2019 年，美国疾病控制与预防中心 (CDC) 将产生超广谱 β-内酰胺酶 (ESBL) 的肠杆菌列为紧急威胁。根据大型医院数据库推断的估计表明，2017 年，这些感染导致约 20 万人住院，给许多卫生系统带来了巨大的经济负担。1这种威胁引发了人们对适当管理产 ESBL 微生物引起的感染的兴趣日益浓厚。MERINO 试验因有利于碳青霉烯类药物与哌拉西林-他唑巴坦相比的显着死亡率信号而提前停止，该试验确立了使用碳青霉烯类抗生素作为头孢曲松耐药大肠杆菌或肺炎克雷伯菌引起的侵袭性感染的主要治疗方法 菌血症，一种常见的 ESBL 指标。 参考 Harris、Tambiah 和 Lye2 这一发现反映在新的 IDSA 耐药革兰氏阴性菌感染管理指南文件中，该文件支持使用碳青霉烯类药物治疗由头孢曲松耐药大肠杆菌、肺炎克雷伯菌或奇异变形杆菌，是可能产生 ESBL 的生物体。 参考 Tamma、Aitken、Bonomo、Mathers、vanDuin 和 Clancy3 根据最近的更新，随着碳青霉烯类药物的使用不断扩大，抗菌药物管理者面临着最大化效益和最小化碳青霉烯类使用长期后遗症风险的两难境地，例如成本增加和耐药性的产生。4

由于常规临床微生物学方法的局限性，无法准确识别生物体内 ESBL 的产生，这一指控变得更加复杂。产 ESBL 生物体最常见的基因型反映了 β-内酰胺酶的产生：CTX-M、TEM 和 SHV。 参考帕特森和博诺莫5 机构通常受到成本和时间的限制，无法进行全面的基因型测试。机构可以利用表型头孢曲松耐药性作为肠杆菌中 ESBL 产生的替代指标，以代替基因型测试。这些生物体被认为对其他广谱非碳青霉烯β-内酰胺类药物具有体内耐药性，例如头孢吡肟和广谱β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂。这种方法有其局限性，因为这些导致头孢曲松耐药的酶在影响非碳青霉烯类 β-内酰胺方面存在细微差别。然而，指导意见仍然是，如果使用更新的头孢菌素断点，则不需要额外的 ESBL 测试，并且可以按原样报告药敏结果。 6 , 7 此外，在某些情况下，非碳青霉烯类 β-内酰胺类药物和其他抗生素可能有助于治疗头孢曲松耐药的大肠杆菌、肺炎克雷伯菌和奇异变形杆菌感染。 参考帕特森和博诺莫5 ,参考 Tamma 和 Rodriguez-Bano8 ,参考安德森、阿尔布雷希特和琼斯9 我们设计了一项单中心、回顾性队列研究，以确定非碳青霉烯类抗生素与碳青霉烯类抗生素在治疗有记录的泌尿道外耐头孢曲松大肠杆菌、肺炎克雷伯菌和奇异变形杆菌感染引起的成人感染方面的安全性道。

方法
我们对 2018 年 1 月至 2021 年 10 月期间分离出的产 ESBL 微生物引起的有记录感染的成年患者进行了单中心、回顾性、队列审查。该研究得到了当地机构审查委员会的批准（IRB 号 15-0675） ）。我们遵循 STROBE 报告指南，该指南反映在本研究的数据报告中。我们的实践地点是一个大型学术医疗中心，设有现场临床微生物学实验室。大肠杆菌、非产气克雷伯氏菌或奇异变形杆菌的所有分离株通过表型测试证明对头孢曲松具有抗性的微生物被定义为产 ESBL 微生物。研究期间所有携带 ESBL 产生微生物的患者均根据我们当地的电子病历 (EMR) 生成的报告进行筛查。该研究纳入了接受碳青霉烯类或非碳青霉烯类替代方案积极明确治疗（定义为治疗开始后≥48小时）治疗尿路外 ESBL 感染的成年患者。非碳青霉烯替代品包括除厄他培南、美罗培南和亚胺培南-西利他汀以外的所有全身抗生素。如果患者仅从尿源中分离出微生物、多种微生物感染或在同一次接触中接受过多种感染治疗，并且在第一次培养呈阳性后 48 小时内死亡，则患者被排除在外。

