介绍
神经系统是一个由神经元和神经胶质细胞组成的复杂网络，通过释放可溶性介质实现全身的快速通讯。神经系统在解剖学上分为两个不同的组成部分：中枢神经系统（CNS），包括大脑和脊髓，以及周围神经系统（PNS），包括所有其他神经组织（Waxenbaum et al. 2023） 。PNS 在功能上可分为控制非自愿生理过程的自主神经系统 (ANS) 和解释感觉信息并协调随意肌肉运动的躯体神经系统 (Waxenbaum et al. 2023）。ANS 由三个解剖学上可区分的子系统组成：交感神经系统、副交感神经系统和肠神经系统。ANS 中有两种类型的神经纤维：节前神经纤维（连接中枢神经元与节神经元）和节后神经纤维（将节神经元与周围器官连接）。ANS 可分为两种表型不同的基于神经递质的信号系统：胆碱能系统和肾上腺素能系统。在胆碱能系统中，乙酰胆碱 (ACh) 的突触后释放遵循动作电位。在肾上腺素能系统中，突触后儿茶酚胺的释放遵循动作电位（McCorry 2007）。在胆碱能信号传导方面，交感神经和副交感神经系统的节前纤维均利用烟碱乙酰胆碱受体 (nAChR)。相比之下，副交感神经中的节后纤维利用毒蕈碱 AChR (mAChR)，而交感神经中的节后纤维通常利用肾上腺素能受体 (Waxenbaum et al. 2023 )。

除了典型胆碱能突触之外的多种细胞类型都拥有 AChR 和其他胆碱能系统组件 (Fujii et al. 2017 )。外周单核细胞和淋巴细胞均表达 AChR，使它们能够响应传出 ANS 信号（Fujii 等人，2017 年；Cox 等人，2020 年）。VN 释放的 ACh 可以刺激白细胞，白细胞通常通过上调免疫调节介质的表达来促进抗炎表型 (Tracey 2002 )。这种免疫细胞功能的变化依赖于 VN 释放的乙酰胆碱，被称为胆碱能抗炎途径 (CAP) (Tracey 2002；Pavlov et al. 2003）。虽然炎症是身体需要清除有害刺激、传染源和细胞碎片的基础（Borovikova et al. 2000；Bernik et al. 2002），但不受调节的炎症是一把双刃剑，会进一步破坏体内平衡​​，进一步驱动疾病依赖性。病理生理学（Santambrogio 和 Marrack 2023）。因此，临床需要抗炎疗法来有效对抗病理性炎症，无论其来源如何。胆碱能信号传导是一种未被充分研究的抗炎途径，可通过非侵入性操作来靶向（Borovikova 等人，2000 年；Bernik 等人，2002 年）），使其成为治疗炎症性疾病的一种有吸引力的替代方法（Pavlov et al. 2003）。

在有机体生理学中，CAP 构成了一个免疫调节系统，旨在通过 VN 介导的 α7nAChR 激活来抑制病理性炎症（Czura 等，2007 ））。CNS 对周围炎症的感知通过多种机制发生，例如 VN 相关免疫细胞释放的细胞因子刺激迷走神经，并传递到孤束核 (NTS)。NTS 及其与延髓头端腹外侧区、后区、蓝斑和 VN 背运动核的连接是外周炎症信号的关键处理器。为了应对炎症，VN 的背运动核通过背膈下 VN 将传出信号传输到腹腔肠系膜上神经节复合体，其中来自节后交感神经元的突触传输通过脾神经到达 (Kressel et al. 2020 )）。刺激脾神经会刺激脾脏中局部胆碱乙酰转移酶 (ChAT) 阳性 T 细胞释放去甲肾上腺素。ChAT + T 细胞然后释放 ACh，作用于 α7 烟碱乙酰胆碱受体 (α7nAChR) 阳性脾巨噬细胞以减轻炎症 (Pavlov et al. 2003 ; Rosas-Ballina et al. 2011 ; Rosas-Ballina et al. 2008）。VN 的神经支配不仅延伸至脾脏，还延伸至大多数内脏器官。虽然 VN 介导的胆碱能信号传导可能直接调节许多器官的炎症，但 CAP 也有可能通过影响脾脏来间接影响内脏器官免疫，从而决定全身免疫动态。在此框架内，肝脏炎症的调节仍然是一个有吸引力的目标（Falvey et al. 2022）。然而，目前尚不清楚胆碱能信号如何调节肝脏炎症。

