介绍
免疫检查点抑制剂（ICIs）通过激活免疫系统来提高许多癌症患者的总体生存率。ICI 打破了特定的共抑制途径，包括细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白 4 (CTLA-4) 和/或程序性细胞死亡 1 (PD-1) 或其配体 PD-L1，从而增强免疫系统的激活导致有效的抗肿瘤反应。然而，ICI 可能导致脱靶免疫相关不良事件 (irAE)，包括炎症性关节炎 (ICI-IA)。ICI-IA 影响约 5% 接受 ICI 治疗的患者。1 2肿瘤学和风湿病学领域的多项指南已发布，用于指导临床医生管理 irAE（包括 ICI-IA）。3-7ICI-IA 与其他 irAE 的不同之处在于其转为慢性的能力以及在 ICI 停止后持续数月甚至数年的频率，因此通常需要长期免疫抑制治疗。8 irAE 的严重程度根据不良事件通用术语标准 (CTCAE) 9进行评级，当前的肿瘤学指南建议，如果关节炎强度​​为 3-4 级（严重），则应暂停 ICI；如果关节炎强度​​为 2 级（中等），则应考虑暂停 ICI。如果 ICI-IA 分级≤1 级，建议重新进行 ICI 治疗，并与风湿病学意见一致。3

现在，对于癌症进展10和既往有 irAEs 11的患者，通常会考虑进行另一个 ICI 疗程，但在这种情况下，有关 ICI 再次挑战（包括 ICI-IA）安全性的数据有限。一项针对重新激发的 irAE 的大型研究发现，大约 45% 的 ICI-IA 患者在重新激发 ICI 后会出现复发/复发。12然而，本研究不包括因 ICI-IA 以外的其他原因而停止 ICI 的 ICI-IA 患者。另一项关于 ICI 再次挑战后 ≥2 级 irAE 复发率的研究发现，关节痛和关节炎的复发率相似 (56%)，但 ICI-IA 本身的数据并未具体报告。13根据其设计，这两项药物警戒研究都存在报告偏倚的风险，并且没有使用 ICI-IA 的标准化定义。

最近的研究评估了 ICI 再次挑战在特定类型 irAE 中的安全性，例如 ICI 相关肌炎，11但迄今为止，尚无研究评估先前经历过 ICI-IA 的患者中 ICI 再次挑战的危险因素和结果。因此，我们的目的是评估 ICI 再次挑战时与 ICI-IA 发作/复发相关的频率和临床特征。

方法
研究设计和人群
我们在法国四所大学医院（波尔多、蒙彼利埃、布雷斯特和比塞特尔）进行了一项多中心回顾性观察研究。对因风湿性 irAE 转诊至风湿病科的所有癌症患者进行筛查，如果满足以下条件，则将患者纳入其中：(1) 经历过 ICI-IA（定义为体检和/或影像学检查中至少有一个关节存在滑膜炎）或风湿性多肌痛 (PMR) 样症状）由风湿病专家诊断，并且 (2) 他们在 ICI 终止后 3 个月以上开始第二个 ICI 疗程，无论终止的原因如何。14第一个 ICI 疗程前已患有风湿性疾病的患者以及 ICI 再次挑战后随访时间少于 3 个月的患者被排除。对于多次再激发的患者，仅第一次再激发纳入分析。手动审查图表以提取有关基线特征、调查（实验室和影像）、管理以及 ICI-IA 和肿瘤结果的数据。

研究成果
主要结果是 ICI 再次挑战后 ICI-IA 发作/复发的频率。ICI-IA 发作/复发定义为在 ICI 再次挑战时无症状的患者中 ICI-IA 症状的再次出现，或在 ICI 时仍出现症状的患者中使用 CTCAE 分级的 ICI-IA 症状恶化重新挑战。

