介绍
阿尔茨海默病是一种神经退行性疾病，其特征是大脑中淀粉样蛋白斑块和 tau 神经原纤维缠结的沉积。已证明，蛋白质形成的沉积物是阿尔茨海默病的主要原因。根据遗传学，β-淀粉样蛋白和 tau 蛋白在疾病进展过程中会变得功能失调。1 - 3发病初期，轻微的记忆困难会转为日常活动困难，例如计划、解决问题、学习困难、精神状态下降等。4一名被诊断患有阿尔茨海默病的患者表现出认知能力下降和记忆缺陷。5但阿尔茨海默病的发病机制不仅限于蛋白质引起的神经变化，还与大脑的免疫变化有关。阿尔茨海默病患者的大脑会出现神经炎症，这是因为先天免疫反应会释放炎症介质。6在严重的阿尔茨海默病中，患者会进入生命的最后阶段并最终死亡。阿尔茨海默病是美国 65 岁及以上人群的第五大死因。

自2019年SARS-Cov-2出现以来，许多人因病毒感染的严重影响而死亡。有些人长期感染COVID-19，出现神经系统症状，康复后死亡。8研究还发现，COVID-19 死亡率与年龄有关。死亡率最低的年龄段是 5-9 岁，年龄较大的人群的风险会增加，直到 65 岁。9接触过 COVID-19 的人可能会出现谵妄和认知障碍；因此，需要进行神经心理学评估。10 , 11一项为期 6 个月的观察性研究发现，COVID-19 幸存者存在神经和精神疾病发病率。11一项免疫组织化学研究显示，一名 58 岁死亡患者死前感染了 COVID-19，其大脑中存在 β-淀粉样蛋白沉积物。

同样明显的是，血管紧张素转换酶-2 (ACE-2) 与冠状病毒的刺突蛋白结合并进入细胞。13 - 15 ACE-2 受体也存在于大脑的神经元细胞中。16在严重的 SARS-COV-2 感染期间，血脑屏障 (BBB) 会受到损害。因此，病毒刺突蛋白很容易穿过血脑屏障并进入大脑。

几项使用死后大脑样本的研究表明，在感染 SARS-CoV-2 后死亡的患者的大脑中检测到了 SARS-CoV-2。在一项研究中，收集了 22 名死于 COVID-19 的尸检组织样本，发现呼吸道中存在 SARS-CoV-2 数量最多，而在肾脏、肝脏、心脏、血液和大脑中检测到的数量较少。18另一项研究在大脑样本中检测到低水平的 SARS-CoV-2。19然而，在死于 COVID-19 的患者尸检中发现，SARS-CoV-2 病毒可以广泛分布在大脑中。20这些发现证明 SARS-CoV-2 感染后可以进入大脑。

一些研究报告了阿尔茨海默病和 SARS-Cov-2 之间的相互关系。21在这些研究中，患者数量不足以得出结论。病毒进入大脑的机制尚未阐明。然而，他们的调查显示，在大脑样本中发现了类似阿尔茨海默病的神经病理学。对大量小鼠模型和人类的进一步研究可以证实 COVID-19 在阿尔茨海默病中的影响。

阿尔茨海默病的发展因素
阿尔茨海默氏病会导致大脑血脑屏障 (BBB) 功能障碍22 ，这种功能障碍是进行性的、神经退行性5且无法治愈。23在这种疾病中，人们会出现认知能力下降，这是由于β-淀粉样蛋白和 tau 蛋白在患者大脑区域沉积所致。在疾病的早期阶段，人的认知能力下降，日常生活中面临许多困难。他们的记忆力减退；他们无法进行逻辑思考，感到精神错乱，也无法完成日常琐事。24由于病情严重，他们需要护理人员的帮助才能保持优质生活，这进一步增加了社会经济负担。

阿尔茨海默病不是衰老的正常部分。65岁以上的老年人群，患此病的概率较高。然而，年轻发病的阿尔茨海默病却很普遍。26 AD 诊断后，平均寿命为 4-8 年。27 - 29它是痴呆症的主要原因。阿尔茨海默病的数量正在以惊人的速度增加，2006年预计到2050年这一数字将增加3倍。阿尔茨海默病无法治愈，只能对症治疗。30此类治疗基于乙酰胆碱酯酶抑制剂，包括多奈哌齐、卡巴拉汀和加兰他敏。另一种药理学药物是美金刚; 推荐使用（N-甲基-D-天冬氨酸）NMDA 通道阻断剂。31人们还认为抗氧化剂可能会延缓疾病的进展。β淀粉样蛋白疫苗也正在研究用于改变这种疾病。