主要结局是治疗失败的综合结果，包括 30 天全因死亡率（初始培养阳性）、30 天再入院、微生物学复发（定义为自上次阳性后 30 天内出现相同部位、微生物和易感表型）培养）和治疗失败（定义为根据敏感性使用活性抗生素 72 小时后改变治疗）。次要结果包括综合结果的各个组成部分以及艰难梭菌完成治疗或出院后 30 天内感染（CDI）（涉及谷氨酸脱氢酶加毒素的多步骤算法的阳性结果，由核酸扩增测试仲裁），以及微生物学结果的描述性分析。感兴趣的微生物学发现包括头孢吡肟区域直径的分布以及头孢吡肟敏感和不敏感微生物的最低抑菌浓度（MIC）。此外，我们还评估了欧洲抗菌药物敏感性测试委员会 (EUCAST) 和临床和实验室标准研究所 (CLSI) 等主要组织的不同临床断点使用情况及其对头孢吡肟敏感性报告的影响：敏感 (S)，≤1 mg/L ; 耐药（R）>2mg/L且S≤2mg/L；敏感剂量依赖性 (SDD)，4–8 mg/L；

在整个研究期间，我们的机构利用了微生物敏感性的级联报告，并且没有改变敏感性报告，包括隐藏抗生素选择，例如头孢吡肟，用于可能产生 ESBL 的肠杆菌测试对头孢曲松具有耐药性。在研究期间，微生物实验室从 Kirby-Bauer (KB) 纸片扩散药敏试验转变为 BD Phoenix 自动药敏试验（Becton-Dickinson，富兰克林湖，新泽西州）。更新的 CLSI 断点适用于所有抗生素和生物体，包括研究期间发生的更新的氟喹诺酮断点，头孢吡肟除外。在整个研究期间，使用了来自 EUCAST 的肠杆菌科头孢吡肟断点。

使用 χ 2或 Fisher 精确检验对分类数据进行比较，将接受确定性碳青霉烯类治疗的患者与接受确定性非碳青霉烯类治疗的患者进行比较。此外，还进行了多变量逻辑回归，包括以下协变量：年龄、来源（血流与非血流）和接受非碳青霉烯类治疗。使用描述性统计分析微生物数据。使用 STATA/SE 16.1 版软件（德克萨斯州大学城的 StataCorp）、SPSS 28 版软件（纽约州阿蒙克市 IBM）和 Excel 2016 版软件（华盛顿州雷蒙德市微软）进行分析。

结果
从2018年1月到2021年10月，我们筛选了347个指数遭遇。总共有 216 名患者被排除，最常见的原因是多种微生物感染（n = 148，68.5%），其次是入院期间出现> 1 种感染（n = 57，26.4%）。其他排除原因包括 48 小时内死亡（n = 6，2.8%）、仅从泌尿生殖道分离（n = 3，1.4%）和推测定植（n = 2，0.9%）。分析共有 130 名患者，其中 101 名碳青霉烯类患者（77.7%）和 29 名非碳青霉烯类患者（22.3%）。样本人群的平均年龄为63.3岁，大多数患者是白人和男性。大肠杆菌是最常见的分离微生物，占我们分析中 130 例感染中的 106 例（81.5%）。血流感染占感染综合征的大部分，其中 130 名患者中有 60 名（46.2%）患有原发性血流感染，其次是 130 名患者中的 28 名（21.5%）患有继发性血流感染。表1列出了其他基线特征 。所用抗菌治疗方案的详细信息列于表 1。最常用的非碳青霉烯类药物是氟喹诺酮类药物（n = 18，62.1%），其次是头孢吡肟（n = 7，24.1%）（图 1 ））。接受碳青霉烯类和非碳青霉烯类治疗的患者的经验性治疗方案各不相同，且治疗持续时间相似（中位时间为 3 天与 4 天）。基线时两组之间没有观察到统计学上的显着差异。然而，我们发现各组之间存在一些潜在的临床显着差异。

