介绍
皮质淀粉样蛋白沉积是阿尔茨海默病（AD）及其进展的标志性生物标志物之一。1 , 2因此，临床前 AD 的大量大规模临床试验都集中于旨在清除 β-淀粉样神经炎斑块以减缓疾病进展的疗法。然而，招募和登记淀粉样蛋白阳性的无症状个体非常耗时，因为只有约 30% 认知完好的个体淀粉样蛋白水平升高。3这意味着在临床试验招募筛选过程中接受淀粉样蛋白正电子发射断层扫描 (PET) 的每 3 人中就有 2 人不符合入组资格。此外，淀粉样蛋白成像价格昂贵，使个体暴露于辐射，并且只能在具有必要技术和专业知识的选定地点完成。因此，需要一种低成本、非侵入性且易于使用的方法来在 PET 成像之前对无症状个体进行 β-淀粉样神经炎斑块密度可能性的预筛查。

尽管涉及多肢协调的复杂运动与疾病严重程度相关，4 - 6最近的研究也表明，当用定时运动任务进行评估时，这种运动可能对疾病进展敏感7 。为了最大限度地减少成本和评估时间并提高可移植性，我们开发了一种上肢运动任务，i）不需要任何硬件或软件；ii) 能够比其他简单运动任务更好地区分认知完整和认知受损的个体8（即握力，参见参考文献9）；iii) 对于遗忘型轻度认知障碍 (MCI) 队列是可行的。7 , 10这与需要高要求技术（例如，运动传感器、6运动捕捉技术、5肌电图、4或经颅磁刺激11）或在基线时不显示强烈预后效果（例如，12）的复杂运动的其他评估形成对比。考虑到这种定时运动任务的相对优势及其对 MCI 功能下降的预测，我们假设任务表现将与淀粉样蛋白斑沉积的程度相关，并将改善遗忘性 MCI 个体淀粉样蛋白阳性的分类。超出基线认知和日常生活活动。

材料和方法
参加者
来自更大临床试验样本的 36 名患有遗忘性 MCI 的参与者 ( ClinicalTrials.gov标识符：NCT02301546；招募状态：已完成）参与（平均±SD年龄=73.25±5.5岁；13名女性；16.81±3.0年教育；97%白人）。纳入标准为 65 岁或以上，有可用于回答有关思维能力和日常活动问题的辅助来源，有机会使用计算机和互联网，会说英语，并证明他们具有单项或多项能力。域记忆删除 MCI。MCI 被分类为：1）对参与者或知识渊博的线人认知变化的关注；2) 记忆（和其他认知领域）受损，某一领域中至少一项认知测试得分比病前智力估计值低 1.5 个标准差；3）日常运作的独立性。13排除标准是有严重神经系统疾病（例如，中风、帕金森病）或精神疾病（例如，精神分裂症、双相情感障碍）或药物滥用史、当前严重抑郁症（15项老年抑郁量表> 7）或提示认知障碍痴呆症。根据世界医学协会赫尔辛基宣言，这项研究得到了犹他大学机构审查委员会的批准。所有参与者在注册前均以自己或代理人的身份提供了知情同意书。

定时运动任务
定时运动任务的完整视觉描述可以在开放科学框架（https://osf.io/phs57/wiki/Functional_reaching_task/；另请参阅补充电影 1）上查看，其方法之前已发布。7 - 10总而言之，参与者使用标准塑料勺，从中心杯（所有杯子直径为 9.5 厘米，深为 5.8 厘米）到以 -40° 半径 16 厘米排列的 3 个远端杯子中的 1 个，每次获取 2 个生芸豆相对于中心杯的 、0° 和 40°。所有杯子的尺寸都相同。参与者使用非惯用手进行测试，并首先移至所用手的同侧（同一侧）杯子。然后，他们返回到中央杯子，每次再获取 2 颗豆子，然后运送到中间杯子，然后运送到对侧杯子，然后再重复此顺序 4 次，总共 15 次来回运动。任务表现以尝试时间（以秒为单位）来衡量，即完成 15 个动作所需的时间，数值越低表示表现越好。动作错误，例如将豆子掉落到中途，被记录；然而，该数据集中仅出现 1 个错误（占所有范围的 0.1%）。参与者首先完成了 3 次练习和任务熟悉试验。