COVID-19 对阿尔茨海默病的影响
病原体可诱发 AD 病理，包括（淀粉样蛋白-β 肽）Aβ 积累、tau 蛋白磷酸化、神经元损伤和细胞凋亡。此外，病原体还会引起神经炎症和神经变性，这是 AD 的征兆。32 - 34阿尔茨海默病患者的血脑屏障很脆弱，病毒很容易进入大脑，使患者更容易受到严重病毒的攻击，损害身体器官。研究发现，阿尔茨海默病患者的大脑中表达过多的ACE2蛋白。35我们知道，冠状病毒 SARS-CoV-2 通过与 ACE2 受体结合进入宿主细胞。34 , 36因此，COVID-19 可能会加剧阿尔茨海默氏症患者的病情。在严重的阿尔茨海默病中，患者完全依赖护理人员。当他们失去记忆时，他们就没有佩戴麝香、消毒双手以及与他人保持社交距离的意识。如果护理人员不采取标准干预措施来预防 COVID-19，他们的生活方式可能会更加脆弱。37此外，在高龄，尤其是 65 岁的人群中，该年龄组的死亡率更高。38 - 40最近还预计 COVID-19 可能会导致阿尔茨海默病。41研究人员正在研究 COVID-19 患者罹患阿尔茨海默病的可能机制。然而，Aβ 沉积、载脂蛋白 E-4 (APOEε4) 基因的存在、神经炎症和小胶质细胞激活等一些特征可能是导致 COVID-19 和 AD 相关的致病途径。

COVID-19 对大脑和认知的不利影响
阿尔茨海默病 (AD) 是一种神经退行性疾病，影响患者的记忆和学习、行为/态度以及大脑的认知功能。大脑海马区淀粉样蛋白 (Aβ) 或神经原纤维缠结的积累会导致 AD。44神经系统和长期认知并发症是 COVID-19 幸存者的关键问题。45进行了大量研究以确定神经和认知功能下降：在丹麦哥本哈根，29 名新冠肺炎后患者参与了认知评估；46在南美洲，中国深圳对 45 名新冠肺炎后患者进行了评估，126 名新冠肺炎 (COVID-19) 幸存者参与了该研究；47在美国，对 1517 名参与者的大脑和认知表现进行了评估；48在美国纽约，156 名新冠肺炎后患者完成了调查。49对 236379 名新冠肺炎后患者进行的一项为期 6 个月的回顾性队列研究，利用患者的电子健康记录确定了 14 种不同的神经和精神后果。其中，33.62%的患者被诊断出患有神经或精神问题，12.84%的患者首次得到此类诊断，更高比例的患者（46.42%）被诊断出患有这些后果并接受强化治疗单位 (ITU) 的首次诊断率为 25 .79%。11一项系统评价报告称，644 名住院的 COVID-19 患者中认知缺陷的患病率为 43% 至 66.8%。50在英国，125 名新冠病毒阳性患者中，有 39 例被诊断出有神经系统表现，23 名患者被诊断患有神经精神综合征，即严重的新发精神病。51在一项从全球健康协作平台检索数据的研究中，观察到 40,469 名新冠病毒阳性患者中有 22.5% 存在神经或精神症状。51所有进行的研究都证明了 COVID-19 感染对受影响患者的大脑和认知反应产生不利影响。45 , 46 , 52根据患者感染 COVID-19 的程度和严重程度，报告有轻度至重度神经和认知障碍。52通过对认知领域的严格评估，包括记忆、注意力、语言、执行功能和视觉空间技能（例如精神病症状量表），评估了新冠病毒后神经和认知障碍的不良后果。52尽管一些研究的规模并不大，但有前景的生物标志物被用来确定 COVID-19 感染引起的认知能力下降。例如，NFL蛋白（神经丝轻链蛋白）、GFAP（胶质纤维酸性蛋白）、S100b、神经元损伤/损伤的星形胶质细胞标记物、作为神经变性生物标记物的总tau蛋白以及IL-6（白细胞介素6）、TNF （肿瘤坏死因子）、CRP（C反应蛋白）、补体系统蛋白；C5、C6 和 C8 作为脓毒症后认知能力下降的炎症生物标志物。45 图1（图1）显示了对大脑和认知产生不利影响的潜在血清生物标志物的变化。无论评估方法如何，所有研究结果均显示神经系统并发症的轻微表现，包括嗅觉和味觉丧失、头痛、头晕、恶心、刺痛感、严重疲劳、缺乏动力、焦虑、失眠、创伤后应激障碍、抑郁症，而严重的不良表现是中风、癫痫、震颤和失语。45 , 46 , 51 - 54更重要的是，COVID-19 引起的神经元损伤会导致长期认知障碍，例如记忆困难、无法集中注意力、时间定向、任务转移、主动控制和执行功能障碍。45 - 48 , 51 - 54除此之外，与严重程度较低的患者 (2.4%) 相比，严重受新冠肺炎影响的患者出现谵妄或意识下降的比例 (14.8%) 更高。37