相比之下，碳青霉烯类患者的原发性和继发性血流感染比例高于非碳青霉烯类患者（分别为 49.5%、34.5%、25.7% 和 6.9%）。此外，碳青霉烯组中更多的患者根据经验接受碳青霉烯治疗和 MRSA 治疗（分别为 33.7% vs 0% 和 47.5% vs 37.9%）。接受非碳青霉烯类治疗的患者出院后接受抗生素治疗的频率更高（79.3% vs 50.5%），住院时间也更短：7 天（四分位距，4-15）vs 9 天（IQR，7-17）。

我们没有发现碳青霉烯类药物和非碳青霉烯类药物治疗之间的主要结局存在统计学上的显着差异：24 例 (23.8%) 与 7 例 (24.2%)（P = .967）（表2）。多变量逻辑回归并未显示任何潜在协变量测试的治疗失败几率增加，包括年龄、来源（血流与非血流）和非碳青霉烯类治疗（表 3 ））。我们还按其各个组成部分分析了主要结果。在接受碳青霉烯类治疗的患者中，治疗失败的主要原因是 30 天再次入院的患者 (n = 19, 18.8%)，其中 4 名患者 (3.9%) 还出现微生物学复发。接受非碳青霉烯类治疗的复合主要结局几乎分为 30 天全因死亡率和 30 天再入院率：n = 4 (13.8%) 和 n = 3 (10.3%)。根据我们的定义，没有发现治疗失败的病例。此外，我们没有发现 CDI 存在显着差异。

我们分析了血流感染，包括原发性和继发性感染。总体而言，76 名患者接受了碳青霉烯类药物治疗，而 12 名患者接受了非碳青霉烯类药物治疗。治疗失败的主要复合结局与碳青霉烯类和非碳青霉烯类治疗组相似：分别为 76 例中的 17 例（22.4%）和 12 例中的 3 例（25.0%）。与碳青霉烯组（n = 76 人中的 3 人；3.9%）相比，非碳青霉烯组的死亡率在数字上较高（n = 12 人中的 1 人；8.3%），与整个研究人群相似，但这一发现受到样本量的限制。再入院和微生物学复发在其他方面相似（补充材料）。此外，非血流感染也出现了同样的趋势，碳青霉烯类药物与非碳青霉烯类药物治疗的死亡率差异更大（4.0% vs 17.6%）。

分析了所有 347 个指数遭遇中与头孢吡肟敏感性有关的微生物学结果。Kirby-Bauer 药敏方法用于 275 个分离株，中位区直径为 17 mm（IQR，12-21）。对 72 个分离株进行了 BD Phoenix 自动药敏测试，中位最低抑菌浓度 (MIC) 为 16 mg/L（IQR，4-16）。使用 EUCAST 头孢吡肟敏感性断点，26 个分离株 (7.5%) 测试为敏感（Kirby-Bauer 检测的 275 个菌株中的 17 个，BD Phoenix 检测的 72 个菌株中的 9 个），而每个 CLSI 敏感性断点检测到 45 个分离株 (13.0%)（Kirby-Bauer 检测的 275 个菌株中的 32 个）以及 BD Phoenix 的 72 篇文章中的 13 篇）。在非碳青霉烯治疗组的 29 名患者中，有 7 名患者经测试对头孢吡肟敏感（5 名由 Kirby-Bauer 检测，2 名由 BD Phoenix 检测），所有患者都接受了头孢吡肟治疗。

