介绍
雷特综合征 (RTT) 是一种严重的神经发育障碍 (NDD)，主要但不限于 [ 1 ]，影响女孩和妇女，其特征是退化，丧失获得的口语和意志性手部使用、行走中断或缺失以及重复性行为。手部动作[ 2 ]。受影响的个体受到各种其他临床问题的影响，例如癫痫、自主神经和呼吸异常、生长障碍、脊柱侧凸以及胃肠道和营养症状[ 3,4,5 ]。在大多数情况下，RTT 是由 X 连锁基因甲基CpG 结合蛋白 2 ( MECP2 ) 的功能缺失突变引起的 [ 6，7 ]。RTT 动物模型 [ 8,9,10,11 ] 提供了对潜在病理生理学的深入了解，并促进潜在治疗干预措施的开发，有可能使受影响的人显着受益，甚至改变病程 [ 12 ]。这导致了 RTT 临床试验的启动[ 13,14,15 ] ，包括最近FDA批准曲细奈肽用于 RTT[ 16 ] ，以及提议进行额外的试验来评估包括基因治疗在内的新型治疗方法。

成功的临床治疗开发的关键是对病程、临床特征和结果测量的可用性的详细了解，这些测量在心理测量上有效并评估关键的临床领域。关于 RTT 的临床特征和疾病进展的广泛信息已从 RTT 和 RTT 相关疾病的美国自然历史研究 (NHS) 中获得，该研究纳入了 RTT 患者以及与 RTT 具有临床和遗传关系的疾病：MECP2重复综合征（MDS）；CDKL5 缺乏症 (CDD)；和 FOXG1 综合征 (FS)。由于观察到这些疾病之间的临床相似性，这些其他疾病被认为与 RTT 相关，并且以前 CDD 和 FS 被认为是“非典型 RTT”的形式 [ 2]; 然而，它们现在被认为是不同的临床疾病 [ 17 , 18 ]。NHS 信息与其他大型疾病数据库相结合 [ 19 ]，通过制定不同的结果指标 [20,21,22,23 ]，识别假定的生物标志物 [ 24,25,26 ]，有助于建立临床试验准备状态。以及支持 CDKL5 缺乏症 (CDD) 的临床试验 [ 18 , 27]。虽然这些努力对于临床试验至关重要，但了解哪些临床问题对受影响的个体最令人关注和影响最大，对于开发有效解决这些问题的疗法是必要的。需要采取结果措施来评估与受影响的个人及其护理人员相关的有影响的问题[ 28 ]。美国食品和药物管理局 (FDA) 认识到从受影响的个人那里获得有关最重要概念（疾病症状和影响）的有意义的意见的重要性，以指导制定结果措施 [ 29 ]，并提供了有关获取此信息的方法的指导来自受影响人群和其他主要利益相关者 [ 30]。RTT 等严重 NDD 面临的挑战是，受影响人群的沟通明显受损，无法直接从受影响个体那里进行确认。护理人员对有意义的问题和担忧的报告提供了一种加深这种理解的方法，并已用于其他严重的 NDD [ 31 , 32 , 33 ]。FDA 已经认识到，具有认知限制的受影响个体需要此类护理人员报告的信息 [ 30 ]。

为了确定 RTT 和 RTT 相关疾病中看护者最关心的问题，我们利用了 2014 年至 2021 年获得的美国 NHS 数据。在此期间，每次研究访问时，都会要求父母或看护者根据以下内容选择受影响个体的前 3 个问题：他们的关心。我们的目标是确定经典 RTT 中看护者最关心的问题，并评估看护者最关心的问题与年龄、MECP2相关的变化突变、总体临床严重程度以及特定的临床特征，例如癫痫发作、手部使用、行走和口语。我们假设护理人员的担忧与经典 RTT 中观察到的常见临床特征一致，并且根据年龄相关和总体严重程度相关的临床问题的频率和严重程度而变化，但我们也认为护理人员确定的最关心的问题可能偏离临床问题临床医生普遍认可。此外，我们试图描述护理人员在非典型 RTT、MDS、CDD 和 FS 中最关心的问题，并比较这些疾病的问题。根据这些疾病的临床相似性，我们假设护理人员最关心的这些疾病之间存在一定程度的一致性，但这些疾病之间的护理人员最关心的问题可能存在差异，并且与这些不同疾病之间已知的临床差异一致。这里描述的工作提供了有关这些疾病中护理人员最关心的问题的关键信息，确定了相似性和重要差异，并代表了识别新疗法应针对的临床问题的重要信息，并且可以帮助指导评估最有意义的问题的结果测量的开发和选择。尽管患有每种疾病的个体的功能水平相对相似，但应考虑的 RTT 相关疾病之间也存在差异。因此，这些最令人担忧的问题不仅反映了智力障碍的存在，还反映了各种疾病的具体表型。