图1。COVID-19对大脑和认知的不利影响以及相关潜在血清生物标志物的变化。NFL：神经丝轻链，GFAP：胶质纤维酸性蛋白，TNF：肿瘤坏死因子，IL6：白介素 6，S100b：钙结合蛋白 B。

SARS-CoV-2 对大脑和认知产生不利影响的根本机制
SARS-CoV-2 对大脑和认知产生不利影响的根本机制尚不完全准确。它可能是多因素的，包括病毒直接侵入大脑、大脑缺氧或严重感染的COVID-19患者的极端炎症反应的间接影响、血脑屏障（BBB）渗漏、脑内出血性病变、白色微出血、机械通气的后果、长期留在重症监护室、镇静药物的使用及其副作用。45 , 51神经生物学模型（图2）下面显示了 COVID-19 引起的认知障碍的病因。COVID-19 侵入体内会产生细胞因子风暴，从而提高 IL6、IL-1β 和 TNF-α 的水平。在后期，IL-6和TNF-α可以穿过血脑屏障并激活小胶质细胞，进而释放IL-1β。这种 IL-1β 与海马神经元中的受体结合，使海马神经元变得脆弱，这与长期增强、注意力和记忆破坏有关。51ACE-2受体刺激BDNF（脑源性神经营养因子）并调节正常的大脑功能。SARS-CoV-2 病毒与这些 ACE-2 受体结合，降低 ACE-2 介导的 BDNF 功能，从而损害认知反应。此外，IL-6 水平升高会增强 BBB 的通透性并激活星形胶质细胞和小胶质细胞，从而向大脑发出炎症信号。据报道，SARS-CoV-2 感染患者的 BBB 通透性和（C 反应蛋白）CRP/IL-6 水平较高。50 , 51

图2 . SARS COV-2 诱发的阿尔茨海默病病因的神经生物学模型。
一项研究检查了死于 COVID-19 的患有和未患有痴呆症的人的脑组织，以了解 SARS-CoV-2 放大已有痴呆症患者脑部疾病的机制。调查显示，SARS-CoV-2病毒改变了N-甲基-D-天冬氨酸受体2（NMDAR2）、神经元一氧化氮合酶（nNOS）、含有肌醇5'多磷酸酶1（SHIP1）的SH-2和主要促进子超家族结构域死于 COVID-19 且未患痴呆症的人的脑组织中含有蛋白质 2 (MFSD2A)。结论是，SARS-CoV-2刺突蛋白的内吞作用可能导致COVID-19患者出现中枢神经系统疾病，而先前存在的AD或痴呆可能是严重/致命的COVID-19感染的主要危险因素。55然后，Idress 等人研究了 SARS-CoV-2 刺突蛋白与肝素和淀粉样蛋白的相互作用，这可能与 COVID-19 患者的神经变性有关。他们发现 SARS-CoV-2 S1 对淀粉样蛋白形成蛋白具有亲和力，例如朊病毒、tau、淀粉样蛋白 β (Aβ)、α-突触核蛋白、TDP-43 和肝素结合使淀粉样蛋白形成蛋白结合得更牢固。该研究还表明，刺突蛋白的肝素结合位点可能充当 Aβ42 肽的结合位点，可能导致 Aβ42 在病毒表面聚集。56另一项研究支持了这一观点，该研究调查了 β-淀粉样蛋白 (Aβ) 1-42 与 SARS-CoV-2 的刺突蛋白 S1 亚基 (S1) 和病毒受体 ACE2 的结合，发现 Aβ 1-42 与这些蛋白质结合具有高亲和力，可增强 SARS-CoV-2 感染模型中的病毒进入和 IL-6 的产生。57另一个研究小组将 SARS-CoV-2 刺突蛋白的 S2 亚基确定为 γ 分泌酶（一种参与 Aβ 生成的膜复合物）的调节剂，并表明刺突蛋白可能导致 COVID-19 患者的神经系统变化。

COVID-19 对未来阿尔茨海默病患者的影响
流行病学研究报告称，20% 至 40% 的 COVID-19 感染患者年龄超过 60 岁，并且老年人中 SARS-CoV-2 病例不断增加的新数据表明，对于那些已经患有 AD 或患有 AD 的人来说，处境极其脆弱。其他形式的痴呆症，因为多项研究已证实新冠肺炎后患者的大脑和认知能力下降，例如记忆困难、注意力/注意力问题、时间方向扭曲和执行功能45 - 48、51 - 54据报道，新冠病毒感染后患者的神经退行性疾病、阿尔茨海默氏病病情加剧。AD患者的大脑和血清中含有极高浓度的免疫介质，如TNF-α、IL-6和IL-1β。AD 和 COVID-19 通过类似的信号通路诱发炎症。SARS-CoV-2诱导的促炎细胞因子进一步加剧了 AD 患者原有的神经炎症，这些细胞因子共同导致患者病情严重，从而导致死亡。58从基因角度来看，60 岁或 60 岁以上携带 APOEε4 等位基因的人患 AD 的风险较高，并且由于细胞因子产生过多和炎症加剧，感染 COVID-19 病毒的风险也较高。

