 基底核 (nbM) 与内侧隔膜一起为大脑皮层和海马体提供主要胆碱能神经支配，并支持记忆、注意力、厌恶学习和执行功能。206 , 207与健康衰老相比，晚期 AD 期间 nbM 胆碱能神经元的数量减少约 5 倍。208在 AD 中，nbM 的病理变化会扰乱边缘 Ach 对新皮质和情绪处理的输入，可能导致冷漠。209
临床前研究
临床前研究提供了充分的证据表明胆碱能系统与 AD 症状的表现有关。免疫组织化学证明，在具有淀粉样蛋白病理学的 AD 小鼠模型中，胆碱能神经突营养不良，通过皮质中的胆碱能突触前布顿密度进行量化。第210章转基因小鼠模型的研究表明，胆碱能易受淀粉样蛋白病理学影响，第211章海马、杏仁核以及外侧前额叶皮层、丘脑和岛叶中的乙酰胆碱酯酶（AChE）活性上调，第212章以及焦虑样症状，同时基础神经元减少前脑和杏仁核胆碱能神经元以及海马和皮质的乙酰胆碱水平。213此外，AChE 抑制剂可改善恐惧记忆第214章215、AD小鼠模型中的焦虑样行为反应216因此，基础前脑 AChE 表达的时间依赖性变化与老年小鼠的焦虑样行为一致。217慢性心室输注 Aβ 片段会在大鼠中产生类似 AD 的症状，焦虑的严重程度（被动回避）与额叶皮层和海马中 ACh 释放的减少相关。218膳食胆碱补充剂部分阻止了这些变化。213在暴露于慢性束缚压力的小鼠中，AChE 抑制剂可以修复动力和情绪反应能力的丧失。219N-甲基-d-天冬氨酸（NMDA）诱导的杏仁核神经元损失导致恐惧冻结行为减少，而过表达胆碱乙酰转移酶基因的神经干细胞移植成功恢复了恐惧冻结行为。

临床研究
很少有研究专门研究人类的胆碱能系统。通过检查死后人类大脑的细胞结构，Zaborszky 和同事在蒙特利尔神经学研究所坐标中构建了基底前脑区域（包括 nbM）的立体定位概率图。221随着年龄的增长，右侧和左侧 nbM 的体积均显着减小。221在此大脑模板的基础上，一项早期工作描述了 nbM 的全脑功能连接 (FC)，表明 nbM 与视觉和躯体运动皮质的 FC 减少，而与皮质下结构（包括中脑、丘脑和苍白球）的 FC 随着年龄的增长而增加。222
药理学试验提供了 AD 胆碱能功能障碍的证据。已知施用选择性乙酰胆碱酯酶和胆碱酯酶 (ChE) 抑制剂可以改善 AD 症状。205 , 223 - 226在一项纵向研究中，卡巴拉汀使焦虑、冷漠和躁动较基线改善超过 55%。227加兰他敏可有效改善神经精神量表 (NPI) 评分的恶化，包括激越/攻击性、焦虑、冷漠和易怒。228 , 229多奈哌齐可以改善中重度非机构化 AD 患者的症状，但对轻度至中度非机构化 AD 或重度机构化 AD 患者没有疗效，230表明治疗效果的窗口有限。其他研究表明 ChE 231、232和 AChE 抑制剂233可以改善冷漠（但参见参考文献234的对比研究结果）。这些临床试验涉及处于 AD 不同阶段的患者，这可能是研究结果不一致的原因。235一项试验表明，与单独使用多奈哌齐相比，多奈哌齐与甘磷酸胆碱（含胆碱磷脂）联合使用在缓解冷漠、抑郁和焦虑方面具有显着益处。236大多数 ChE 药物的疗效在一到三年后达到稳定水平237并且更换药物可能会改善病情。238, 239
因此，临床前和临床研究支持胆碱能回路在 AD 情绪处理功能障碍中的作用，最一致的是与焦虑相关的行为。胆碱能回路功能可能在疾病过程中经历动态变化，这对胆碱能药物治疗的疗效提出了挑战。
去甲肾上腺素能系统
大脑皮层主要接收来自蓝斑 (LC) 的去甲肾上腺素能 (NA) 输入，蓝斑是一个位于中脑第四脑室附近的小核，每个 LC 包含啮齿类动物的 1500 个神经元、人类的240 个和 50 000 个神经元。241 个LC 神经元广泛投射到皮质和皮质下区域。对下丘脑的投射调节下丘脑-垂体-肾上腺回路对压力的反应。242动物研究的重点是 LC 回路在支持唤醒、注意力、压力相关反应和行为适应性调节中的作用。243 - 246特别是，积累的研究表明 NA 回路可能对努力和动机行为做出重大贡献。247这些研究表明 LC 回路功能障碍在 AD 冷漠的发病机制中具有潜在的关键作用。对人类 LC 的成像研究很少，可能是因为其尺寸小、MRI 的空间分辨率有限以及该区域的 MR 信号对生理伪影的敏感性。早期的研究控制了生理信号并证明了人类 LC 的全脑 FC。248 , 249另一方面，将神经黑色素成像和功能磁共振成像相结合，为描绘人类 LC 电路功能和功能障碍提供了一个有前景的场所。