方法
参与者信息
Rett 综合征和 RTT 相关疾病自然史研究 (NHS) 纵向收集了护理人员提供的历史和临床评估信息，这些信息来自 RTT（经典或非典型）参与者、MECP2 致病性变异患者但不符合 RTT 临床标准，以及 2006 年至 2021 年通过 NIH 的三轮资助（HD061222）患有 RTT 相关疾病（MDS、CDD、FS）的人。参与者是从 RTT 诊所和患者倡导团体 (PAG) 招募的，包括从代表性不足的群体中识别与 PAG 相关的护理人员，以增加参与者的多样性。参与者在结构化的现场临床研究访问（持续约 1-2 小时）中接受评估，该访问根据登记年龄以预先定义的时间间隔纵向进行，范围从每年到每隔一年。利用结构化研究形式进行现场评估，包括护理人员完成的病史和评估表以及调查问卷、临床病史、结构化临床检查和临床医生完成的评级量表。临床评估和评级量表由医师调查员进行，他们在研究开始时或在研究 PI (AKP) 现场通过现场培训接受过有关研究实施和表格填写的培训。2014 年（NHS #3，NCT02738281），数据采集表格进行了重大修订，其中包括要求护理人员在每次就诊时对受影响的参与者排名前 3 个问题（如下所述）。从 2014 年到 2021 年 3 月，共有 994 名独特的参与者被招募和评估，其中大多数是诊断为经典或典型 RTT 的参与者（表 2014 年（NHS #3，NCT02738281），数据采集表格进行了重大修订，其中包括要求护理人员在每次就诊时对受影响的参与者排名前 3 个问题（如下所述）。从 2014 年到 2021 年 3 月，共有 994 名独特的参与者被招募和评估，其中大多数是诊断为经典或典型 RTT 的参与者（表 2014 年（NHS #3，NCT02738281），数据采集表格进行了重大修订，其中包括要求护理人员在每次就诊时对受影响的参与者排名前 3 个问题（如下所述）。从 2014 年到 2021 年 3 月，共有 994 名独特的参与者被招募和评估，其中大多数是诊断为经典或典型 RTT 的参与者（表 1）。对于这里介绍的工作，我们从分析中排除了FOXG1重复的参与者（n  = 3），因为参与者数量较少，并且那些被分组为诊断类别“其他”的人，其在遗传和临床上具有异质性（例如，人具有MECP2突变且不符合 RTT 临床标准的人；具有除MECP2、CDKL5、FOXG1以外的基因突变的人；意义未知的变异）。最终，我们分析了 925 名参与者的数据，其中n  = 641 人具有经典 RTT，n  = 84 人具有非典型 RTT，n  = 74 人具有MECP2重复综合征 (MDS)，n  = 67 患有 CDKL5 缺乏症 (CDD)，n  = 59 患有 FOXG1 综合征 (FS)。表1提供了参与者、性别和年龄组的完整细目 。典型和非典型 RTT 的MECP2突变（或突变组）分布在附加文件1 ：表 S1中提供 。