次要结局包括比较在重新接受治疗时经历 ICI-IA 发作/复发的患者与未经历 ICI-IA 发作/复发的患者。我们还评估了由 CTCAE 分级和治疗定义的 ICI-IA 耀斑严重程度，根据实体瘤反应评估标准识别 ICI-IA 耀斑/复发的危险因素以及癌症反应。15

数据分析
使用分类变量的数量和相关百分比对基线特征进行描述性分析。连续变量以中位数和 IQR 或平均值和 SD 表示。定性变量使用 χ 2检验进行比较，或在需要时使用 Fisher 精确检验。使用非参数 Mann-Whitney U 检验比较定量变量。

结果
ICI-IA 的患者特征和首次发作
已确定 23 名患者，其中 57% 为男性，平均年龄为 69 岁（SD：9.4），ICI-IA 发病后中位随访时间为 26.5 个月（IQR：21.7-38）。最常见的恶性肿瘤是黑色素瘤（n=9，39%）、肺癌（n=7，30%）和泌尿生殖系统肿瘤（n=4，17%）。大多数患者接受 PD1/PDL-1 单一疗法 (n=20, 87%)，2 名 (9%) 患者接受 PD1/PDL-1 和 CTLA-4 联合治疗，1 名 (4%) 患者接受抗 CLTA-4 治疗。三名 (13%) 患者既往患有非风湿性自身免疫性疾病（甲状腺功能减退症，n=2 和 I 型糖尿病，n=1）。

在 ICI 的第一个疗程中，ICI-IA 在中位暴露时间 4.1 个月后发生（IQR：2.5-10.0）。最常见的表现是对称性多关节炎（n=7， 30%）、PMR 样（n=6， 26%）和 PMR 样外周滑膜炎（n=6， 26%），严重程度为 1 级（n=8） , 35%)、2 级 (n=9, 39%) 或 3 级 (n=6, 26%)。详细的 ICI-IA 特性如表 1所示。几乎所有患者均接受泼尼松治疗（n=22，96%），四名患者接受甲氨蝶呤（MTX）治疗（17%），一名患者接受抗 IL-6 治疗（4%）。泼尼松的中位最大剂量为 20 mg（IQR：15-60）。

ICI 终止的原因是 ICI-IA (n=8; 35%)、癌症进展 (n=7, 30%)、其他 irAE (n=4; 17%) 和癌症稳定或缓解 (n=4; 17) %）。

ICI 再次挑战和 ICI-IA 耀斑/复发
ICI 再次挑战的原因是除一名患者外的所有患者均出现癌症进展 (n=22, 96%)（表 2）。大多数患者接受与第一个 ICI 疗程相同的 ICI 再次挑战（n=18，78%），没有人接受 ICI 组合作为再挑战策略。ICI 再挑战后的中位随访时间为 8 个月（IQR：4.5-19.5）。在 ICI 再次挑战时，18 名患者 (78%) 报告没有 ICI-IA 症状，5 名患者 (22%) 患有 1 级 ICI-IA，没有人患有 2 级或 3 级 ICI-IA。关于基线 ICI-IA 治疗，11 名患者 (48%) 在 ICI 再挑战时未接受任何 ICI-IA 治疗，11 名患者 (48%) 仍在服用中位剂量为 5 mg/天的泼尼松（IQR：5 –6.25)，2 名 (9%) 正在服用 MTX，1 名 (4%) 由于 MTX 无效而刚刚从 MTX 转为抗 IL6。所有正在进行的缓解疾病抗风湿药物 (DMARD) 均与第二个 ICI 疗程联合继续使用。

ICI 再次挑战后 1 个月（IQR：0.0-2.5）中位时间后，12 名患者（52%）出现 ICI-IA 发作/复发。所有患者的 ICI-IA 耀斑表型与初始表现相似。只有 3 次发作 (25%) 为 3 级，4 次发作 (33%) 为 2 级，5 次发作 (42%) 为 1 级。所有 ICI-IA 发作均使用泼尼松治疗，中位最大剂量为 15 毫克/天（IQR：5–60）。4 名 (33%) 患者接受传统合成 (cs)DMARD 治疗，1 名 (8%) 患者接受 MTX 治疗，1 名 (8%) 患者接受 MTX 和 HCQ 联合治疗，2 名 (17%) 患者接受 MTX 和抗 IL-6 联合治疗。

