介绍
IgG4相关性疾病（IgG4-RD）是一种累及多个组织和器官的全身性疾病，包括唾液腺、胰腺、胆管、垂体、眼睛、甲状腺、肺、主动脉、肾脏、腹膜后、淋巴结和皮肤。1-6 IgG4-RD 的诊断主要取决于临床表现、影像学和血清 IgG4 水平。IgG4-RD 的明确诊断依赖于活检标本的组织病理学特征，包括富含 IgG4+ 浆细胞的淋巴浆细胞浸润、闭塞性静脉炎和席纹状纤维化。1-11尽管 IgG4-RD 通常被认为是一种罕见疾病，但诊断为 IgG4-RD 的患者数量正在增加。3

IgG4-RD 的特点是血清免疫球蛋白 G4 (IgG4) 水平升高、多器官受累以及对皮质类固醇治疗的显着反应。血清IgG4等血清学标志物在IgG4-RD的诊断中发挥着重要作用，血清IgG4水平已被纳入各种IgG4-RD的诊断标准中。4 5据报道，血清 IgG4 水平是 IgG4-RD 1–6 11的血清学标志物；然而，在 IgG4-RD 中报告的血清 IgG4 水平升高的频率存在很大差异，7 8 11-37并且血清 IgG4 浓度作为诊断生物标志物的可靠性受到质疑。7 8 36此外，最初的研究通常规模较小，并且集中于亚洲或白人患者的单器官系统（特别是胰腺）。

尽管许多研究表明血清 IgG4 和 IgG4-RD 之间存在关联，但血清 IgG4 滴度在区分 IgG4-RD 和非 IgG4-RD 方面的效用证据仍不确定。本研究旨在通过对已发表的文献进行荟萃分析，评估 IgG4-RD 患者血清 IgG4 水平的临床效用。特别是，我们的目的是评估血清 IgG4 水平在诊断 IgG4-RD 和区分 IgG4-RD 患者与非 IgG4-RD 参与者中的效用。还进行了按种族/族裔进行的亚组分析，以确定研究结果的稳健性。

材料和方法
对 PubMed、Ovid Medline 和 Embase 电子数据库中索引的临床研究进行了全面检索，并审查了检索到的文章的参考文献列表，以确定纳入的其他研究。电子检索的时间范围为1990年1月至2021年12月，无语言限制。搜索术语包括：“免疫球蛋白 G4”、“IgG4”、“IgG4 相关疾病”、“AIP”、“自身免疫性胰腺炎”、“敏感性”、“特异性”、“预测值”和“似然比”。两位综述作者（CC 和 TC）独立并一式两份地进行了电子检索。任何分歧均通过参考第三作者（KY）来解决。当已发表的版本中没有相关信息时，我们联系了研究作者。当同一作者或团队发表了一项研究的多篇文章时，我们使用最相关的出版物。我们的荟萃分析研究的纳入标准是（1）具有足够信息的研究，以生成真阳性、真阴性（TN）、假阳性（FP）和假阴性等统计元素；(2) 对照来源来自非 IgG4-RD 个体。我们的荟萃分析研究的排除标准是（1）提取的数据不足以建立2×2表；(2) 病例报告、信件、综述文章、会议摘要、重复群体研究和分子生物化学基础研究。我们的荟萃分析研究的纳入标准是（1）具有足够信息的研究，以生成真阳性、真阴性（TN）、假阳性（FP）和假阴性等统计元素；(2) 对照来源来自非 IgG4-RD 个体。我们的荟萃分析研究的排除标准是（1）提取的数据不足以建立2×2表；(2) 病例报告、信件、综述文章、会议摘要、重复群体研究和分子生物化学基础研究。我们的荟萃分析研究的纳入标准是（1）具有足够信息的研究，以生成真阳性、真阴性（TN）、假阳性（FP）和假阴性等统计元素；(2) 对照来源来自非 IgG4-RD 个体。我们的荟萃分析研究的排除标准是（1）提取的数据不足以建立2×2表；(2) 病例报告、信件、综述文章、会议摘要、重复群体研究和分子生物化学基础研究。