表 1 按诊断类别和年龄组划分的参与者人数
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表2提供了参与者的种族和民族人口统计信息，以及父母的教育水平、就业和家庭收入 。大多数参与者是非西班牙裔白人 (77.3%)，第二大种族/族裔群体是西班牙裔白人 (9.9%)。大多数母亲和父亲都受过大学或以上教育（分别为 81.7% 和 70.1%），并且在外工作（分别为 55.9% 和 79.5%）。很大一部分参与者的家庭收入每年超过 100,000 美元 (38.6%)，只有一小部分家庭收入低于每年 20,000 美元 (4%)。表2内 对于没有健在父母且住在寄宿机构的参与者，其父母教育和家庭收入选择“不适用”。此外，如果只有一位家长提供教育水平，则为家长教育选择“不适用”。

表 2 人口统计信息
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创建最受照顾者关注的问题清单
为了了解护理人员最关心的问题，每次就诊时，护理人员都被要求从 21 个问题列表（如下所述）中找出最重要的 3 个问题（第一个问题、第二个问题、第三个问题），并可以选择“其他”并输入自由文本回复。排名顺序不是由调查人员预先确定的，而是由护理人员选择的。通过对已发表的 RTT 文献进行审查以及专家临床医生之间的讨论，制定了 21 个问题清单，以创建代表“疾病定义概念”的潜在问题列表，例如手部使用受损、沟通困难、行走问题和重复手部问题运动以及其他常见的临床特征，例如胃肠道/营养问题（咀嚼和吞咽困难、体重增加不良、胃食管反流、便秘）、呼吸节律障碍、睡眠问题、癫痫发作和行为问题（焦虑、攻击性、自虐行为）以及其他问题（例如磨牙）。该列表与国际雷特综合征基金会相关的 RTT 患者的护理人员进行了讨论，以便在未包含任何潜在问题的情况下提供意见，并且最终选择列表已纳入修订后的数据收集表格中。选项如表所示 该列表与国际雷特综合征基金会相关的 RTT 患者的护理人员进行了讨论，以便在未包含任何潜在问题的情况下提供意见，并且最终选择列表已纳入修订后的数据收集表格中。选项如表所示 该列表与国际雷特综合征基金会相关的 RTT 患者的护理人员进行了讨论，以便在未包含任何潜在问题的情况下提供意见，并且最终选择列表已纳入修订后的数据收集表格中。选项如表所示 3。护理人员还可以选择“其他”并输入问题的自由文本描述。护理人员在第一关心中选择“其他”的有 32 次 (3.5%)，在第二关心中选择“其他”的有 59 次 (6.4%)，在第三关心中选择“其他”的有 72 次 (7.8%)。“其他”入选总数为 163 次（占所有参赛作品的 5.9%）。“其他”选项的自由文本答案由 JLN 手动审核，以识别属于预先指定选项的自由文本回答（例如，适合清醒时快速呼吸或屏气的自由文本“换气过度”） 。剩余的自由文本回复被分为 15 个附加临床类别（例如，“腹痛”、“胆囊”和“呕吐”均属于附加“其他胃肠道”类别）。 2：表S2。重新分类为适当的预先指定的类别或创建的类别已经过其他作者的审查并同意。最终产生了 36 个不同的关注类别（表 3）。

表 3 最受关注的类别
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创建加权最关心的问题
为了生成最关心的问题列表，我们分析了参与者基线访问的这些响应（没有对后续访问进行纵向评估）。为了考虑问题的相对重要性，我们根据护理人员报告的排名顺序对每个问题进行加权（加权排名 = 1/排名顺序）。因此，对于每个参与者，第一关注点的加权​​排名为 1，第二关注点的加权​​排名为 0.5，第三关注点的加权​​排名为 0.33。将每个诊断类别以及跨年龄组、严重程度组和突变组的经典 RTT 的每个类别的加权分数相加。然后为每个组创建最关心类别的排名顺序（最高排名 = 较高的加权分数），每个关注类别的百分比是通过将加权类别分数除以所分析的给定分组的所有加权类别分数的总和来计算的。对经典 RTT 的所有参与者进行了分组分析，并按年龄组、严重程度和MECP2突变。还根据诊断类别（经典 RTT、非典型 RTT、MDS、CDD 和 FS）进行组分析。仅对经典 RTT 进行了按年龄组、严重程度和特定基因突变进行的分析，因为当进一步细分为亚组时，其他疾病的个体总数受到限制。