3名患者在ICI再挑战期间出现3级ICI-IA突发，其中只有1名患者出现初始3级ICI-IA（在线补充表1）。该患者在第一个疗程 durvalumab 后立即发生初始 ICI-IA，此后已停用。ICI-IA 通过泼尼松和 MTX 得到了很好的控制，并已成功停止。在第一次 ICI 疗程 17 个月后，患者在 ICI 再次挑战后立即出现病情发作。检查显示，该患者的类风湿因子（RF）和抗环瓜氨酸肽（CCP）抗体呈高滴度血清阳性。两次给药后，Pembrolizumab 由于 3 级 ICI-IA 被停用，MTX 再次很好地控制了关节炎。另一名患者在开始派姆单抗 4 个月后出现 3 级 ICI-IA，使用泼尼松和 MTX 控制良好。除了其他同时发生的毒性外，ICI 在 10 个月后停止。之后，该患者在帕博利珠单抗重新给药 2 个月后出现症状，对泼尼松 20 mg/天、MTX 20 mg/周皮下注射和托珠单抗耐药，导致帕博利珠单抗停药，然后出现 ICI-IA 缓解。第三名 3 级 ICI-IA 患者在第一个疗程的派姆单抗期间出现了 1 级 ICI-IA，并通过短疗程糖皮质激素 60 毫克/天成功治疗，使他能够继续 ICI 6 个月，没有出现 ICI-IA 症状，直到ICI因癌症进展而终止。5 个月后再次使用派姆单抗，两次 ICI 给药后导致 3 级 ICI-IA，需要脉冲糖皮质激素、MTX 和抗 IL-6 组合。患者末次随访时 ICI-IA 仍处于活动期。这 3 例是唯一因 ICI-IA 复发而停止 ICI 的病例，因此，

5 名 (21.7%) 患者在 ICI 再挑战期间经历了至少一种其他 irAE，包括皮肤病 (n=5)、结肠炎 (n=3)、甲状腺疾病 (n=1)、肝炎 (n=1) 和慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病。 n=1）。

根据 ICI-IA 发作/复发状态的患者特征
我们的目的是比较经历过 ICI-IA 发作/复发的患者和未经历过 ICI-IA 发作/复发的患者（表 3）。发作和未发作的患者在性别、年龄、首次 ICI 治疗和癌症类型方面没有差异。发作患者与未发作患者的 ICI 持续时间和 ICI 再次攻击后中位随访时间相当（分别为 p=0.5 和 0.4）。

关于自身抗体状态，三名 RF 阳性患者中的两名 (67%) 和两名抗 CCP 阳性患者出现症状。两组基线时超声滑膜炎、腱鞘炎和滑囊炎的存在情况相当。在 ICI 第一个疗程期间发生 ≥2 级 ICI-IA 的比例在发作患者与未发作患者中相似（58% vs 73%；p=0.87）。

ICI 再次攻击时的 ICI-IA 表型、疾病活动度和 ICI-IA 治疗并没有根据 ICI-IA 发作/复发状态而有所不同。值得注意的是，在再次挑战时接受糖皮质激素、csDMARD 或生物制剂免疫抑制治疗的患者中，经历过发作/复发的患者和未经历过发作/复发的患者的比例相似，两组中泼尼松的每日中位剂量均为 5 mg/天。

超过三分之二的患者在重新给药后病情进展（n=16，70%），4 例（17%）死亡。7/12 例复发的患者 (58%) 发生癌症进展，9/11 例未复发的患者 (82%) 发生癌症进展。发作的患者第二次 ICI 疗程的中位总持续时间为 4.5 个月（IQR：1.8-7.0），未发作的患者为 6 个月（IQR：3.0-7.5）。3 名发作的患者 (25%) 和 1 名未发作的患者 (9%) 死亡。