此外，APOEε4 基因簇介导的蛋白质产物可能作为 SARS-CoV-2 的受体，因为据报道这些蛋白质产物可用作其他病毒（如丙型肝炎病毒和疱疹病毒）的受体。除此之外，由于记忆和认知能力下降，AD患者忘记戴口罩、保持身体距离等防护用品，这也加剧了新冠病毒的传播，感染SARS-CoV-2病毒及其病毒的风险更大。结果。54除了前面提到的慢性神经炎症外，几位独立研究人员还报告了新冠肺炎后患者出现吉兰-巴利综合征。有趣的是，在吉兰-巴利综合征患者中发现了TGF-β1（转化生长因子β1）的过度表达，在AD患者中也发现了TGF-β1的过度表达，并且TGF-β1过度表达的小鼠患上了AD-与症状一样，这一观察结果证实了 TGF-β1 是 AD 的一个促成因素。该调查暗示新冠肺炎后吉兰-巴利综合征与阿尔茨海默病有关。58根据不断积累的数据，感染AD的AD患者的住院率比未患AD的人更高。多项研究报告称，与感染新冠肺炎的痴呆症患者相比，感染新冠肺炎 (COVID-19) 的老年痴呆症患者更有可能出现严重后果，包括死亡。59AD 已成为导致 COVID-19 发病和死亡的一个关键因素，其原因包括血管紧张素转换酶 2 (ACE-2) 受体和促炎因子的过度表达、AD 相关并发症（如糖尿病）、AD 患者生活方式的改变以及药物与药物的相互作用。AD和新冠病毒感染会恶化，因为AD患者本来就患有认知和其他记忆功能障碍，而严重的新冠病毒感染已被证明会导致记忆和认知能力下降。58值得注意的是，感染了 COVID-19 的患者需要进行隔离或隔离，这给 AD 患者带来了额外的负担，因为他们依赖于护理人员或家庭成员。58这种接触限制或隔离也对 AD 预防构成障碍，因为 AD 患者需要进行体力活动来改善脑灌注、突触发生和神经发生。体力活动对于减少神经元损失、β 淀粉样蛋白积累、tau 蛋白磷酸化以及保护易患 AD 的特定区域的脑容量同样至关重要。58 , 60据报道，在宣布大流行后 30 天，老年人社区的体力活动明显减少了

阿尔茨海默样大脑与 COVID-19 幸存者的关联
COVID-19 最初被认为会损害呼吸系统，但它可能会损害整个身体，包括神经区域。头痛、意识改变和感觉异常是三分之一的 COVID-19 患者常见的神经系统症状。还观察到脑组织水肿、中风、神经元变性和神经元脑炎的证据。61 , 62最近的一项研究发现，超过 80% 的 COVID-19 患者大脑中存在弥漫性神经炎症标记物。这表明这些过程可能导致所报告的神经系统症状。63例如，嗅觉减退和味觉减退（嗅觉和味觉能力丧失）是 SARS-CoV-2 感染和早期阿尔茨海默病 (AD) 的常见症状。因此，COVID-19 和阿尔茨海默病之间可能存在联系。64最近，人们发现大脑中的胶质细胞和神经元上也表达ACE2受体，最显着的是脑干、室旁核（PVN）、孤束核（NTS）和延髓头端腹外侧区，这些区域都发挥着重要的作用。心血管调节作用。此外，趋化因子可通过增加血脑屏障 (BBB) 的通透性引起炎症，因为它负责单核细胞跨 BBB 的迁移。结果，这使得更多的炎性细胞因子和趋化因子进入大脑，并通过 ACE2 受体因 SARS-CoV2 的入侵而加剧患者的神经症状。65
同样明显的是，该病毒可以在不侵入大脑的情况下引起中枢神经系统（CNS）和神经系统损伤。认知功能障碍和神经退行性疾病可能是由细胞因子风暴引起的，细胞因子风暴可能会在未来几年内使 COVID-19 幸存者患上阿尔茨海默病。65此外，SARS-CoV-2感染很可能会加速神经炎症反应、突触修剪和神经元损失，这也是阿尔茨海默病的结构基础；显然，兴奋性毒性反应引起的谷氨酸-GABA能失衡是促进神经元丢失和进一步脑组织损伤的潜在原因。ACE2 涉及谷氨酸能和 GABA 能神经元的机制表明，SARS-CoV-2 感染的入侵可能导致中枢神经系统中两条信号通路的失衡。此外，SARS-跨突触 CoV-2 向轴突尖端和细胞体的转移使病毒能够缓慢而广泛地渗透整个大脑。这可能会在急性感染后数月甚至数年促进慢性和神经退行性变化。