临床前研究
动物研究表明 LC-NA 信号传导在抑郁症中发生改变。给予 6-羟基多巴胺导致 LC NA 神经元损失，导致成年 C57BL/6 小鼠出现抑郁样行为，如强迫游泳测试 (FST) 期间不动性增加所示。251存活的 LC 神经元数量与 FST 不动时间呈正相关，突显了导致抑郁行为的不良适应性补偿过程。251慢性应激以及 N-(2-氯乙基)-N-乙基-2-溴苄胺盐酸盐（一种选择性 LC 神经毒素）治疗可在 C57BL/6 小鼠中诱导类似 AD 的绝望（使用 FST 测量）。第252章一项研究使用微透析和高效液相色谱法量化了胺能神经传递，并报告了与野生小鼠相比，3 × Tg-AD 小鼠的抑郁行为更频繁，同时额叶皮层和腹侧海马的基础和 K +刺激的单胺细胞外释放减少。 -型同窝仔猪。

事实上，海马 NA 信号传导在情境恐惧调节中发挥着关键作用，其中去甲肾上腺素 (NE) 通常会增强海马突触功效。然而，超出最佳水平的 NE 可能会损害海马长时程增强 (LTP) 和记忆形成。254普萘洛尔（β-肾上腺素能受体拮抗剂）治疗会导致情境恐惧调节受损。255 , 256可乐定（α 2 -肾上腺素受体激动剂）的给药可能通过改变海马回路活动来阻止恐惧记忆的重新巩固。257与年龄相关的 NE 水平下降影响海马 LTP，导致恐惧条件反射受损，这种缺陷可通过给予 NE 来逆转。258在恐惧调节过程中，将 NE 注入海马 CA1 增强了消退的巩固，这种作用可以通过普萘洛尔治疗来阻断。259在情境恐惧条件反射后立即向海马双侧注射低剂量普萘洛尔，诱导对安全线索的普遍恐惧，并且 PTSD 样记忆与海马 NE 水平升高相关。260另一项研究表明，NA 激活基底外侧杏仁核可能会增强海马依赖性的长期情绪记忆。261因此，海马 NA 信号传导通过多种细胞和分子机制参与情绪记忆的巩固和消除。

临床研究
去甲肾上腺素能 (NA) 信号调节情绪记忆，NA 失调可能会影响 AD 患者的情绪记忆。258一项 7-Tesla fMRI 研究观察到，在记忆编码和巩固过程中，LC 活动与杏仁核和海马激活相关，同时心率和唾液 α 淀粉酶水平升高。265对恐惧调节和消退的 NA 调节的回顾指出，杏仁核-LC 相互作用可能受 LC-NA 输入内侧 PFC (MPFC) 的倒 U 效应控制。第254章也就是说，在压力和其他高唤醒条件下，LC 增强杏仁核活动，导致编码/提示恐惧学习，同时减弱 MPFC 活动。相反，在低唤醒条件下，LC 会增强 MPFC 活性，进而抑制杏仁核活动并消除恐惧记忆。第254章
AD 在疾病早期阶段表现为 LC 的病理变化，随后随着疾病的进展，NA 神经元广泛丧失。5研究报告称，海马、额叶和颞叶皮层、丘脑和杏仁核的组织 NE 水平降低了 12-66%。266 LC-NA 系统的失调与抑郁、焦虑和激动有关。267 , 268患有抑郁症的 AD 患者的 LC 神经元损失比没有抑郁症的患者要多，209与早期的报告相反。269新皮质和同种皮质中 NE 水平的降低与抑郁性 AD 症状的发生率较高相关。270在最近的一项研究中，安非他酮（一种 NE 再摄取抑制剂）与安慰剂相比，显示出对改善 AD 患者的神经精神量表 (NPI) 总分、痛苦、抑郁和生活质量有积极作用，但不能改善患有冷漠的非抑郁 AD 患者的冷漠。