每项纳入研究的质量均根据诊断准确性研究质量评估-2 (QUADAS-2) 进行评估（在线补充表 S1）。38主要分析基于已发表的研究。主要结果是 sIgG4 水平。通过随机效应模型汇总数据，并计算敏感性、特异性、阳性似然比 (LR+)、阴性似然比 (LR–)、诊断 OR (DOR) 和汇总受试者工作特征 (SROC) 曲线下面积计算出来的。使用 I 2统计量评估研究之间的异质性。安一2统计量大于 50% 被认为存在显着异质性。如果存在显着的异质性，则将进行亚组分析以探讨异质性。所有统计分析均在 Meta-Disc V.1.4（Universidad Complutense，西班牙巴塞罗那） 39和 Review Manager V.5（英国牛津：Cochrane Collaboration）中进行。

结果
研究人群的特征
在本研究中，我们从在线数据库中识别出 103 篇文章，其中排除了 64 篇不相关的文章。其余 39 篇文章进一步进行资格评估，最终纳入 27 篇文章纳入荟萃分析，共 19 635 名患者。11-37通过 QUADAS-2 工具评估纳入研究的质量（在线补充表 S1）。普遍较高，所有研究均满足八项或更多标准。图1显示了通过电子检索检索的研究的系统评价和荟萃分析的首选报告项目流程图以及研究纳入的选择过程。具体来说，这些研究包括 1691 名 IgG4-RD 病例和 17944 名非 IgG4-RD 受试者。每项研究的详细特征如表 1所示。共纳入 27 项研究，涉及 1691 名（8.6%）IgG4-RD 病例和 17944 名非 IgG4-RD 受试者。在纳入的研究中，有 17 项是在亚洲人群中进行的。11-27另外 10 项研究对白人人群进行了调查（表 1）。28–37所有研究中 IgG4-RD 的预测概率范围为 1% 至 76%（平均 24.9%，中位数 19.0%），每项研究中 IgG4-RD 病例的样本量范围为 12 至 8165（平均 727，中位数 187） 。此外，在这些研究中接受检查的 1691 名 IgG4-RD 患者中，有 1462 名（86.5%）血清 IgG4 水平升高，而非 IgG4-RD 受试者中 10.5%（17 944 名中的 1882 名）血清 IgG4 水平升高（表 1）。

结果统计汇总和荟萃分析
所有纳入研究中血清IgG4升高的诊断指标及频率见表2。在系统文献综述中（总计n=19 635），血清IgG4的总体平均敏感性为81%（范围为33%~99%），特异性为90%（59%~98%），阳性预测值（PPV） ) 为 66% (7%–94%)，阴性预测值为 92% (38%–100%)，LR+ 为 13.65 (2.22–55.10)，LR– 为 0.20 (0.02–0.68)，DOR 为 172.4 （中位数 59.5，范围 10.2–1083.0）（表 2）。

此外，本研究的所有诊断指标均来自纳入的研究。纳入研究的汇总诊断指标总结如图2所示。总之，sIgG4 的汇总敏感性为 86% (85%–88%)，特异性为 90% (89%–90%)，LR+ 为 9.19 (7.16–11.78)，LR– 为 0.17 (0.12–0.24)， DOR 分别为 60.8 (40.9–90.4)。IgG4-RD 和非 IgG4-RD 鉴别诊断的 SROC 下面积为 0.95 (0.94–0.97)（图 2F）。总体而言，血清IgG4与IgG4-RD相关，结果显示诊断IgG4-RD具有中高敏感性（0.86，0.85-0.88）和高特异性（0.90，0.89-0.90）。