淀粉样蛋白-正电子发射断层扫描成像
如前所述，参与者接受 18F-Frudemetamol 成像。14 18F-Frudemetamol 是根据 PET 现行良好生产规范 (cGMP) 标准生产的，并且研​​究是根据联邦药物管理局批准的研究性新药申请进行的。注射 185 mBq (5 mCi) 18F-Frudemetamol 后 90 分钟进行成像。发射成像时间约为20分钟。本研究使用 GE Discovery PET/CT 710（GE Health care）。该 PET/CT 扫描仪的半高全宽空间分辨率为 5.0 毫米，具有出色的性能特征。15 , 16使用区域半定量技术分析18F-Frudemetamol摄取。17 , 18自动生成区域（前额叶、前扣带回、楔前叶/后扣带回、顶叶、内侧颞叶、外侧颞叶、枕叶、感觉运动、小脑灰质和整个小脑）标准化摄取值比（SUVR）并标准化为脑桥。根据区域值，自动生成大脑皮层的复合材料（复合 SUVR），并使用 CortexID Suite 软件将其标准化为脑桥。19该软件使用 2.0 的阈值z分数来表示区域淀粉样蛋白负荷异常增加，对应于脑桥归一化时的复合 SUVR 为 0.59，与视觉评估的一致性为 99.4%。17 号对于 18F-Flutmetamol 淀粉样蛋白成像，CortexID Suite 数据库中没有特定的与年龄相关的“正常”结合水平来评估年龄匹配的正常性。因此，将研究图像与内在软件数据库对照组作为一个整体进行比较，以计算与临床阴性淀粉样蛋白扫描相比的 z 分数。

认知和日常功能的测量
作为临床试验的一部分，参与者在基线时接受了广泛的神经心理学评估；然而，只有来自可重复电池的延迟记忆指数用于评估神经心理状态（RBANS 20）在这里进行了检查。所有子测试均按照手册中的定义进行管理和评分，并且使用 RBANS 手册中的规范数据来计算指数分数，该指数分数以年龄校正标准分数（M = 100，SD = 15）的形式呈现，分数越高表明认知能力越好。该样本的平均 ± SD RBANS 延迟记忆指数得分为 74.42 ± 21.01，与他们的诊断一致。使用适用于 MCI 的 18 项阿尔茨海默病合作研究 - 日常生活活动量表 (ADCS-ADL-MCI) 的自我报告部分来测量基线日常生活活动 (ADL) 功能。21该量表的可能分数范围为 0 到 57，分数越高表示日常功能越好。平均±标准差 ADCS-ADL-MCI 评分为 46.08 ± 3.82，再次与他们的诊断一致。

统计分析
使用参与者的运动任务表现（即试验时间）作为预测因子，同时控制年龄、性别、受教育年限、RBANS 延迟记忆指数评分和 ADCS-ADL，进行多元线性回归以预测 18F-Flutmetamol 脑桥归一化复合 SUVR -MCI-18 分数。使用 Q-Q 图直观地检查回归假设，所有分析均在 R (v3.5.1) 中进行。通过方差分析比较以运动任务表现和不以运动任务表现作为因变量的统计模型，以确定运动任务表现对预测准确性的贡献是否具有统计显着性。