有趣的是，研究人员发现烟碱乙酰胆碱受体 (nAChR) 与大脑中的 ACE2 受体（病毒靶标）之间存在关联。由于尼古丁对 nAChR 的兴奋会增加 ACE2 的表达，因此人们认为吸烟者的神经细胞和星形胶质细胞更容易受到 SARS-CoV-2 感染。ACE2 信号通路被认为可以预防氧化应激和神经炎症。21可能需要长期研究来确定 SARS-CoV-2 感染、阿尔茨海默病和其他神经退行性后遗症之间的联系。69
COVID-19 阿尔茨海默病患者面临的挑战和替代治疗方案

挑战
SARS-CoV-2 对已经患有大脑和认知缺陷的阿尔茨海默病患者构成了相当大的挑战。这类患者需要家人或护理人员持续支持他们的日常生活活动，例如卫生、药物、杂货购物和其他日常活动。58、60名感染 SARS-CoV-2的AD 患者由于强制社会隔离或自我隔离，行为障碍或精神症状恶化的风险更大。70患有 AD 的老年人特别容易感染 SARS-CoV-2，因为他们可能无法执行、理解或回忆起任何公共卫生措施，包括保持社交距离和戴口罩。37除此之外，患有 AD 的新冠肺炎患者由于记忆缺陷，传播感染的风险更高，最终导致他们在公共场所或疗养院中不戴或摘掉口罩，也不保持身体距离。37 , 58 , 60 , 70同时，他们也使自己的照顾者或家庭成员面临感染 SARS-CoV-2 的更高风险。60专家认为，长期封锁或限制活动可能会导致患有阿尔茨海默氏症或其他痴呆症的老年患者出现慢性精神并发症，所报告的后果是激越和攻击性增强，这对家庭成员来说可能难以管理、护理人员或护理之家工作人员。58 , 70此外，患有阿尔茨海默病或其他痴呆症的住院新冠患者的管理面临着相当大的挑战，因为在陌生的环境中长时间隔离在单间房间，没有家人或亲戚的支持，会增加谵妄的风险更大程度上。37患者的烦躁和走动，例如进入其他患者的房间、摘下口罩、伸手触摸医院工作人员、接触频繁接触的空间和设备，使得遵守感染控制程序变得非常困难。

替代治疗方案
目前，能够彻底治愈痴呆症和认知能力下降的药物并不多，大部分药物只能缓解症状。用于治疗轻度至重度 AD 的最常用药物属于胆碱酯酶抑制剂，包括卡巴拉汀、加兰他敏、多奈哌齐和美金刚。其他药物可治疗攻击性、抑郁、焦虑和不安，例如西酞普兰、丙咪嗪、舍曲林、度洛西汀、米氮平和安非他酮。所有抗 AD 药物的主要缺点是它们无法进一步阻止疾病进展或逆转其影响。此外，抗焦虑药和抗抑郁药表现出严重的副作用，包括头晕、跌倒、精神错乱和嗜睡。

目前可用的 AD 治疗方法疗效有限、副作用显着、患者依从性差、长期就诊的社会经济成本以及医院支出，促使人们发现和开发更有效、更安全的替代疗法来治疗 AD。72已发现许多替代疗法有益于保留或恢复认知和突触功能。阿育吠陀、中药、草药、针灸、芳香疗法、冥想、运动等已被证明可以有效减缓AD的进展，并补充目前主流的AD治疗方法。71 图3（图3) 显示了针对患有 AD 的 COVID-19 患者的替代治疗方案的作用机制的概述。表 1和表 2列出了针对痴呆、认知能力下降和显着 AD 症状的替代治疗方法。

椰子油
据报道，椰子油中的月桂酸、中链甘油三酯和酮体可以增强认知能力。对椰子油这些成分进行的研究表明，认知能力的增强涉及多种机制，例如自噬、调节大脑代替葡萄糖作为能量的酮体、减少氧化应激和抗氧化活性、减少 Aβ 肽分泌和 mRNA通过抑制 ARF1（ADP-核糖基化因子 1）来降低淀粉样前体蛋白 (APP) 的表达水平。ARF1 是一种转运蛋白，对于将 APP 转运至细胞表面的分泌途径至关重要。

Omega-3 脂肪酸
Omega-3 脂肪酸是必需的多不饱和脂肪酸。DHA（二十二碳六烯酸衍生物）是海鲜（包括深水油性鱼类、海藻、软体动物和甲壳类动物）中的一种 omega-3 脂肪酸，对突触功能至关重要。高浓度的二十二碳六烯酸 (DHA) 有助于质膜的流动性，从而促进神经递质的运输。据报道，Omega-3 脂肪酸可通过保护氧化应激和促进海马神经元成熟和发育来改善认知功能。