亚组分析和元回归
荟萃分析显示，所有统计指标均存在相当大的异质性（I 2 >50%）（图2）。IgG4-RD 病例被发现与血清 IgG4 水平升高相关（DOR 60.8，95% CI 40.9 至 90.4，p<0.001）。由于目前的研究共享共同的效应大小并且存在显着的异质性，因此使用随机效应模型并进行亚组分析。在亚洲人群研究中（17 项研究，总数 = 16 327），汇总敏感性、特异性、LR+、LR-、DOR 和 SROC 曲线下面积分别为 0.89（95% CI 0.88 至 0.91）、0.90（95% CI分别为 0.90 至 0.91）、11.0（95% CI 9.1 至 13.5）、0.12（95% CI 0.08 至 0.18）、103.8（95% CI 63.3 至 170.2）和 0.97（95% CI 0.96 至 0.98）。在白种人群体研究中（10 项研究，总计 n=3308），相应的汇总敏感性、特异性、LR+、LR-、DOR 和 SROC 曲线下面积分别为 0.78（0.74 至 0.82）、0.85（0.84 至 0.86）、6.35 （4.04 至 9.96），0。分别为 28（0.17 至 0.45）、25.7（17.6 至 37.5）和 0.90（95% CI 0.88 至 0.92）。种族亚组分析显示亚洲人（103.8；95% CI 63.3 至 170.2）和白种人（25.7；95% CI 17.6 至 37.5）人群的 DOR 存在不同的结果。发表年份亚组分析显示，2013 年之前（71.7；95% CI 39.7 至 129.5）和 2013 年之后（52.8；95% CI 29.7 至 93.6）进行的 DOR 研究具有相似的趋势。此外，进行元回归来探索异质性的潜在来源。在元回归分析中，出版年份不再具有统计显着性，但种族/民族差异仍然显着（95% CI 63.3 至 170.2）和白种人（25.7；95% CI 17.6 至 37.5）人群。发表年份亚组分析显示，2013 年之前（71.7；95% CI 39.7 至 129.5）和 2013 年之后（52.8；95% CI 29.7 至 93.6）进行的 DOR 研究具有相似的趋势。此外，进行元回归来探索异质性的潜在来源。在元回归分析中，出版年份不再具有统计显着性，但种族/民族差异仍然显着（95% CI 63.3 至 170.2）和白种人（25.7；95% CI 17.6 至 37.5）人群。发表年份亚组分析显示，2013 年之前（71.7；95% CI 39.7 至 129.5）和 2013 年之后（52.8；95% CI 29.7 至 93.6）进行的 DOR 研究具有相似的趋势。此外，进行元回归来探索异质性的潜在来源。在元回归分析中，出版年份不再具有统计显着性，但种族/民族差异仍然显着（表3）。

讨论
IgG4-RD是一种临床疾病实体，其特征是血清IgG4水平升高、受累器官肿胀以及IgG4阳性浆细胞组织浸润。自 2001 年以来，全世界对 IgG4-RD 的认识有所提高。11鉴于其多方面的表现，IgG4-RD 非常模仿许多炎症、感染和肿瘤性疾病。1-3受累器官或组织的组织病理学检查仍然是诊断 IgG4-RD 的金标准，而血清 IgG4 水平已被证明对于诊断既不是必要的也不是充分的。1–11多种非 IgG4-RD 状况与血清 IgG4 升高相关，9导致该测试的 PPV 较低。7 8 24 26 28 34 36 37

IgG4水平升高可见于其他疾病，尤其是哮喘、过敏、恶性肿瘤、浆细胞恶液质、Castleman病和其他自身免疫性疾病。1–3 9此外，如果纳入过敏性鼻炎患者等假阳性病例，也会影响血清 IgG4 检测的 PPV。7 8 24 26 28 34 36 37此外，预测值还受到测试人群中患病概率的影响。正如本研究所揭示的，在高预测概率环境中，测试呈阳性的人比在低患病率人群中进行测试的人更有可能真正患有这种疾病。

尽管如此，血清 IgG4 水平升高对于 IgG4-RD 的诊断至关重要。11在本荟萃分析中，结果表明，与之前的荟萃分析类似，血清 IgG4 滴度升高仍然是诊断 IgG4-RD 最有用的血清学标志物之一。40–42值得注意的是，尽管组织病理学标准支持 IgG4-RD 诊断，但 10%–30% 的 IgG4-RD 患者血清 IgG4 水平可能正常。1–10 30 43–48

在本研究中，我们发现血清 IgG4 和 IgG4-RD 之间存在很强的相关性。与之前的几项研究相比，7 8我们发现血清 IgG4 是与 IgG4-RD 相关的最佳单一血清标志物。本研究中血清 IgG4 区分 IgG4-RD 和非 IgG4-RD 的总体汇总敏感性和特异性分别为 86%（95% CI 85% 至 88%）和 90%（95% CI 89% 至 90%）。分别。因此，血清IgG4作为诊断IgG4-RD的单一血清学标志物，具有中高敏感性和高特异性。然而，根据之前发表的研究，10.5%（17 944 名中的 1882 名）非 IgG4-RD 受试者的血清 IgG4 水平升高。1–3 9 14 40–42血清 IgG4 水平升高还可以在多种胰腺、胆道、肝脏、过敏性疾病、癌症、感染以及其他自身免疫性风湿性疾病中检测到。9血清 IgG4 水平因器官受累的不同程度而异，1-3因此它们可能是不可靠且非特异性的单一诊断标记物。因此，血清 IgG4 水平等血清学标志物与一致的放射学检查结果可能有助于区分 IgG4-RD 与无 IgG4-RD 的患者。