一项正电子发射断层扫描 (PET) 成像研究指出，AD 患者中颞叶和眶额皮质 (OFC) 的 NE 浓度低于对照组，头侧 LC 的细胞计数较低，与 AD 患者的攻击行为相关。272与无攻击行为的患者和健康对照相比，有攻击行为的 AD 患者的小脑 NA 神经纤维和 α 2受体密度209以及小脑（而非额叶皮层或下丘脑）α 2、β 1和 β 2肾上腺素受体密度较高。273此外，脑脊液中 3-甲氧基-4-羟基苯基乙二醇（NE 代谢标志物）的水平，较高水平表明 NE 水平降低274——在主观认知能力下降、MCI 和可能 AD 患者的组合样本中，与 NPI 评分呈正相关。267 哌唑嗪是一种 α 1肾上腺素能受体阻滞剂，可改善 NPI 和简要精神病学评定量表评分，其不良反应概况与安慰剂相当。275普萘洛尔还改善了总 NPI 和临床总体印象变化评分，尤其是激越/攻击性和焦虑。276一项研究表明，低剂量（10-80 毫克/天）普萘洛尔在 14 个月内可有效缓解 67% 的躁动，且没有明显的副作用。

因此，大量的直接和间接证据表明 LC-NA 系统与 AD 的情感功能障碍有关。
血清素能系统
血清素或 5-羟色胺 (5-HT) 对于调节睡眠-觉醒周期、情绪、疼痛以及记忆和学习至关重要。278 , 279中缝核广泛分布于中枢神经系统 (CNS)，到达皮质、丘脑、下丘脑、基底神经节、脑干和脊髓，突出了血清素能回路在认知和情绪处理中的潜在作用。280
临床前研究
5-羟色胺受体共定位于胆碱能、谷氨酸能以及 GABA 能神经元281，5-羟色胺能功能障碍可能导致 AD 病理学和症状。278 , 282 , 283一项研究强调了血清素能、谷氨酸能和胆碱能系统在情绪记忆和情境冻结形成中的相互作用。284其他研究表明，血清素选择性再摄取抑制剂帕罗西汀可改善 AD 小鼠的焦虑样行为。285 , 286氟西汀治疗逆转了小鼠脑室内注射 Aβ-寡聚物引起的抑郁行为，287可能是通过与 Toll 样受体 4 依赖性小胶质细胞活性相关的机制实现的。288临床前研究还将血清素能系统与 AD 模型中的攻击性联系起来。

临床研究
在尸检中，研究显示，与非躁动​​性 AD 相比，皮质组织 5-HT 水平明显下降，并且脑脊液中 5-HT 代谢物的水平与 AD 中焦虑和恐惧的严重程度相关。290 AD 与对照组相比，死后新皮质样本中 5-HT(1A) 受体亲和力和密度没有显着差异；然而，在 AD 组中，5-HT(1A) 受体密度与攻击性呈负相关。291另一项尸检研究报告称，与对照组相比，无焦虑的 AD 患者颞叶皮层 5-HT 转运蛋白 (5-HTT) 密度降低，但有焦虑的患者则没有。292该研究还观察到，纯合条件下 5-HTT 启动子区域的多态性导致 AD 焦虑发生率增加。第292章一项综述支持这一发现，并表明 5-HT(1A/1B) 受体激动剂的抗攻击作用是由于在攻击性/好斗性社交场合中血清素能传递的减少而不是增强所致。293 5-HT(1A/1B) 受体激动剂在全身给药时，通过其对体细胞树突和末端自身受体的抑制作用减少 5-HT 释放。293 名患有无意识情绪表达的 AD 患者——在 15-39% 的 AD 患者中普遍存在，其特征是无法控制的哭泣/大笑、恼怒、愤怒和沮丧的发作294——与具有攻击性和对照组的 AD 患者相比，血小板 5-HT 浓度显着降低。295
血清素再摄取抑制剂 (SRI) 是 AD 行为症状的治疗方案之一。第296章 297、第297章、第299章、第299章、第299章 另一方面，一项荟萃分析显示，SRIs 对痴呆患者的认知、情绪、躁动和日常活动没有任何益处。300针对不同血清素受体的激动剂和拮抗剂的组合可能代表管理痴呆症行为和心理症状的一种治疗途径。