为了测试运动任务表现是否改善了淀粉样蛋白阳性分类（Aβ+ 或 Aβ−），我们首先使用模型选择的最佳实践开发了一个零模型22其中包括年龄、性别、教育程度、RBANS 延迟记忆指数评分和 ADCS-ADL-MCI-18 评分。由于淀粉样蛋白阳性遵循二项式分布，因此选择广义线性模型。然后，我们生成了一个运动任务模型，其中包括空模型和运动任务变量。使用卡方分布的 Akaike 信息标准 (AIC) 和方差分析 (ANOVA) 来测试模型的优越性（空 vs 任务）。这确定了将运动任务表现作为变量是否可以提高淀粉样蛋白分类的预测准确性，而不会增加模型的复杂性。空模型和任务模型之间的 AIC 差异 >3 将表明任务模型改进了数据拟合。还生成了接受者操作员特征 (ROC) 和精度召回曲线，以评估模型特异性、敏感性、精度、

结果
表 1提供了参与者特征数据的摘要。在使用研究显像剂 18F-Frudemetamol 进行注射、摄取时间或显像研究期间，未报告不良事件。归一化至脑桥的 SUVR 平均复合值为 0.68（SD = 0.18，范围 = 0.41–0.97）。平均运动任务表现为 63.88 秒（SD = 15.66，范围 = 39.81–121.75）。作为参考，认知能力完整的老年人往往速度更快

回归分析显示，即使控制了年龄 (P = .17)，运动任务表现也是复合 SUVR 的重要预测因素 (β = .004；95% CI = [.0004, .008]； P = .03)，性别 ( P = .1)、受教育年限 (β = .03; 95% CI = [.013, .05]; P = .002)、RBANS 延迟记忆指数评分 ( P = .34) 和 ADCS- ADL-MCI 评分 ( P = .25)。完整模型产生调整后的R 2 = .25 [F(6,29) = 3.11；P = .022]。有和没有运动任务表现的回归模型比较 ( R 2 =.15; P= .08) 通过方差分析证明，纳入运动任务表现可显着改善复合 SUVR 的预测 ( P = .03) 超过 65%。

根据既定阈值，36 名参与者中有 26 名 (72%) 被归类为淀粉样蛋白阳性。协变量数据的最佳广义线性模型（即零模型）包括年龄、性别、教育程度、RBANS 延迟记忆指数评分和 ADCS-ADL-MCI 评分 (AIC = 44.1) 作为淀粉样蛋白阳性分类的预测因子。将运动任务性能添加到零模型中可以提高模型的准确性（AIC = 41.4）。方差分析证实，运动任务模型在预测淀粉样蛋白分类方面比零模型 ( P = .03) 更准确。

接收者操作特征（ROC）显示，运动任务模型的特异性为 60%（Aβ− 的 6/10 预测精度），灵敏度为 88%（Aβ+ 的 23/26 预测精度），总体精度为80% (29/36)，相比之下，空模型的特异性为 50%（Aβ− 的 5/10 预测准确度），灵敏度为 93%（Aβ+ 的 24/26 预测准确度），整体可比准确度为 80% (29/36)。总体而言，运动任务模型的 AUC 为 90%，而空模型 AUC 为 84%（图 1(A)），表明运动任务模型在分类淀粉样蛋白状态方面优于空模型。

鉴于大多数参与者被归类为淀粉样蛋白阳性，还为每个模型生成了精确召回曲线 (PRC)。24简而言之，精确召回曲线通过改变阳性案例和阴性案例之间的比率并评估模型的预测能力，确定模型的真阳性率和阳性预测率之间的权衡。当评估具有不成比例的阳性或阴性病例数量的样本时，这可能是一个特别重要的指标。24此处，运动任务模型的 PRC 下面积为 96%，而零模型则为 93%（图 1(B)））。这进一步表明，即使在阳性和阴性病例之间的比例可能存在偏差的情况下，将运动任务表现纳入预测淀粉样蛋白阳性病例的优势，例如在预防性临床试验中，淀粉样蛋白阴性病例的数量要高得多（例如，参考文献. 25 ).