讨论
在第一项评估 ICI-IA 再次挑战的安全性和结果的观察性研究中，我们发现大约一半的患者经历了 ICI-IA 发作/复发，与最初的 ICI-IA 临床表现相似，但发生早于 ICI 第一个疗程。75% 的发作患者可以继续 ICI。

ICI 突发率与 Dolladille等人的药物警戒研究中发现的结果相当。12在他们的研究中，由于所有参与者均首次出现 ICI-IA，ICI 已停止，而这一原因仅占我们队列中患者的 35%。在另一项药物警戒研究中，Allouchery等人还报告了 14 名 ICI-IA 级以上且伴有关节痛的患者的发作频率相当。13在他们的研究中，严重的初始 irAE（所有类别均混杂）与复发风险增加无关。12相反，一项回顾性队列研究发现，初始 irAE 较严重的患者有更频繁复发的趋势。16在我们的队列中，6 名患者的初始 ICI-IA 3 级，其中 3 名患者在 ICI 再次挑战时经历了发作，然而，其中只有一名患者经历了 3 级发作，导致再次挑战时 ICI 停止。总而言之，我们的结果与已报道的结果一致，表明约 50% 在 ICI 第一个疗程期间经历 ICI-IA 的患者会在再次接受治疗时病情加重，并且 ICI-IA 初始发作的严重程度与风险增加无关。

尽管最大的再挑战药物警戒研究无法评估 irAE 发作的严重程度，12一些研究表明 ICI 再次挑战与更严重的 irAE 无关。13 16如 Simonaggio等人的回顾性研究报告，ICI 诱发的关节痛发作并不比初始事件更严重，16在我们的第一个 ICI 疗程和再次挑战期间，≥2 级 ICI-IA 的比例相似。学习。此外，在 ICI 的第一个疗程期间，ICI-IA 导致 ICI 终止的频率比重新挑战期间更频繁，这表明重新挑战时的 ICI-IA 发作并不更严重。

在我们的队列中，ICI-IA 发作往往早于最初的 ICI-IA 发作。一种假设可能是免疫系统已经启动，因为一些患者在 ICI 再次攻击时仍然患有活动性疾病或需要免疫抑制。值得注意的是，50% 的患者8停止 ICI 后 ICI-IA 持续至少 6 个月，并且两个 ICI 疗程之间的中位时间不允许 ICI 抗体完全清除。17初始 irAE 发生的时间也可能影响 ICI 重新挑战后新发或复发 irAE 的风险。16

我们的数据表明，在重新挑战时使用泼尼松或生物制剂/csDMARD 来控制 ICI-IA 的患者似乎与在 ICI 重新挑战之前停止特定风湿治疗的患者具有相似的复发风险。关于免疫相关性肌炎再激发的类似数据也有报道，糖皮质激素的覆盖范围对肌炎的复发/复发没有影响。11然而，另一项研究报道，与未复发组相比，复发组中接受全身性糖皮质激素治疗的 ICI 诱发关节痛患者比例较高，但差异无统计学意义。16在联合 ICI 下发生严重 irAE 后，PD-1 再挑战与 ICI 再次挑战时仍在接受糖皮质激素治疗的患者出现 irAE 发作的风险增加相关。18值得注意的是，在 ICI 开始时针对自身免疫性疾病的免疫抑制剂被发现与较差的肿瘤结局相关，19但从未研究过它们在 ICI 再次攻击时的效果。未来的研究应评估再次给药时免疫抑制治疗对肿瘤结果的影响。

