主要目标
目标 MS2.7：关节炎。比较和对比类风湿性关节炎和骨关节炎，包括各自的病因、发病机制和形态。

能力2：器官系统病理学；主题：MS：肌肉骨骼系统；学习目标 2：肌肉骨骼系统的非肿瘤性疾病。

患者介绍
一名 52 岁男性因左膝急性疼痛和右第一脚趾疼痛就诊。病人本来就很健康，直到前一天晚上在酒吧喝完酒后，他爬上床，用床单盖住膝盖，突然关节剧烈疼痛。他过去的病史显示，在过去几年中，他在酗酒期间使用布洛芬治疗时自发出现第一个脚趾疼痛。他因血压升高而服用氢氯噻嗪，并且没有已知的药物过敏情况。他的手术史包括左前十字韧带（ACL）十年前进行了膝盖手术。他的家族史在高血压、骨关节炎和痛风方面具有重要意义。他的社会史表明，他最近与女性伴侣进行了无保护的性交，每天喝三杯酒精饮料长达十年或更长时间，并且没有吸烟或娱乐性药物使用史。他经常吃酒吧食品，如开胃小菜和花生。系统检查后，患者报告没有排尿困难、膝盖外伤、皮肤擦伤、脓肿或刺伤。相关的负面因素还包括没有外出旅行、最近没有注射类固醇、没有出血性疾病史。

诊断结果，第 1 部分
患者身高 71 英寸，体重 240 磅。他的体重指数（BMI）为33.5 kg/m 2 。他的生命体征包括血压为 138/78 mmHg、心率为每分钟 100 次、呼吸频率为每分钟 18 次、体温为 100.4 °F。体检（PE）时，除了受影响的关节发红外，他的皮肤没有任何异常。没有可见擦伤、割伤、刺伤、脓肿、蜂窝织炎或皮疹。他的头部和颈部检查没有显示黄疸或感染的迹象，也没有颈前或后淋巴结链的淋巴结肿大或甲状腺肿大。他的心脏检查显示 S1 和 S2 音正常，心率和节律正常。他的肺部清晰可见听诊，无喘息、干啰音或罗音。腹部柔软无压痛，未扪及腹部包块。他的肌肉骨骼检查显示左膝发热、红斑和肿胀很明显，而且左膝触诊时有明显的触痛。患者将疼痛按照 1-10 级评分为 7 分。左膝的活动范围因疼痛而受到限制。患者右第一趾跖趾关节轻触疼痛、温热、肿胀、发红。

问题/讨论点，第 1 部分
根据临床表现鉴别诊断哪些疾病？
鉴别诊断包括具有多种病因的关节炎，例如脓毒性、炎症性和非炎症性关节炎。炎性实例包括类风湿性关节炎(RA)、银屑病关节炎、包括痛风和假痛风在内的结晶性关节炎，以及由莱姆病、结核病和真菌引起的关节炎；非炎性关节炎包括骨关节炎(OA)。因饮酒而导致绊倒和跌倒或膝关节内部结构紊乱也可能造成意外创伤。

接下来应该做什么？
有助于优先区分差异的实验室包括筛查艾滋病毒、淋病、梅毒和衣原体的性传播感染（STI）小组；血清尿酸；基本代谢组；和全血细胞计数 (CBC)。由于临床表现，还应进行关节穿刺术以从左膝滑液由于感染或化脓性关节炎知情同意。

什么时候应该进行关节穿刺术？
当担心化脓性关节炎时，膝关节穿刺术是必不可少的。2化脓性关节炎最常由菌血症或血行传播途径引起，但也可能因皮肤破损或创伤直接接种细菌而引起。3严重的关节发病与化脓性关节炎有关，因为化脓性关节炎在发病后数天内就会遭到破坏，住院患者的死亡率为 7%–15%，即使使用抗生素也是如此。2此外，单独进行 PE 有时可能无法区分急性痛风发作引起的炎症关节与化脓性关节、OA 或单关节 RA 起源。4该患者最近有一次无保护的性行为史，这引起了临床怀疑，可能是由淋病奈瑟菌引起的化脓性关节炎，淋病奈瑟菌是性活跃成人中细菌性关节炎的原因之一。5成人膝关节化脓性关节炎最常见的细菌原因是金黄色葡萄球菌，它通过血行途径传播。5该患者没有皮肤破损，降低了临床对金黄色葡萄球菌感染的怀疑。