基于 BEM 的策略是缓解病理性炎症的一种有前途的治疗选择 (Tracey 2002 )。然而，我们对 CAP 对某些病理学（如肝脏炎症和病毒感染）影响的了解仍处于起步阶段。在这篇小综述中，我们概述了肝脑轴在嗜神经和嗜肝病毒感染中的研究不足，以及 CAP 的恢复如何在面对这些感染时提供缓解。

肝脑轴
肝脏生理学控制宿主代谢，进而影响行为，而中枢神经系统的传出信号调节肝脏的代谢功能（Matsubara 等人，2022）。该肝脑轴依赖于细胞因子、趋化因子、激素和神经递质释放所传播的信号（Matsubara 等人，2022）。该轴的传入神经支配通过 NTS 发生，因为 VN 源自脑干延髓，然后通过颈静脉孔离开颅骨，然后在整个宿主内脏中发挥传出副交感神经功能，并介导运动、感觉和代谢功能（肯尼和神经解剖学2023）。传出神经支配通过 VN 的肝分支传递，以调节肝脏代谢功能（McCracken 等人，2022 年；Waxenbaum 等人，2022 年；Metz 和 Pavlov 2018 年）。肝脏胆固醇和胆汁酸代谢影响中枢神经系统的关键组成部分，例如血脑屏障通透性和突触功能（Yeo et al. 2023）。肝脑轴的病理性扰动可以改变两个组织部位的功能。肝性脑病是晚期肝病患者中存在的共病精神病，与病理性炎症、小胶质细胞激活和代谢失衡有关（Butterworth 2013）。同样，非酒精性脂肪肝病 (NAFLD) 和非酒精性脂肪性肝炎 (NASH) 会促进退行性神经炎症 (Kelty et al. 2023 )。

胆碱能系统和肝脏免疫
胆碱能信号传导可以在肝脏炎症中发挥免疫调节作用。小鼠模型展示了表达 α7nAChR 的 Kupffer 细胞如何响应 ACh 分泌来减轻暴发性肝炎的免疫病理（Li 等人，2014 年；Nishio 等人，2017 年）。

在 NASH 小鼠模型中，肝迷走神经切断术通过上调肿瘤坏死因子 α (TNFα)、白细胞介素 12 (IL-12) 和单核细胞趋化蛋白 1 (MCP-1) 来加重肝脏炎症。Kupffer 细胞 α7nAChR 的激动作用通过抑制活化 B 细胞 (NFκB) 的核因子 kappa 轻链增强子 (NFκB) 依赖性方式的细胞因子产生来减轻 NASH 中的肝脏炎症症状 (Nishio et al. 2017 )。

刀豆球蛋白 A (ConA) 和脂多糖 (LPS) 诱导的小鼠肝炎模型进一步证明了 α7nAChR 介导的 Kupffer 细胞免疫调节的重要性 (Jo et al. 2020 )。在 LPS 驱动的肝炎中，左颈迷走神经切断术可促进血清和肝脏特异性 TNFα 和 IL-6 水平升高（Li et al. 2014）。在刀豆蛋白 A 诱导的肝损伤中，细胞损伤的肝脏生物标志物（例如丙氨酸转氨酶和天冬氨酸转氨酶）在疾病诱导后升高，随后在传入 VN 纤维的生物电子刺激后得到改善（Jo et al. 2020 ）。

迷走神经刺激（VNS）对 Kupffer 细胞中 α7nAChR 的激活部分依赖于酪氨酸激酶 Src 家族的诱导，该家族抑制骨髓分化因子 88（MYD88）（Li et al. 2014 ）。此外，ACh 诱导的 Kupffer 细胞免疫抑制至少部分依赖于直接 NFκB 抑制 (Nishio et al. 2017 )，这是一种通常在 MYD88 信号下游激活的途径 (Kawai and Akira 2007 )。目前尚不清楚 CAP 介导的 MYD88 和 NFκB 活性抑制是通过正交还是非​​正交机制实现的。总的来说，这些表明 CAP 可以通过作用于炎症调节因子 MYD88 和 NFκB 来减轻炎症。