在最近的一项系统回顾和荟萃分析中，与抗 CTLA-4 或联合 ICI 再次挑战相比，PD1/PDL-1 再次挑战与所有级别 irAE 的恶化率较低相关。20值得注意的是，这在 ICI 结肠炎患者中得到了证实，恢复抗 PD-1 治疗后结肠炎复发的频率低于抗 CTLA4 治疗。21此外，再次挑战时的 irAE 复发似乎取决于 ICI 第一个疗程期间发生的 irAE 类型，两项研究报告胃肠道 irAE 复发率较高，而内分泌 irAE 在再次挑战时复发的可能性较小。12 16在三名转移性黑色素瘤患者的病例系列中，他们在联合 ICI 上出现严重的 irAE，并再次接受相同的 ICI 联合方案，其中两名患者出现复发性 irAE，两人都需要大剂量类固醇和二线免疫抑制药物。22在我们的研究中，所有患者均再次接受 PD1/PDL-1 单药治疗，这使得我们的结果不能推广到那些接受联合 ICI 或非 PD1/PDL-1 ICI 再次挑战的患者，因为安全性似乎有所不同。值得注意的是，我们研究中的两名患者在两个 ICI 疗程后再次接受联合 ICI 治疗并没有复发，这提供了一些保证，尽管必须根据具体情况权衡风险和益处。

这项多中心研究的优点是 (1) 所有患者均由风湿病专家诊断和治疗，从而排除关节痛并选择同质人群，(2) 提供了 ICI-IA 的明确定义，(3) 不同级别(4) 随访足以捕获 ICI-IA 发作，ICI 再次挑战后的​​中位时间为 8 个月。第一个 ICI 疗程因各种原因终止，并在不同的时间间隔重新开始，患者在 ICI 重新挑战时具有不同的 ICI-IA 活性和基线用药，反映了现实生活中的实践。我们的研究还承认，除了回顾性设计之外，还存在一些局限性，可能存在报告偏差。由于本研究中所有患者均停止 ICI 至少 3 个月，我们的结果可能不适用于仅接受一剂或两剂 ICI 的患者。此外，除一名患者外，所有患者均因癌症进展而重新接受治疗。在我们的研究中，对于具有有利因素的患者，ICI 再次挑战始终考虑风险/收益平衡，导致潜在的选择偏倚。最后，作为一项试点研究，我们的小样本量允许更多的描述性数据，而不是稳健的统计分析，并且由于缺乏组间比较的能力，我们可能会错过一些关联。未来更大规模的研究可能有助于更好地确定与 ICI-IA 发作/复发相关的具体因素。在我们的研究中，对于具有有利因素的患者，ICI 再次挑战始终考虑风险/收益平衡，导致潜在的选择偏倚。最后，作为一项试点研究，我们的小样本量允许更多的描述性数据，而不是稳健的统计分析，并且由于缺乏组间比较的能力，我们可能会错过一些关联。未来更大规模的研究可能有助于更好地确定与 ICI-IA 发作/复发相关的具体因素。在我们的研究中，对于具有有利因素的患者，ICI 再次挑战始终考虑风险/收益平衡，导致潜在的选择偏倚。最后，作为一项试点研究，我们的小样本量允许更多的描述性数据，而不是稳健的统计分析，并且由于缺乏组间比较的能力，我们可能会错过一些关联。未来更大规模的研究可能有助于更好地确定与 ICI-IA 发作/复发相关的具体因素。

在这项关于 ICI-IA 再挑战的第一项观察性研究中，大约一半的患者经历了 ICI-IA 发作/复发，其表型与最初的 ICI-IA 相似。耀斑/复发发生早于最初的 ICI-IA，这凸显了密切监测的必要性，但除 3 级 ICI-IA 耀斑外，通常允许 ICI 继续。正如评估其他类型 irAE 再次挑战的研究中所报告的那样，在重新挑战时仍在使用泼尼松或生物制剂/csDMARD 来控制 ICI-IA 的患者似乎并未增加复发风险，并且基线免疫抑制治疗似乎并不能防止复发发生。