概述膝关节穿刺术的临床步骤
实践无菌技术对于诊断准确性和避免医源性感染至关重要。6需佩戴口罩、手套；帽子和长袍是可选的。7在这种情况下，不存在禁忌症，例如抽吸部位的浅表软组织感染，这会妨碍临床医生获取关节液。8应提前准备几个容器用于分装滑液，其中包括 1 个紫顶或绿顶容器用于细胞计数和潜在晶体鉴定，1 个灰顶容器装有葡萄糖抑制剂，3 个红顶容器不含抗氧化剂。 -凝结剂。7还应准备培养基。7临床医生应决定是否更喜欢使用无菌手术单，并始终戴上无菌手套进行手动触诊或超声引导手术。6如果使用超声检查，则需要无菌探头套。6膝关节的超声引导通常使用曲线探头进行，有时对于较小的关节可能使用线性探头。应考虑使用超声进行关节穿刺术以避免肌腱和血管以及液体定位。8需要使用酒精或碘基皮肤溶液彻底清洁注射部位。6对于膝盖，使用 18 至 21 号针头，注射器尺寸可能从 5 至 50 mL (mL) 不等。6在敲击关节之前，首先使用 22 至 27 号针头和 10 mL 注射器用 1% 利多卡因麻醉皮肤，有助于最大程度地减少患者不适。7一旦患者麻木，将针推进直至听到“砰”的一声，表示针已穿过滑膜。临床医生应尽可能多地排出液体。7取出针头后，用干净的纱布在注射部位保持压力 1 至 2 分钟。7随后分析该流体。如果在疑似化脓性关节炎的情况下可供分析的液体少于 10 mL，则应优先考虑液体：一滴应放在显微镜载玻片上进行革兰氏染色，另一滴用于评估白细胞 (WBC) 计数并通过血细胞计数器进行分类，其余用于细胞培养。7部分分析仅需 1 mL 液体。

问题/讨论点，第 2 部分
哪些实验室结果对患者有意义？
炎症标志物 1)红细胞沉降率(ESR) 和 2) C 反应蛋白 (CRP) 升高。此外，白细胞计数升高。结合患者的发烧情况，这些结果表明存在炎症或可能的感染性病因。然而，尿酸水平也升高至 12.0 mg/dL（正常为 3.0–8.2 mg/dL）。总之，这些实验室结果有助于优先考虑鉴别诊断，支持感染性或晶体诱发的关节病。

讨论滑液检查结果在化脓性关节炎、晶体诱导性关节炎和骨关节炎中的重要性
诊断化脓性关节炎和晶体诱发性关节炎的金标准是滑液分析，8其在 OA 中的应用主要是为了排除其他关节疾病。从膝盖抽出的滑液通常颜色透明、高度粘稠，每 mm 3的正常白细胞计数 <200，其中 <25% 为多形核 (PMN) 细胞。8 , 9将健康的膝关节浸泡在约 5 mL 的润滑滑液中，这是一种由滑膜细胞产生的蛋白质和蛋白聚糖组成的血浆超滤液。10蛋白聚糖-透明质酸主要决定流体的粘度。10 “线测试”是临床上评估滑液粘度的一种简单方法，通过在关节穿刺术后让几滴液体从针中流出来进行。10由于粘度高，流体通常会形成很长的线。10炎症性滑液由于炎症而具有低粘度，会破坏透明质酸的合成和聚合，导致线测试失败。10 , 11

尽管 WBC 计数、ESR 和 CRP 提供了有用的信息，但化脓性关节炎的明确诊断是通过关节穿刺术进行滑液抽吸。8通常，化脓性关节炎的滑液呈浑浊或黄色，每毫米3 的白细胞计数 > 50,000 个，其中 > 75% 为 PMN。12 , 13患有基于白细胞增多（>50,000 个白细胞，有时 >100,000 个细胞/mm 3 ）的化脓性关节的患者，以中性粒细胞为主，但革兰氏染色呈阴性，并且没有晶体诱导的关节炎（痛风或假痛风），则推测为患有化脓性关节炎。10 , 14, 15对化脓性关节炎患者的担忧应促使医生进行关节穿刺术、开抗生素进行经验性治疗并跟踪培养结果。10根据受影响关节的严重程度，还应考虑请整形外科医生进行手术清创。8