讨论
当比较碳青霉烯类药物与非碳青霉烯类药物对泌尿道外耐头孢曲松肠杆菌的治疗时，我们没有发现治疗失败的复合终点存在统计学上的显着差异。此外，多变量逻辑回归并未显示非碳青霉烯类疗法、年龄或感染源导致治疗失败的几率增加。这些结果在血流和非血流感染源中总体上是一致的。

有趣的是，从数字上看，接受非碳青霉烯类治疗的患者出院后经常使用抗菌药物，并且住院时间较短。这些差异虽然在统计学上不显着，但可能具有临床显着性。我们假设，当使用非碳青霉烯类方法时，抗菌药物的早期出院可能受到口服替代品的影响，例如氟喹诺酮类药物或甲氧苄啶-磺胺甲恶唑。

在非碳青霉烯组中，5 名开始经验性氟喹诺酮类药物治疗的患者中有 4 名（80%）完成了氟喹诺酮类药物的治疗过程，但没有一人达到主要结局。尽管这些数字很小，但它们令人鼓舞并值得进一步研究。如果得到验证，如果后来确定分离株具有头孢曲松耐药性并且患者临床症状有所改善，这些发现可能允许继续积极的非碳青霉烯经验性治疗。最终，这种改变可能会防止额外的抗生素暴露，从而降低 CDI 风险和患者治疗方案中不必要的改变。 参考文献 Stevens、Dumyati、Fine、Fisher 和 Wijngaarden10

鉴于口服治疗能够减少住院时间和抗菌药物暴露量，从管理角度来看，这些发现是有利的。口服治疗还避免了静脉注射的需要，静脉注射可能导致不良事件增加以及总治疗成本更高。 参考文献 Li、Rombach 和 Zambella11 持续分析将帮助我们了解如何最大限度地发挥这些优势。

我们的数据补充了最近的证据，表明非碳青霉烯类疗法可能在头孢曲松耐药肠杆菌感染的治疗中具有一定作用。 参考 Tamma 和 Rodriguez-Bano8 ,参考安德森、阿尔布雷希特和琼斯9 安德森等人 参考安德森、阿尔布雷希特和琼斯9 开展了一项类似的回顾性队列研究，比较了非碳青霉烯类 β-内酰胺类药物与碳青霉烯类药物治疗头孢曲松耐药肠杆菌感染的效果；然而，他们的分析仅限于尿路感染。他们包括 492 名患者（35% 接受非碳青霉烯类 β-内酰胺治疗，65% 接受碳青霉烯治疗）。各组之间在阳性临床反应和死亡率方面没有检测到统计学上的显着差异。与其他涉及产 ESBL 微生物的研究相比，死亡率较低，尽管这一发现可能受到泌尿道感染源的影响。 参考 Harris、Tambiah 和 Lye2 他们的分析受到泌尿道条件对治疗成功极为有利的限制，即使是在治疗效果不佳的情况下也是如此。 参考安德森、阿尔布雷希特和琼斯9 无论如何，这些数据强调了在某些患者中采用碳青霉烯类替代方法的可能性。我们的数据扩展了这些发现的普遍性，因为我们仅包括尿路以外的感染。此外，他们利用了与我们的研究类似的 ESBL 产生的替代标记，该研究将产生 ESBL 的生物体定义为在敏感性报告中具有表型头孢​​曲松耐药性的生物体。

头孢曲松耐药性作为替代标记的效用以及关于产 ESBL 生物体的替代基因型测试价值的争论最近受到质疑。 参考马瑟斯和刘易斯12、参考 Tamma 和 Humphries13 其中一个争议领域是头孢吡肟用于治疗头孢曲松耐药肠杆菌分离株，因为与头孢曲松相比，头孢吡肟对 CTX-M 的稳定性更高，而且总体混合临床疗效数据也更佳。 参考 Tamma 和 Rodriguez-Bano8 ,参考 Jacoby 和 Munoz-Price14 我们的微生物实验室不会根据头孢曲松耐药性改变头孢吡肟敏感性报告，这意味着头孢吡肟敏感性报告针对所有头孢曲松耐药肠杆菌。根据 EUCAST 建议，我们还使用更严格的头孢吡肟 MIC 断点 1 mg/L。EUCAST 已将这个较低的断点设置为排除 ESBL 产生的替代值，因为头孢吡肟 MIC 在产生 ESBL 的生物体中可能更高。7