辅酶Q10
辅酶 (Co-Q10) 是电子传递链的一个组成部分，可产生三磷酸腺苷 (ATP) 并参与有氧细胞呼吸。辅酶 Q10 主要存在于肉类、鱼类和家禽中，少量存在于坚果、大豆、谷物和西兰花和菠菜等蔬菜中。积累的研究数据表明，辅酶 Q10 通过多种机制改善认知功能、学习和记忆缺陷，包括抗氧化/促氧化活性、ATP 合成和脑萎缩减弱。最重要的是，辅酶 Q10 可以部分减少β淀粉样蛋白的过量产生。

针刺
针灸起源于中国古代，长期以来主要用于临床。根据中医理论，用尖细的针刺入特定的穴位，一般可以疏通经络，疏通气血，而气血是激活和维持全身系统的根本能量。此外，针灸还能增强先天所需之气，以促进健康，预防外来因素的侵袭而产生治疗作用。71 , 77在治疗 AD 时，针灸通过调节突触可塑性来减轻认知障碍，因为针的插入会刺激与神经元突触可塑性相关的特定脑点的神经受体。在 AD 的 SAMP8 小鼠模型中，手动针灸改善了空间学习、再学习和记忆。95 , 96迷走神经刺激（VNS）是可以改善认知功能的重要物理治疗技术之一。既往研究已证实侵入性迷走神经刺激（iVNS）对AD患者认知改善具有积极作用。值得注意的是，17名AD患者应用iVNS 6个月后，70%的AD患者没有表现出进一步的认知功能障碍。97之前的研究已经证明了 VNS 在改变多发性 AD 进展方面的潜力，其中 VNS 提供抗炎信号、通过星形胶质细胞增加神经元功能的代谢支持、改变 Aβ 病理的积累并支持神经元可塑性。98 VNS 激活蓝斑 (LC) 会导致新皮质和海马释放儿茶酚胺，最终导致炎症信号减少并增强突触可塑性。在之前的一项研究中，60 名参与者还发现，非侵入性经皮迷走神经刺激 (tVNS) 可有效增强记忆功能。98值得注意的是，针灸疗法最近在世界范围内越来越受欢迎，增强了其疗效和安全性。95 , 96
草药/天然补充剂
草药或天然补充剂已用于治疗各种疾病。天然产品已被证明可以有效减少 AD 的进展和症状。积累的研究数据揭示了使用全植物提取物或分离化合物治疗 AD 的好处。不同植物化学类别的化合物，包括多酚、类黄酮、木酚素、甾醇、三萜、单宁和生物碱，产生了许多药理作用，例如抗氧化、抗炎、抗胆碱酯酶和抗淀粉样蛋白生成，这对于产生抗AD作用至关重要。85银杏、积雪草、空心菜、生姜的全草提取物，据报道，假马齿苋、人参等可提供神经保护作用，并改善认知能力和记忆缺陷71 , 79 , 81 - 85 , 99 , 100
银杏叶
银杏叶的抗 AD 作用机制涉及自由基清除、c-Jun N 末端激酶 (JNK) 途径和细胞外信号调节激酶 (ERK) 途径激活、预防神经元凋亡和减少线粒体功能障碍。79
积雪草
积雪草提取物通过降低大脑氧化应激反应和体内β-淀粉样蛋白病理，抑制Aβ1-40诱导的神经毒性，提供神经保护和记忆增强；减少 ROS 产生，调节抗氧化防御系统81 , 82 , 99 , 100
空心菜
旋花提取物通过调节应激激素、肾上腺素和皮质醇水平来镇静神经，从而发挥促智和增强记忆的作用，通过降低 tau 和淀粉样蛋白-β 蛋白前体 (AβPP) 的 mRNA 水平来减轻神经毒性。83
生姜
生姜作为提取物或姜茶成分被广泛用作食品补充剂，它通过抑制脂质过氧化、抑制 NMDA 受体过度刺激和增加突触中 Ach 水平来预防 AD，从而增强认知功能。抑制AChE酶。84
人参（人参）
人参补充剂通过去除 Aβ、抗炎作用、抑制细胞凋亡、刺激可溶性 AβPPα 形成来改善思维、工作记忆和认知；细胞凋亡、ROS 产生；减少氧化应激，增强中枢神经系统胆碱能活性。71