晶体引起的痛风性关节炎的明确诊断是在偏振光下滑液中出现负双折射针状尿酸钠(MSU) 晶体；晶体的长度范围为 1 至 20 μm。16偏光显微镜下滑液中具有弱正双折射的菱形晶体证实焦磷酸钙沉积或假性痛风。17痛风和假痛风的滑液呈混浊或黄色，每 mm 3滑液含有 2000 至 50,000 个白细胞，PMN 含量 >50%。13治疗 痛风和假性痛风的选择可能不同，因此滑液抽吸对于治疗患者至关重要。

骨关节炎是全世界最常见的关节疾病，大约 10% 的男性在 60 岁时患有这种疾病。18骨关节炎主要影响膝关节等负重关节。18 OA 患者的滑液与健康患者一样呈透明或稻草色；然而，在 OA 中，每 mm 3滑液中含有 200 至 2000 个白细胞，与正常滑液相比，PMN 百分比相似。13 表 5总结了不同关节疾病的滑液检查结果。

化脓性关节炎、晶体引起的关节炎和健康膝盖的滑液可能呈黄色。13滑液中存在晶体证实了晶体引起的关节炎，但并不能排除化脓性关节炎。14 , 19患者的股骨或胫骨平台可能有骨关节炎缺损，由于 MSU 晶体沉积在受损的关节表面，使他容易患痛风；膝骨关节炎可能会导致高尿酸血症患者发生痛风，而痛风可能会影响 OA 的发病机制。20因此，晶体性关节炎和化脓性关节炎可能同时存在；OA 和痛风也可能分别同时发生。晶体诱发的关节炎和化脓性关节炎可能在多达 5% 的病例中同时发生。8例如，Shah 等人。研究了 265 个关节抽吸物，确定需要治疗的数量(NNT) 为 9 个；因此，根据之前观察到的伴随疾病模式，九名患者需要治疗结晶性关节炎，以帮助一名患有化脓性关节炎的患者。19最后，一些皮质类固醇，如醋酸倍他米松和曲安奈德用于膝盖骨关节炎注射的晶体在偏振光下可能会呈现负双折射和棒状，类似于 MSU 晶体。21然而，尽管根据实验室结果（12.0 mg/dL），患者确实患有高尿酸血症，但患者没有皮质类固醇注射史。

考虑莱姆病如何适合患者的鉴别诊断
应根据流行地区的接触史考虑莱姆膝关节炎。对单关节莱姆病的临床关注需要对滑液中的伯氏疏螺旋体进行血清学 PCR 检测。莱姆关节炎的典型肉眼和显微镜下滑液表现是混浊或黄色外观，白细胞计数为3000至100,000/mm 3，具有>50% PMN（表5）。13然而，莱姆病引起的膝关节疼痛患者通常不会发烧，并且活动范围相对无痛，正常，有时因病史或肺栓塞而累及多个关节。22鉴于科罗拉多州的患者表现和发病率数据，该患者不太可能患有莱姆病。由于莱姆病患者并不总是出现典型的目标皮肤病变（具有红斑中心的圆形皮疹、周围苍白和第二个红斑环），因此详细的病史和 PE 是谨慎的。疾病控制和预防中心 (CDC) 提供重要信息以及各州当前莱姆病发病率地图。CDC 数据目前显示患者居住地科罗拉多州的发病率较低（0.1）。23因此，对该患者的鉴别诊断应优先考虑莱姆病。

诊断结果，第 3 部分
表 6概述了患者滑液的检查结果。图2展示了在带有红色补偿器的偏光显微镜下具有负双折射的针状晶体。

问题/讨论点，第 3 部分
描述负双折射与痛风晶体发现的关系
使用补偿偏光显微镜（CPLM）代替明场光学显微镜来诊断痛风。24 CPLM 具有线性偏振器和红色补偿器，可将双折射转换为蓝色和黄色。24负双折射晶体平行于补偿器主轴（“慢”）轴时呈黄色，垂直于主轴时呈蓝色。平行于红色补偿器的MSU 晶体呈黄色，而垂直于补偿器的晶体则呈蓝色，因为具有很强的负双折射。24

根据临床、实验室和滑液检查结果，该患者的诊断是什么？
根据患者滑液外观呈黄色混浊、白细胞48,000个/mm 3 、 PMN 80%以及无菌培养（表6），排除OA。根据临床表现、实验室结果以及滑液分析中的针状负双折射晶体，患者被诊断为痛风。