胆碱能信号可能影响肝脏的其他免疫影响细胞类型，例如星状细胞（Lam 等人，2008）。肝星状细胞的胆碱能刺激可促进纤维化介质转化生长因子β1 (TGFβ1) 和骨形态发生蛋白6 (BMP-6) (Lam et al. 2008 )。有趣的是，在酵母聚糖诱导的腹膜炎小鼠模型中，迷走神经切断术增加了肝星状细胞的活化和原始丰度，这表明 VN 在维持肝星状细胞静止中发挥着作用 (Ahmed et al. 2023 )。

肝脑轴中的胆碱能信号传导似乎很大程度上取决于脾细胞活性（Huston 等人，2006）。简而言之，来自腹腔神经节的 VN 信号通过脾神经的肾上腺素能纤维传播（Rosas-Ballina 等人，2008）。去甲肾上腺素在 VN 刺激后产生，与脾 ChAT + CD4 + T 细胞上的 β2-肾上腺素能受体结合（Rosas-Ballina 等人，2011），其在激活后充当主要的 ACh 来源。这种机制提出了一种途径，VN 通过该途径发挥抗炎作用，而不直接支配肝脏（Liu et al. 2021）。

跨肝脑轴的胆碱能信号可能会影响全身生理机能。连接肝脑轴的肝脏感觉传入对于通过控制 T 细胞群维持肠道稳态至关重要 (Teratani et al. 2020 )。肝脏迷走感觉传入神经的扰动会减少结肠外周调节性 T 细胞（pTreg 细胞）的丰度，继发于肠道抗原呈递细胞视黄酸合成和乙醛脱氢酶表达的减少（Teratani 等人，2020 ））。此外，研究表明，在小鼠结肠炎中，来自肝脏的左侧 VN 感觉传入的破坏会减少结肠 pTreg 池，这共同证明了 VN 在控制 pTreg 数量以维持肠道稳态方面的至关重要性 (Teratani et al. 2020 )）。对小鼠的进一步研究表明，肝脏中的肝 VN 神经支配会影响肠道微生物组成，从而影响肠道和皮质的炎症 (Zhang et al. 2021 )。总的来说，肝脏炎症是机体健康的重要组成部分，新的证据表明胆碱能依赖性免疫调节在维持肝脏稳态中的重要性。

ANS 的病毒扰动
自主神经功能障碍是一组与 ANS 失调相关的疾病。ANS 控制心率、呼吸和消化等非自主身体功能，因此自主神经功能障碍会严重影响人类健康和疾病。病毒相关的自主神经功能障碍具有广泛的临床特征，例如直立性低血压、泌尿功能障碍、内脏疾病和亚临床自主神经病变（Carod-Artal 2018）。病毒感染可能通过病毒诱导的自主神经中心细胞毒性（Jammoul et al. 2023）以及与 VN 的 nAChR 结合来扰乱自主神经和 VN 功能（Rangon 和 Niezgoda 2022））。虽然病毒生命周期对免疫的影响已在其他地方进行了广泛的研究和讨论（Palmer 2022），但考虑病毒感染如何影响 CAP 从而影响人类健康具有重要意义。

在 CNS 和 VN 的各个组成部分中都观察到了病毒引起的神经毒性。在用 LP-BM5 诱导的获得性免疫缺陷综合症 (AIDS) 小鼠模型中，影响脾脏去甲肾上腺素再摄取和自动氧化 (Kelley et al. 2003 )。HIV-1 感染还与 α7-nAChR 的上调有关，促进细胞内钙超载和纹状体神经元细胞死亡 (Capó-Vélez et al. 2018 )。这些发现意味着 HIV 感染可能会破坏关键的 CAP 成分，例如 VN 或 α7-nAChR。临床上，在患有晚期 HIV-1 免疫缺陷的个体中，通常观察到自主神经功能障碍的患病率较高（Carod-Artal 2018）。需要进一步研究自主神经功能障碍对 HIV-1 感染者 (PLWH) 的潜在影响。