经典 RTT 中加权最关注问题的评估
对于经典 RTT，通过使用二项式分布计算出的标准差计算每个关注点的 95% 置信区间 (CI)，识别 CI 为零的关注点，从而比较加权的首要关注点排名。据报道，经典 RTT 的加权首要护理人员关注点之间的成对比较存在显着差异，p  < 0.05 水平。

根据年龄、临床严重程度和常见的导致 RTT 的MECP2突变对经典 RTT 的加权首要关注点进行了分析 [ 6 , 7 ]。临床严重程度使用两种临床医生评估措施（由医师调查员执行）进行评估，即临床总体印象严重程度（CGI-S）和RTT临床严重程度评分（CSS）[ 34 ]。CGI-S 是临床医生对总体临床严重程度的评估，基于已建立的 RTT 特异性锚点，采用七分 Likert 评分（1 = 正常功能，7 = 最差功能水平）进行评分 [ 34]。CSS 是由 13 个要素组成的临床评级量表，每个要素的 Likert 评分为 0-4 或 0-5，CSS 总分范围为 0 至 58（0 = 正常，58 = 最严重受累）[ 6 ] 。评估员培训由 AKP（NHS 的 PI）亲自进行实地考察。

经典 RTT 中护理人员最关心的问题与临床医生对临床特征的评估的比较
为了评估个体基线时的第一照顾者关注点（未加权）与医生注意到的临床特征的关系，我们将列出的第一关注点与基线访视时与语言、癫痫发作和手部使用相关的个体 CSS 项目得分进行了比较。计算了在 CSS 语言、CSS 癫痫发作和 CSS 手使用评分的每个项目得分中列出缺乏有效沟通（沟通）、癫痫发作和缺乏手使用（手使用）的护理人员的百分比。

不同疾病中护理人员最关心问题的加权比较
将经典 RTT 基线访视时的加权首要关注点与非典型 RTT、MDS、CDD 和 FS 进行比较。这些其他诊断类别的参与者数量较少（表 1），因此无法按年龄进行进一步分析。对于非典型 RTT，我们还对那些被认为比经典 RTT 更“温和”或更“严重”的人进行了加权关注，因为在使用 CSS 进行评估时，归入非典型 RTT 类别的人具有双峰严重程度分布[34 ]。在此基础上，CSS<18的截断值被用来定义“轻度”非典型组，CSS>18被用来定义“重度”非典型组。

相对于护理人员对变化的印象评估护理人员最关心的问题
在研究访问期间，护理人员被问及他们对孩子在过去六个月中是否有所改善、保持不变或恶化的印象，使用 5 点李克特量表（大大改善、改善、不变、更差或更差），并指出他们印象的原因。与上面概述的仅使用基线访问数据的最高加权护理人员关注比较相比，对于此分析，我们不仅限于基线访问数据，而是使用包括重复访问在内的整个纵向数据集。我们评估了护理人员提供的对任何改善（大大改善或改善）或任何恶化（更差或更差）印象的原因，以确定对具有经典 RTT、MDS、CDD、和FS。

结果
经典 RTT 中护理人员最关心的问题
护理人员报告的对经典 RTT 患者最关心的 5 个问题（图 1）是 (1) 缺乏有效的沟通；(2) 癫痫发作；(3)手部使用不足；(4)行走/平衡异常；(5)便秘。值得注意的是，超过 25% 的护理人员（沟通 60.2%；癫痫发作 27.9%；癫痫发作 27.9%）将这些前 5 个加权问题确定为列出的前 3 个问题之一（这意味着护理人员选择该问题作为第一、第二或第三问题）。手使用 27.8%；步行平衡 25.6%；便秘 25.3%），而随后的最重要问题被 < 17% 的护理人员确定为列出的前 3 个问题之一。图 1左侧显示 95% CI 高于零的加权关注点，右侧显示关注点之间的成对差异。可以将关注点放入关注点“组”中，这些关注点在统计上彼此没有差异，但与其他关注组不同。缺乏有效的沟通（沟通）与所有其他问题显着不同，被视为第 1 组（图 1中的深绿色）。第 2 组（癫痫发作、用手使用、行走/平衡和便秘，图 1中的浅绿色）代表看护者的重要担忧，比例范围为 7.5% 至 10.5%，与后续组不同。第 3 组包含在经典 RTT 中有意义的问题（重复的手部动作、睡眠问题、呼吸异常等），百分比范围为约 3% 至 5%（图 1中的黄色）。第 4 组包含百分比在 2% 到 2.5% 之间的关注点，第 5 组代表在经典 RTT 中整体频率相对较低的关注点（~ 1%，图 1中的白色）。总体而言，前 3 组护理人员担忧可能代表了经典 RTT 中最相关的担忧（总体频率在 3% 到 25% 之间），并且与 RTT 中观察到的已知临床问题非常一致 [ 3 ]。