大量研究证实了从植物提取物中分离的天然化合物具有抗 AD 作用。
GP-17（人参新型植物雌激素）
GP-17（人参的一种新型植物雌激素）通过抑制 Aβ 形成、通过转录因子 EB 激活以自噬消除 Aβ、刺激可溶性 AβPPα 形成、抑制炎症、细胞凋亡、ROS 产生，从而提供神经保护并减少 AD 相关并发症，减少氧化应激并增强中枢神经系统胆碱能活性。71
积雪草
从积雪草中分离出的积雪草酸和积雪草苷通过清除自由基、减少 H 2 O 2诱导的细胞毒性以及防止体外 β-淀粉样蛋白诱导的细胞损伤来提供神经保护。81
石杉碱甲
Huperzine A是一种存在于锯齿石杉中的倍半萜生物碱，具有学习能力。记忆力增强，其机制包括抑制 AChE 酶和凋亡因子，包括 p53、Bax 和 Caspase 3，调节神经生长因子的表达和分泌，减少海马和皮质中的 Aβ 斑块和寡聚 A 形成，抑制 BACE 、γ-分泌酶和 PKC/MAPK 通路，以及抑制大脑中的 NMDA 受体和 K 通道。一种名为白藜芦醇的多酚化合物通过多种机制提供神经保护并改善空间记忆，例如通过诱导 APP 的非淀粉样蛋白分解来降低β淀粉样蛋白水平、清除β淀粉样蛋白、抑制神经元细胞中的 AChE 活性。85
姜黄素
姜黄素（Curcumin）是姜黄素的主要活性成分，可降低血浆β-淀粉样蛋白浓度，抑制β-淀粉样蛋白积累，预防脑内脂质过氧化和氧化损伤，对抗β-淀粉样蛋白，从而保护神经元。病理学、清除 ROS 以及通过抑制 τ-过度磷酸化和氧化损伤来防止 β-淀粉样蛋白诱导的神经毒性。85
槲皮素
槲皮素是一种黄酮类化合物，存在于浆果、苹果、洋葱、绿茶和红酒中，可以改善认知和记忆障碍，并提供神经保护作用。槲皮素的抗 AD 作用机制涉及抑制 β-淀粉样蛋白积累和减少 Aβ 诱导的神经细胞凋亡。85
小檗碱
小檗碱是从黄连中分离出来的一种异喹啉生物碱，通过抑制乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶、单胺氧化酶活性、显着降低 β-淀粉样蛋白诱导的 IL6、诱导型一氧化氮合酶 (iNOS) 和 COX-2 水平来改善记忆障碍，通过 PI3K/蛋白激酶 B 和 MAPK 途径减弱 NF-κB 表达。85
木犀草素
木犀草素是一种黄酮类化合物，存在于许多药用植物中，包括蕨类植物、木兰植物、松类植物和苔藓植物。研究报告称，木犀草素可以通过减少淀粉样前体蛋白表达、减少 ROS 形成以及通过增强超氧化物歧化酶 (SOD) 改善内源性抗氧化系统来减少锌诱导的 τ 蛋白过度磷酸化和 Aβ 形成，从而改善认知功能和记忆。谷胱甘肽过氧化物酶 (GPx) 和猫的活动。85
迷迭香酸
迷迭香酸是一种酚型羧酸，存在于许多唇形科物种中。多项研究证实，它通过减少 τ-蛋白过度磷酸化、清除 ROS、抑制 caspase-3 激活和 DNA 片段化以及去除 NF-κB 和 TNF-α 表达来增强认知并预防痴呆。85据报道，草药、药用植物和分离的纯化合物的提取物在体外或体内研究或非常有限的临床研究中表现出显着且显着的抗 AD 效果，因此有必要进行更多的临床研究来确定它们是有效的治疗方法用于 AD 治疗。此外，必须探索更多的天然来源来寻找治疗 AD 的新型、有效和安全的药物。图4（图4）展示了草药和天然补充剂在抑制阿尔茨海默病进展的作用机制中的作用。