在本分析中，我们研究了血清 IgG4 检测诊断 IgG4-RD 的诊断性能和临床实用性，并探讨了纳入研究异质性的原因。在本研究中，发现血清 IgG4 与 IgG4-RD 相关（DOR 60.8，95% CI 40.9 至 90.4，p<0.001），并且在不同种族人群中存在异质性（I 2统计数据 73.2%），这与之前的系统研究类似。审查（DOR 45.2，95% CI 23.4 至 87.1）。41此外，对亚洲人和白人人群的研究亚组分析揭示了不同的结果；亚洲人（DOR 103.8；95% CI 63.3 至 170.2）和白种人（25.7；95% CI 17.6 至 37.5）人群。DOR 表明，与白人相比，亚洲人群血清 IgG4 的诊断准确性更高。造成这种差异的原因可能是由于自身免疫性胰腺炎国际研究组协调的 AIP 国际共识会议将自身免疫性胰腺炎 (AIP) 分为两个亚型。44–48 AIP 是一种罕见的慢性胰腺炎，其在普通人群中的发病率和患病率尚未确定。基于 2012 年发布的命名法49和病理分类，44–48AIP 分为两种类型：1 型 AIP，被认为是 IgG4-RD 的胰腺表现；2 型 AIP，是一种与血清 IgG4 升高无关的胰腺特异性疾病。44–48 50–52 1 型 AIP 的特点是致密淋巴浆细胞浸润，伴有席纹状纤维化和闭塞性静脉炎，而 2 型 AIP 的特点是存在粒细胞上皮病变。44–48 1 型 AIP 可能表现为一种孤立的疾病，也可能表现为 IgG4-RD 综合征的一部分并伴有其他器官受累。与西方国家相比，2 型 AIP 的发生率更高（高达 50%），亚洲对大量患者进行的研究表明，几乎所有患者（>90%）都患有 1 型 AIP。44–48 50–52地理分布的差异可能导致不同的结果。这种异质性使得不同研究之间的比较变得困难。

本研究存在值得讨论的局限性。首先，一些 IgG4-RD 和非 IgG4-RD 病例可能被错误分类，特别是在没有典型 IgG4-RD 表现的患者中。入选的27项研究中的IgG4-RD患者是根据不同的诊断标准进行诊断的，包括综合诊断标准，或者满足特定器官的诊断标准，例如修订的日本诊断标准、亚洲诊断标准、Mayo HISORT标准、国际共识诊断标准，IgG4相关硬化性胆管炎的临床诊断标准，或病理学共识声明（波士顿共识组织病理学标准）。这些不同的标准可能会导致不同研究中纳入的患者选择不一致。而且，所有研究均未明确描述治疗前是否检测血清 IgG4 水平。此外，在解释低血清 IgG4 水平时，必须排除免疫测定中的前带现象，这是一种过量抗原竞争抗体上的结合位点的情况，从而导致免疫复合物重新溶解并减少检测到的信号。53本研究的优点在于它源自全面的文献检索，并对先前研究中发现的异质性原因提供了进一步评估。

总之，IgG4-RD的诊断很复杂，通常需要结合临床分析、影像学、组织学和血清学检查。没有任何发现单独针对 IgG4-RD。一些研究小组报告称，IgG4 血清水平缺乏敏感性和特异性，无法诊断 IgG4-RD 或将其与非 IgG4-RD 或非 AIP 疾病区分开来。7 8由于 IgG4-RD 并不常见，因此预检概率较低的 IgG4-RD 患者中 IgG4 升高可能代表 FP。血清 IgG4 水平升高是 IgG4-RD 的特征；然而，在大约 10% 没有 IgG4-RD 的受试者中观察到血清 IgG4 滴度升高，因此不能单独使用 sIgG4 水平来区分 IgG4-RD 和非 IgG4-RD。因此，IgG4-RD 诊断需要仔细解释检测结果以及患者的临床表现，并排除多种鉴别诊断。5诊断需要临床、放射学、血清学和组织病理学数据之间的进一步关联。