多巴胺能系统
腹侧被盖区 (VTA) 是多巴胺能 (DA/TH + ) 轴突的起源，投射到海马、伏隔核、前额皮质、嗅球和杏仁核。301这条中皮质边缘 DA 通路支持奖励处理和动机行为，302 VTA 的退化可能会在 AD 的行为症状中表现出来。第301章衰老与尾状核、壳核、海马体和额叶皮层多巴胺释放的减少有关第303章 然而，DA 功能障碍在 AD 发病机制中的确切作用仍不清楚。304最近的研究表明，多巴胺及其衍生物具有抗淀粉样蛋白生成活性，可改善炎症和氧化应激，提示 DA 功能障碍在 AD 疾病过程中存在潜在途径。

临床前研究
AD 动物模型显示斑块前阶段 VTA 的早期变性，306、307导致DA 流出减少，并改变海马和伏核中的神经元兴奋性和突触可塑性。306 , 308 伏隔核壳 VTA DA 输入的减少与食物条件性位置偏好 (CPP) 受损有关，这凸显了多巴胺对奖励处理和学习中与年龄相关的变化的贡献。306神经化学研究旨在描述 DA 受体系统在学习中的功能作用。训练前在 MPFC 中注射 SCH-23390（D 1受体拮抗剂）会导致大鼠的恐惧记忆检索受损。309 , 310 SCH-23390 输注到海马体和基底外侧杏仁核会导致情境恐惧调节受损。311此外，D 1受体激动剂的全身给药增强了恐惧调节和消退。313一项食物奖励研究表明，D 1 /D 5和 D 2受体分别与环境相关和环境无关的灭绝有关。314 D 2拮抗剂和激动剂分别增强恐惧反应和减少恐惧调节。315在从事基于努力的决策任务的大鼠中，D1 拮抗剂 SCH-23390 和 D2 拮抗剂氟哌啶醇减少了为获得奖励而付出的努力。316 DA 激动剂 d-苯丙胺逆转了这些效应，并促使大鼠出现更频繁的寻求奖励行为。相反，用D3受体拮抗剂U99194和激动剂7-OH-DPAT治疗没有显示效果。316应激会导致 MPFC 中的 DA 信号升高317，并且给予多巴胺 D3 受体拮抗剂 YQA14A 和 SB-277011A 可减少大鼠的应激样行为。318因此，临床前研究指出多巴胺在情绪和动机行为中的复杂作用。DA 系统和 DA 系统支持的行为如何受到衰老和 AD 模型的影响，将 DA 功能的变化与情绪行为联系起来仍有待研究。

临床研究
对健康个体的研究记录了 DA 传输在奖励和情绪处理中的作用。315 , 319 , 320其他研究指出健康成年人中压力诱导的 PFC 中多巴胺释放增强，表明 DA 信号传导与压力/焦虑之间存在复杂且可能具有区域特异性的关系。321、322其他PET 和 fMRI 研究表明 DA 系统与反应抑制、奖励学习324以及奖励和损失处理 325 相关，已知这些系统会在衰老过程中发生变化。326 - 332
考虑到多巴胺在奖励处理和动机行为中的作用，研究提出了 AD 冷漠的 DA 基础。一项 PET 研究表明，AD 患者的多巴胺转运蛋白 (DAT) 水平降低或壳核 DA 神经元缺失与情感淡漠有关。333另一项研究指出，AD 患者双侧尾状多巴胺受体减少与冷漠之间存在相关性。

近年来，许多研究表明哌醋甲酯（一种 DAT 抑制剂）在缓解 AD 冷漠方面具有一定的功效。335 - 337然而，哌醋甲酯也会阻断去甲肾上腺素 (NE) 转运蛋白 (NET)，因此，这种益处不能最终归因于 DA 信号传导。268 , 338啮齿动物研究表明，哌醋甲酯在内侧 PFC 中产生的 NE 比 DA 的增加甚至更大。339此外，人类治疗剂量的哌醋甲酯所产生的受体占据率对 NET 340至少与对 DAT 一样大，341 这与哌醋甲酯对 NET 的体外亲和力高于 DAT 342一致并提示 NET 抑制与哌醋甲酯治疗效果的潜在相关性。相比之下，最近一项关于 DAT/NET 联合抑制剂安非他酮的研究表明，对于改善非抑郁性 AD 患者的冷漠情绪没有任何益处。271右旋苯丙胺、莫达非尼、金刚烷胺和溴隐亭是其他一些多巴胺调节药物，已被研究用于治疗 AD 冷漠，343尽管其中一些也具有去甲肾上腺素能作用。
在 AD 中，神经精神症状 (NPS) 包括激越、易怒和去抑制，与 VTA-海马旁回和小脑连接相关。344此外，DA 受体激动剂和拮抗剂分别促进和减弱 AD 中的奖赏寻求行为。第343章
因此，DA 神经传递可能有助于 AD 的行为病理生理学，但该领域相对较新，需要进行更多研究。