在 COVID-19 患者中观察到 VN 神经病变。SARS-CoV-2 是 COVID-19 的病原体，理论上被认为具有亲神经性，并针对各种脑神经，包括 VN，其中感染可能通过受感染的神经末梢、逆行转运和跨突触传播传播（Chen 等，2017）。2022）。迷走神经活动受损被认为是 SARS-CoV-2 感染后急性后遗症（也称为“长期新冠病毒”）的潜在机制之一（Acanfora 等人，2022）。

在病毒性肝炎或 NASH 患者中，活检标本中的肝内解剖神经纤维厚度表明总神经纤维和交感神经纤维数量减少（Mizuno et al. 2021）。神经纤维数量的减少可能会对 ANS 功能产生不利影响，这可能进一步破坏病毒性肝炎的胆碱能信号反应。

总的来说，病毒感染会破坏 CAP 的多个方面。在肝脏中，肝炎期间观察到的不可逆免疫病理可以通过早期免疫治疗干预得到改善，有迹象表明胆碱能信号传导具有潜在的保护作用。我们目前的理解表明，肝脑轴是肝脏免疫调节的关键激发者，其方式依赖于来自脾脏的胆碱能信号传导。

CAP 在病毒感染中的治疗潜力
VNS 长期以来一直是治疗耐药性癫痫（Penry 和 Dean，1990）和抑郁症（Rush 等，2005）的辅助疗法。作为一种非侵入性治疗，VNS 是一种越来越有吸引力的替代传统药物干预措施的方法，这些干预措施与成本、风险和不良副作用相关（Aniwattanapong 等人，2022）。随着我们对 BEM 基础生物学的理解不断加深，其应用也在不断加深（Pavlov 和 Tracey 2022）。值得注意的是，VNS 的抗炎作用似乎很有希望用于治疗以过度炎症和免疫失调为特征的炎症性疾病（Pavlov 和 Tracey 2022）。炎症性疾病没有现有的治疗策略，而是严重依赖免疫抑制药物的个性化治疗方案（Fugger et al. 2020）。这些疗法通常有效，但长期使用会产生副作用和耐药性，凸显了对替代或补充疗法的需求（Fugger et al. 2020）。

在肝脏中，未经治疗的慢性肝脏炎症可导致纤维化和肝细胞癌（Tanwar et al. 2020），强调需要在早期阶段进行有效干预。患有 NAFLD 和慢性肝病的患者会出现多种用药情况，影响生活质量（Patel et al. 2017）。这进一步凸显了探索非药物替代方案来解决肝脏炎症的重要性。临床前研究表明，VNS 是通过抑制促炎细胞因子级联反应来减少肝炎实验模型中肝脏炎症的有效策略（Li 等人，2014 年；Nishio 等人，2017 年；Jo 等人，2020 年））。正交，一项针对 COVID-19 患者的临床试验表明，VNS 后 C 反应蛋白和降钙素原下降（Tornero 等人，2022）。然而，对 PubMed、ClinicalTrials.gov 和 Google Scholar 的广泛搜索显示，没有利用 BEM/VNS 治疗肝炎的临床研究。

最近的证据表明，药理学α7nAChR激动剂“PNU-282987”可促进干扰素产生，抑制神经细胞中肠道病毒71的复制，从而通过JAK-STAT2信号通路发挥神经保护作用（Song et al. 2018 ）。α7nAChR 正变构调节剂“PNU-120596”的临床前研究发现，该药物可预防神经毒性病毒蛋白（如 HIV-1 Tat），因此表明 α7nAChR 可能是 HIV 神经认知障碍的关键治疗靶点（Zhao等人，2021）。

结论
VN 在通过 CAP 调节炎症方面发挥着关键作用。COVID-19 和 HIV-1 大流行激发了人们对病毒引起的自主神经功能障碍的潜在作用的兴趣（Falvey 等人，2022 年；Rangon 和 Niezgoda，2022 年）。然而，关于病毒感染如何影响 CAP 和肝脑轴的数据有限。病毒可能在 CAP 功能障碍中发挥关键作用，因此胆碱能信号传导的破坏可能导致某些感染的炎症病因。药物干预数据表明，在嗜神经和嗜肝病毒感染的情况下，针对炎症通路具有潜在的益处（图 1 ））。通过 BEM 进行靶向治疗是一种快速发展的减轻病理性炎症的治疗选择，需要进一步研究 VNS 如何恢复免疫稳态以改善临床结果。