谈谈痛风的发病机制
当血浆尿酸盐水平大于 6.8 mg/dL 时，即可诊断为高尿酸血症。25 , 26尿酸盐（或尿酸）是嘌呤代谢的最终产物。血浆尿酸盐水平高于 6.8 mg/dL 才会引起痛风，但这并不意味着一定会引起痛风。26高尿酸血症是通过 MSU 晶体沉淀引发痛风的病灶。27巨噬细胞吞噬 MSU 晶体，触发 NLRP3炎症小体，激活 caspase-1，并释放促炎细胞因子白细胞介素 (IL)-1β。28 , 29 NLRP3 炎症小体的启动在其激活之前首先需要它，并且通过先天性 Toll 样受体刺激导致核因子 kappa B (NF-κB) 易位、耦合 NLPR3 表达来完成。27巨噬细胞吞噬 MSU 晶体会释放必要的细胞因子，主要是 IL-1β，还有 IL-18，从而导致炎性体组装和发挥功能。27这些巨噬细胞在受影响的关节滑液内形成巨细胞。关节处中性粒细胞的募集会通过激活补体来加剧炎症，从而引起急性痛风性关节炎。27痛风急性发作后 10-14 天内，最终会从促炎细胞因子转变为抗炎细胞因子，例如转化生长因子 (TGF)-β，此时症状通常会自行缓解。27

高尿酸血症主要有两种解释：尿酸生成过多和肾脏尿酸排泄不足。26在大多数情况下，痛风的病因尚不清楚，被认为是由于未知的酶缺陷（85-90% 的病例）以及在较小程度上已知的酶缺陷所致。26原发性痛风更常见的是与尿酸排泄不足（90% 的患者）有关，而不是与尿酸产生过多有关。26

从生化角度来看，尿酸过量产生是由于嘌呤代谢出现问题，可能与磷酸核糖焦磷酸（PRPP）合成酶（PRPS）酶缺陷有关。30此类缺陷可能包括合成PRPP 的最大酶速度 (v max )或对 5-磷酸核糖的亲和力增强（较低 k m）以及抑制反馈减少。30 PRPS催化 5-磷酸核糖转化为 PRPP，作为嘌呤合成途径的一部分。PRPP 变成肌苷单磷酸 (IMP)，然后转化为单磷酸腺苷 (AMP) 和单磷酸鸟苷(GMP)。30 IMP 水解为肌苷，随后通过黄嘌呤氧化酶(XO) 转化为次黄嘌呤和黄嘌呤具有临床相关性，因为 XO 是XO 抑制剂（例如别嘌呤醇）治疗痛风的治疗靶点。XO 还将黄嘌呤转化为尿酸，尿酸过量是痛风发展的先兆；因此，其抑制对于治疗和预防痛风很重要。

约 10% 的病例会出现继发性痛风。26这是由于三个主要原因：1)核酸更新增加，例如白血病化疗继发的细胞裂解，2)慢性肾病，3) 遗传原因，包括次黄嘌呤鸟嘌呤引起的 Lesch-Nyhan 综合征磷酸核糖转移酶（HGPRT）缺乏。26该患者的病史对于任何这些原因都不重要，他很可能患有原发性痛风。

讨论骨关节炎和类风湿关节炎的病因、发病机制和形态
OA 和 RA 对患者的表现相似。然而，它们的发病机制各不相同。膝关节的透明软骨是OA 的主要目标。RA 是一种自身免疫性疾病，通常与 HLA-DRB1 等位基因和环境原因（包括 EBV 和吸烟）相关。31在 OA 或退行性关节疾病中，关节软骨破坏发生在膝、髋或脊柱等负重关节中。软骨细胞增殖但最终死亡，并且关节软骨发生碎裂。26随着 OA 疾病的进展，软骨修复和退化会发生不平衡。26软骨细胞分泌基质金属蛋白酶(MMP)，进一步减少关节软骨。26相比之下，RA 的发病机制是抗体介导的对自身抗原的反应。蛋白质被瓜氨酸化（肽内的精氨酸残基翻译后修饰为瓜氨酸）并被 RA 中的抗体靶向。这些抗体是由受影响关节滑膜内的生发中心产生的。28这种自身免疫反应的重要启动者是辅助性 T (T h ) 细胞。RA 的另一个关键介质是肿瘤坏死因子(TNF)。28 RA 中观察到的病理是由于抗体和炎症的自身抗原攻击所致。26