为了确定运动任务表现的最佳截止值以预测淀粉样蛋白阳性病例，进行了排列测试，在该样本中观察到的表现时间范围内改变运动任务截止阈值，然后计算所得的赔率淀粉样蛋白阳性率。优势比最高的截止值被确定为最佳阈值，即任务执行时间为 68 秒，优势比为 4.76。该阈值表明，该样本中运动任务执行时间超过 68 秒的 MCI 患者，其淀粉样蛋白阳性的可能性比运动任务执行时间低于 68 秒的患者高出近 5 倍。36 个案例中的两个清楚地证明了这些发现（图 2）。

讨论
这份简短报告的目的是测试遗忘性 MCI 个体的定时运动任务表现是否与淀粉样斑块沉积程度相关，并改善淀粉样蛋白阳性的分类。结果表明，即使在控制了年龄、性别、教育程度、记忆延迟和 ADL 功能之后，运动任务表现仍然是复合 (SUVR) 的重要预测因素，较差的任务表现与更多的淀粉样蛋白沉积相关。此外，将运动任务表现作为预测变量可以改善淀粉样蛋白阳性分类，能够比仅根据年龄、性别、教育程度、记忆延迟和 ADL 功能更好地识别淀粉样蛋白升高的个体。全面的，

尽管一些复杂的上肢运动任务已被证明对疾病严重程度敏感，4 , 6这是首先显示与疾病生物标志物的关系，超越记忆或 ADL 功能等其他指标。虽然这项研究没有提供这种关系的明确机制，但单手运动性能可能对感觉运动区域的淀粉样蛋白沉积模式敏感，特别是26，这可能与整体综合测量相一致。与没有强烈视觉空间需求的握力测定或手指敲击相比，这项任务也可能更能招募特别容易患痴呆症早期的相关神经结构（例如海马体）。27, 28然而，未来的研究需要进一步探索复杂运动任务与全局和区域淀粉样蛋白沉积之间的潜在机制。

众所周知，淀粉样蛋白沉积的筛查已经是一个耗时且成本密集的过程，特别是对于轻症或无症状的病例。额外的生物标志物、基因检测和广泛的神经心理学评估丰富了识别 Aβ+ 个体的努力，这些评估也需要时间和/或金钱，并且仍然并不总是对淀粉样蛋白或疾病进展敏感和特异。因此，我们强调一个事实，即本研究中使用的运动任务需要不到 5 分钟的时间来管理，并且用家庭用品制造的成本不到 10 美元，从而潜在地提高了识别淀粉样蛋白积累个体的可能性，而几乎不需要额外的时间或成本。它也非常便携，可以在诊所和社区轻松收集数据。实际上，29结合已公布的认知完整成年人淀粉样蛋白阳性率， 3据估计（功效为 0.9），仅通过对定时运动任务进行预筛查即可将淀粉样蛋白扫描的总成本降低约 36%。例如，在一项试图招募 1000 名淀粉样蛋白阳性受试者的预防性 AD 临床试验中，这 36% 可以节省数百万美元（以及研究人员、患者及其家人的无数时间）。此外，与淀粉样蛋白 PET 相比，该任务的极低价格和快速测试时间仍然超过了筛查总数估计的 1.5 倍增长，从而通过额外的富集策略简化和提高了临床试验招募的效率。

我们承认相对较小的样本中教育水平较高且缺乏种族/民族多样性，这需要未来在更大、更多样化的队列中进行研究，以更好地估计运动行为作为 AD 临床试验的负担得起的丰富策略的潜力。我们还承认，定时运动任务作为淀粉样蛋白预测因子的相对强度并未直接与 1）其他现有运动任务（例如握力测力、10 米步行测试）或 2）认知完整个体的对照组进行比较，但我们之前已经表明，这里提出的运动任务可能比其他运动评估对疾病严重程度更敏感9（另见参考文献30）。因此，运动评估有望成为一种经济有效的非侵入性筛查工具，可以丰富 AD 临床试验中的样本。