图4 . 草药/天然补充剂/维生素抑制 SARS-COV-2 病毒引起的阿尔茨海默病进展的抗 AD 作用机制。
维生素
由于同型半胱氨酸水平升高，维生素缺乏与认知能力下降有关。维生素 B6（烟酸）、B9（叶酸）和 B12（氰钴胺）在同型半胱氨酸代谢中发挥着至关重要的作用，因此，补充这些维生素可以通过降低同型半胱氨酸水平来增强认知能力。71据报道，维生素 A 和 C 通过其抗氧化活性改善认知和记忆。此外，补充维生素A和β-胡萝卜素可以通过预防淀粉样蛋白-β诱导的细胞死亡来提高认知能力，因为AD患者中视黄醇（维生素A）水平较低，因此维生素A和β-胡萝卜素的组合是必不可少的用于认知、学习和记忆。

益生菌是直接提供健康益处的活微生物，而益生元是调节/调节肠道微生物群的生长、存活和功能的寡糖和多糖，进而对人类宿主产生有益影响。92在动物模型和临床试验中进行的一系列研究中，发现益生菌和益生元有益于改善 AD 患者的记忆和认知功能（表 2）。87 , 89 , 91 - 94益生菌和益生元的施用是调节肠道微生物组向功能和组成状态转变的两种重要方法，从而改善 AD 患者的认知结果。

益生菌
许多研究表明，益生菌的施用对认知和记忆功能的改善具有潜在的影响（表2）。在 AD 模型小鼠中口服短双歧杆菌菌株 A1 ( B. breve A1) 可预防认知功能障碍，并显示出可能改善认知衰退，并最终改善 AD 的认知功能。特别是短双歧杆菌A1 通过抑制淀粉样蛋白-β 诱导的炎症和免疫反应基因的海马表达，在预防 AD 认知障碍方面发挥了这种治疗作用。87 , 88研究发现，益生菌诱导的微生物群有助于预防 AD 患者的记忆丧失，并可有效改善认知能力下降和改善记忆功能。用双歧杆菌和乳酸菌混合物治疗的老年大鼠表现出大脑代谢的改变，例如皮质和海马中的谷氨酸和γ-氨基丁酸（GABA），因此神经元信号传播和记忆功能得到改善。87植物乳杆菌MTCC 1325 治疗的 AD 大鼠的记忆功能通过减少 Aβ 斑块形成​​和恢复乙酰胆碱水平而得到改善。87在另一项研究中，发现双歧杆菌和乳酸菌 (SLAB51) 通过减少 Aβ 斑块形成​​，可有效抑制 PD（帕金森病）诱发的小鼠 AD 的发病和发展。89之前的一项研究调查了嗜酸乳杆菌、两歧双歧杆菌和长双歧杆菌的治疗效果，他们的研究结果证实，这些益生菌可以通过恢复大脑海马突触可塑性、预防 Aβ 来改善成年正常饲养的雄性 Wistar 大鼠的空间学习和记忆能力。斑块形成；降低大脑中的丙二醛水平，并调节大脑代谢物。90 丁酸梭菌将WZMC1016给予AD诱导的6月龄转基因小鼠4周，发现小鼠的空间学习和记忆功能通过减少大脑中Aβ和Aβ42的形成而得到改善；IL-1β 和 α-TNF 水平的消耗。91 研究发现，鼠李糖乳杆菌UBLR-58 可通过降低乙酰胆碱酯酶活性、MDA 水平和大脑中淀粉样斑块沉积来改善记忆力。

益生元
之前进行的几项研究已经报道了益生元辅助肠道微生物组调节以及 AD 认知和记忆功能的改善（表 2）。在 5 只家族性 AD 转基因小鼠中测试了甘露寡糖对 AD 的治疗潜力，结果表明大脑中 Aβ 积累减少，神经炎症受到抑制，从而改善认知和行为障碍。92补充低聚木糖 14 周后，表现出认知衰退的大鼠的认知功能得到恢复。此外，临床试验发现，基于果聚糖和 GOS（低聚半乳糖）的益生元通过增加双歧杆菌的丰度，始终有效改善认知和行为功能。92在一项双盲安慰剂（麦芽糖糊精）对照研究中，对 47 名参与者进行了富含低聚糖的菊粉测试，与安慰剂相比，食用菊粉的参与者的回忆能力和认知记忆任务得到了改善。其机制是通过增加粪球菌和双歧杆菌的丰度来发挥这种作用。93在另一项对 18 名健康参与者进行的双盲随机、安慰剂对照交叉研究中，摄入聚葡萄糖通过瘤胃梭菌丰度的显着变化导致适度的认知改善

结论
过去3年的SARS-CoV-2感染对全球的日常生活产生了巨大影响，广泛的感染影响了许多人，死亡率极高。幸存者经历了多种健康问题，包括长期感染新冠病毒 (COVID-19)。几个研究小组正在跟踪 SARS-CoV-2 感染前后健康状况的最新情况。最近，据称新冠病毒感染后患者面临着许多他们在感染前从未诊断过的神经系统变化。一些研究21进行这些研究是为了了解大脑炎症以及 Aβ 和神经原纤维缠结的沉积。很少有患者在长期感染 SARS-CoV-2 后表现出阿尔茨海默氏症的大脑变化。因此，揭示这种变化背后的机制并找出COVID-19与AD之间的关系已成为医疗界关注的问题。最近的研究不足以得出这种关系。然而，进一步的动物研究21和一大批表现出神经炎症和神经系统变化的 COVID-19 幸存者可能会增强研究以了解真相。此外，可以使用当前受到 SARS-CoV-2 挑战的 AD 动物模型来测试具有免疫调节和抗炎潜力的天然产物。101此外，许多替代疗法被发现有益于保留或恢复此处讨论的 AD 患者的认知和突触功能。