OA 在光学显微镜下显示骨上的关节软骨纤维颤动，形成肉芽和裂缝，最终烧蚀并伴有软骨下骨囊肿。28软骨下骨的骨折被滑液填充，导致 OA 软骨下囊肿（图 3）。游离体（“关节小鼠”）也是 OA 的特征，由脱落并困在关节内的关节软骨或软骨下骨组成。此外，关节边缘覆盖有透明骨的外生骨赘和纤维软骨骨化，这是 OA 的特征（图 1） 。 . 4 ). 26 RA 的形态与 OA 有很大不同。关节软骨的形成是由增厚的滑膜、炎症细胞、成纤维细胞和肉芽组织组成的集合，覆盖关节软骨，是 RA 的标志（图 5、图 6）。26

问题/讨论点，第 4 部分
讨论痛风石的总体特征和形态特征并定义足足痛
慢性痛风未经治疗会导致滑膜或皮肤内形成痛风石，这是痛风的典型特征，如患者所见。28痛风石是由尿酸晶体与脂质、蛋白质和粘多糖结合而成的结节。32痛风石在肉眼检查中被描述为白垩色白色结节，形状为不规则、外生、菜花、菌状或多小叶状。33 “像奶酪一样”或坚硬的形容词描述了痛风石的稠度。33在显微镜下，痛风石被 MSU 晶体周围的纤维组织薄壁分割。33在 PE 上，存在涉及以下部位的疼痛：典型痛风患者的大脚趾跖趾关节被称为“podagra”。如果患者表现明确，则具有痛风病史、PE 病史且无明显感染可能性的患者可以在不进行关节抽吸的情况下进行治疗。34根据病史和 PE，患者膝部受累，担心感染；因此，需要联合愿望。

描述活检图中观察到的结果
图7显示了被深嗜碱性炎症细胞包围的溶解尿酸盐的浅染色沉积物的低倍显微照片。图8表明溶解的尿酸盐晶体的每个沉积物的边缘都被炎症细胞包围，包括许多巨细胞。

提供案例摘要讨论，包括处置后的计划
建议患者减少酒精摄入量和富含嘌呤的食物的摄入，例如贝类。建议使用吲哚美辛等非甾体抗炎药 (NSAID) 治疗。27急性痛风发作也可以用秋水仙碱或糖皮质激素治疗。27秋水仙碱的几种可能的副作用，例如伴随严重腹部绞痛的胃肠道不适、恶心和呕吐，使得该提供者的这种选择成为次要的。27患者肥胖，BMI为33.5 kg/m 2 ，可能患有代谢综合征，使糖皮质激素（例如 20-40 毫克/天泼尼松）成为治疗急性痛风发作的第三种选择，因为在治疗过程中会引起不良的高血糖。27由于该患者正在服用噻嗪类利尿剂来控制高血压，这种利尿剂会与肾脏尿酸盐转运蛋白相互作用，并因排泄不足而增加痛风风险，35有条件地建议改用其他抗高血压药物，例如血管紧张素受体阻滞剂 氯沙坦。36还建议患者减肥，以降低未来痛风性关节炎发作的风险。32, 36 , 37在决定使用长期药物（包括别嘌呤醇）治疗痛风之前，患者将通过饮食限制和锻炼、反复就诊和实验室检查来努力将血清尿酸水平维持在 5 mg/dL 以下。

患者对培养结果进行了随访，结果报告为阴性。

教学要点
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膝盖疼痛有广泛的鉴别诊断。一些可能的原因包括骨关节炎 (OA)、类风湿性关节炎 (RA) 和痛风。
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OA 是一种退行性疾病，通常影响膝关节等负重关节，其特征是软骨退行性变，伴有纤维颤动、烧灼感和关节鼠状症状，是该疾病的标志。
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RA 是一种自身免疫性疾病，其特征是抗瓜氨酸抗体水平升高，滑膜内生发中心和血管翳形成常见。
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痛风由高尿酸血症（尿酸水平≥6.8 mg/dL）引发，可能是由于尿酸产生过多或排泄不足所致；90%的高尿酸血症是由于排泄不足造成的。
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诊断痛风的金标准是对受影响的关节进行抽吸，并在偏光显微镜和阴性革兰氏染色中鉴定中性粒细胞或滑液中的负双折射晶体。
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痛风石是未经治疗的慢性痛风的特有症状。
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急性痛风的治疗方法是非甾体抗炎药，吲哚美辛是一种选择。噻嗪类利尿剂可能会急性引发痛风反应；因此，应考虑根据患者的合并症寻找另一种高血压药物。最后，减轻体重和保持健康的营养方案可以进一步降低高尿酸血症和痛风的可能性。