谷氨酸能系统
主要兴奋性神经递质谷氨酸在高突触浓度下可能导致兴奋性毒性和神经元死亡。在 AD 中，谷氨酸受体（主要是 N-甲基-D-天冬氨酸受体 (NMDAR)）的激活失调可能会引发兴奋性毒性并影响学习和记忆。283 , 345相反，NMDAR 拮抗剂诱导的低 NMDAR 活性也可能导致神经变性。346额叶突触前谷氨酸能密度在 MCI 中上调，但在轻度和重度 AD 中减少。347脑脊液谷氨酸水平的结果不一致。第348章第349章 值得注意的是，谷氨酸能系统支持大脑中的长程和短程神经连接350，谷氨酸能功能障碍可能对病理性衰老的认知和情绪产生广泛的影响。

临床前研究
谷氨酸受体的蛋白质结构、结合特异性、信号传导机制和解剖分布各不相同，因此它们的作用是特异性的，甚至可能是功能拮抗的。350持续抑制 II 类代谢型谷氨酸受体可促进 AD 动物模型中的海马神经发生并改善焦虑样行为。351另一项研究表明，海马代谢型受体 7 的表达减少与 AD 小鼠模型中的焦虑样行为有关。352此外，海马 EphB2（NMDA 受体突触定位的调节因子）的过度表达可改善 AD 小鼠模型的焦虑和抑郁样行为。第353章海马 NMDA 受体阻断可改善散发性 AD 大鼠模型中链脲佐菌素诱导的焦虑和抑郁样症状。354鸟苷可能通过恢复海马谷氨酸摄取来调节谷氨酸信号传导并预防 AD 样小鼠模型中的快感缺失。355在具有攻击性和恐惧记忆受损的 AD 小鼠模型中，海马 GluN1 表达增加，GluA2 表达减少，可能影响稳定突触的形成。356此外，帕罗西汀可以改善焦虑和抑郁样行为，可以在 AD 小鼠模型中恢复 PFC 谷氨酸受体的功能。第285章因此，临床前研究表明谷氨酸能系统与情绪处理功能障碍以及焦虑和抑郁的病理生理学有关。

临床研究
谷氨酸能系统功能失调也与人类焦虑、抑郁和躁动的发病机制有关。谷氨酸信号传导的增强和减弱均有益于行为症状，表明谷氨酸信号传导在 AD 中发挥着复杂的作用。346例如，美金刚是一种 NMDAR 部分拮抗剂，可以通过使额叶皮层和扣带谷氨酸功能障碍正常化或通过减少 tau 磷酸化从而减少 NFT 形成来缓解躁动。357此外，与健康对照相比，疑似 AD 和重度抑郁症患者的脑脊液谷氨酸和谷氨酰胺水平较高。348高焦虑 AD 患者与低焦虑 AD 患者相比，NMDAR 亚基 NR2A 的眶额皮层密度降低。第358章此外，高焦虑与低焦虑的 AD 患者表现出 NMDAR 甘氨酸识别位点 (GlyRS) 对 GlyRS 拮抗剂的结合亲和力升高，与 NR2A 密度降低和焦虑严重程度相关。358因此，文献表明谷氨酸功能中复杂的受体和/或受体亚基特异性改变与 AD 行为和心理症状相关。