我们假设该报告可能会影响治疗选择，因为在 2 mg/L 的 CLSI 断点下，报告的易感菌株几乎增加了 2 倍。非碳青霉烯队列中的所有 7 名患者，其分离株经测试对头孢吡肟敏感，均接受头孢吡肟治疗，其中 4 名患者经历了治疗失败的主要复合结局（补充表 3 ））。没有收集这些患者的剂量，但一般来说，我们机构的绝大多数患者每 8 小时使用 2 克高剂量头孢吡肟。这些发现不是结论性的，并且受到小样本量的限制，但即使使用高剂量头孢吡肟和更严格的头孢吡肟肠杆菌断点，也可能会警告头孢吡肟的使用。此外，这项研究强调，这些分离株的微生物学报告可能会影响抗菌药物的使用，特别是在没有微生物学评论来表明可能产生 ESBL 的微生物来代替基因型数据的情况下。

鉴于我们研究的回顾性，它有一些局限性。我们研究的一个主要限制是适应症的混淆，因为碳青霉烯类药物很可能被用于病情更严重的患者，我们可以从各组感染源的算术差异中看到这一点。除了试图控制一些高风险混杂因素（即年龄和感染源）而进行的多变量分析之外，没有进行统计控制。另一个限制是，所使用的纳入-排除方案可能排除了某些患者的早期死亡或治疗失败，这可能导致研究中总体死亡率或治疗失败的低估。根据此纳入-排除方案，共有 6 名患者被排除在我们的分析之外。

此外，非碳青霉烯类组的全因死亡率在数字上更高。然而，对非碳青霉烯类治疗组死亡病例的审查显示，4 名患者中有 2 名出现非感染相关的死亡结果。一名患者在出院并完成抗生素治疗后转入舒适护理，另一名患者死于继发癫痫持续状态的完全呼吸衰竭。另外 2 例死亡可能与感染有关。

令人惊讶的是，接受碳青霉烯类药物与非碳青霉烯类药物治疗的患者死亡率的最大差异出现在非血流感染中。这一发现可能受到主要呼吸道感染（可能是医院或呼吸机获得性肺炎）或腹内感染的感染类型的影响。总的来说，鉴于我们研究的样本量较小，我们对这些研究结果的结论性持谨慎态度。

我们的数据扩展了非碳青霉烯类药物用于治疗由头孢曲松耐药肠杆菌引起的侵袭性感染。从抗菌药物管理的角度来看，替代性非碳青霉烯类药物的使用很有吸引力，我们的数据支持其继续探索。我们发现人们倾向于使用碳青霉烯类药物治疗血流感染，这可能是受到 MERINO 随机对照试验结果的影响。MERINO 得出的死亡率益处不容忽视，并支持使用碳青霉烯类药物治疗由产 ESBL 微生物引起的大多数侵袭性感染。我们的数据表明，某些患者可能会受益于非碳青霉烯类抗菌药物的使用。此类患者可能包括首选肠内治疗的患者、无法获得门诊肠外抗菌治疗的患者、

总之，我们的研究结果对所有感染头孢曲松耐药肠杆菌的患者是否需要碳青霉烯类治疗提出了质疑。我们的研究结果还支持对最有可能受益于非碳青霉烯类方法的人群的持续调查，以及对任何可能首选药物的分析（即氟喹诺酮类药物与某些替代药物）。这种方法的长期影响可能会对受产 ESBL 微生物影响的患者的治疗结果产生持久影响。