神经递质系统之间的相互作用
尽管单独讨论，但神经递质系统可能相互作用，影响 AD 中的认知和情绪。例如，Aβ 寡聚体以高亲和力与 α7 烟碱乙酰胆碱受体 (nAChR) 结合，304，这可能导致 DA 信号传导减少304、359，除了 AD 中的认知功能障碍外，还会导致冷漠和抑郁。在健康衰老过程中， 204 LC 可能通过激活 nbM 胆碱能末端的 α2-肾上腺素能受体来增强 ACh 的释放，这种机制一旦出现问题，可能会导致 AD。第360章361另外，多巴胺D 2类受体激动剂罗替高汀可诱导皮质兴奋性并恢复 AD 中的中枢胆碱能传递。362在前额皮质中，乙酰胆碱受体 AChR 拮抗剂会减弱谷氨酸的释放。349此外，一项尸检研究表明，血清素能和胆碱能信号的不平衡可能是 AD 行为症状的基础。363然而，详细审查超出了当前工作的范围。

AD 情绪处理功能障碍总结
我们从两个重点回顾了 AD 情绪功能障碍的神经基础：(1) AD 的临床心理和影像学研究；(2) 涉及 AD 情绪处理以及焦虑和抑郁的主要神经递质系统的临床和临床前研究。 AD 动物模型中的相关行为。研究广泛支持 AD 情绪处理功能障碍中存在多种化学回路，尽管证据似乎最有力、最直接地证明胆碱能系统和去甲肾上腺素能系统在情绪记忆和焦虑中的作用。迈纳特基底核的神经元显着减少，并可能导致在情绪处理过程中与皮质边缘回路断开。同样地，蓝斑的早期退化会扰乱海马回路中的去甲肾上腺素信号传导，并导致 AD 中的情绪处理功能障碍和情绪障碍。心理学研究采用了不同的范式来解决 AD 中的情绪功能障碍，并且研究结果在实验任务方面存在显着差异，特别是在认知能力的需求方面。尽管如此，这些研究最一致地报告了 AD 患者在处理负面情绪（悲伤和恐惧）方面的缺陷。值得注意的是，引发负面情绪的环境刺激往往更加突出，需要在战斗或逃跑决策中引起注意和唤醒，这与 AD 中的胆碱能和去甲肾上腺素能回路功能障碍大致一致。更远，第364章与 AD 早期海马回路功能障碍的行为发现和证据一致。记忆的情绪增强似乎相对保留，并且对于积极情绪的影响似乎最为突出；相比之下，尽管有证据表明 AD 存在情绪反应，但情绪刺激并不能引起注意。在社交情绪方面，AD 受试者表现出传染性的情绪行为和情感同理心，尽管社交情绪缺陷的程度因研究而异。影像学研究支持杏仁核对情绪刺激的反应性升高；然而，AD 中皮质和海马的结构和功能连接被破坏。此外，海马体表现出影响 AD 情绪处理的结构（体积和连接性）和功能变化。杏仁核可能会对情绪刺激做出反应，但由于皮质和海马回路功能障碍，AD 中的刺激没有被正确记录、感知和/或评估。总体而言，这些研究表明，疾病早期的情绪体验发生了改变，海马回路中的胆碱能和去甲肾上腺素信号传导在 AD 情绪缺陷的表现中发挥着核心作用。

许多研究方向可能在理解 AD 情绪功能障碍方面取得丰硕成果。首先，研究可以系统地区分健康衰老期间和 AD 早期的情绪反应和情绪记忆的神经过程。除了情绪体验的主观报告和情绪记忆准确性的评估之外，研究人员还可以通过记录皮肤电反应和瞳孔大小来量化唤醒，以充分了解情绪刺激的生理影响。此外，通过使用神经黑色素成像，研究人员将能够定位蓝斑并表征去甲肾上腺素能和胆碱能回路在支持情绪反应和记忆中的作用。第二，365实验心理学研究描述了通过重新评估和疏远进行情绪调节的神经过程，以及情绪调节心理过程中与年龄相关的变化。例如，老年人似乎能够抑制情绪，而不会像年轻人那样经历更高的焦虑。366然而，目前尚不清楚衰老是否有助于积极的情绪体验，是因为更有效的调节，还是因为负面情绪的记录减少？据我们所知，还没有研究区分这些机制或调查 AD 中的这些问题。最后，海马体在情景记忆和自传体记忆的编码以及情绪体验和调节中发挥着重要作用。16由于大多数非典型 AD 病例都是“海马保留”，因此与典型 AD 患者相比，情绪可能会受到不同程度的影响。然而，大多数关于情绪功能障碍的研究并没有区分典型和非典型AD。重点关注边缘主导型 AD 和海马保留型 AD 的研究将为明确海马回路功能障碍在 AD 情绪处理缺陷中的作用提供机会。