不同年龄组的经典 RTT 中看护者最关心的问题存在差异
虽然对所有经典 RTT 参与者的加权看护者担忧评估确定了经典 RTT 中最相关的问题，但不同年龄组中最重要的看护者担忧存在差异，特别是那些频率高于 2.5%（第 1-3 组）的担忧总体经典 RTT 队列（图 2）。有效的沟通仍然是所有年龄段的一个高度关注的问题；然而，在年龄最大的年龄组中，对行走的担忧变得更加频繁。癫痫发作是经典 RTT 组中第二大总体问题（比例为 10.5%），是 5 岁以下的一个次要问题（1.6-1.9%），5 岁后频率攀升，在 15-20 岁达到顶峰20 岁以上年龄组的比例有所下降，但仍处于高度关注状态（> 8%）。护理人员的这种关注模式与癫痫发作高峰期和严重程度的临床观察一致[ 35 ]。缺乏手的使用是所有年龄组的一个常见问题，但频率随着年龄的增长而下降，尽管老年组的手功能没有显着改善[ 36]。护理人员对便秘这一常见问题的担忧[ 37 ]，通常随着年龄的增长而变得越来越重要，尤其是在老年人群中。重复性手部动作 [ 36 ] 是大多数年龄组中经常关注的问题，在前 5 年达到高峰，但在 15 至 25 岁之间频率下降（< 2.5%），随后随着年龄的增长逐渐增加组。根据观察到的呼吸异常发生率的预期趋势，快速呼吸或屏气在 3 岁之前并不存在，在 15 岁之前有所增加，然后在最年长的组中下降到不存在 [ 38]。同样，吞气/腹胀在 5 岁之后才成为主要问题。对脊柱侧弯的担忧在年轻年龄段仍然较低，在 10-15 岁群体中达到顶峰，然后下降，这与经典 RTT 中脊柱侧凸显着进展的时间一致[ 5 ]。值得注意的是，人们担心整个组中的人落入约 2% 的范围内（图 1中的组 4）），例如焦虑、磨牙和胃食管反流，在各个年龄段的关注频率有所增加；然而，在整个年龄组中，这一比例仍低于 5%。因此，虽然整个队列中的总体护理人员对经典 RTT 的担忧是有用的，特别是高频护理人员关注组（第 1-3 组），但考虑护理人员担忧的相对频率与年龄相关的差异也很重要。

基于 MECP2 突变的经典 RTT 中护理人员的担忧
基于已知的基因型-表型关系 [ 6 , 7 ]，我们比较了护理人员对经典 RTT 的关注在常见、复发性MECP2突变（R168X、R255X、R270X、R106W、T158M、R133C、R294X、R306C）以及突变中的变化。与经典 RTT 患者的综合护理问题相比， 导致MECP2基因类似分子破坏（早期截短、大量缺失、C 末端截短 [CTT]）的分组（图3）。前 5 个关注点（图1中的 1-2 组） ）在突变组中仍然是常见问题（> 3%）。在第 3 组总体关注点 (2.5–5%) 中，观察到一些显着变化，R924X 中的重复手部动作显着下降，R270X 和 CTT 中的吞气次数显着下降，R270X 和 R294X 中的尖叫次数下降，R106W 和 R106W 中的脊柱侧凸下降。 R294X。相比之下，在整个经典 RTT 队列中较低范围（1% 到 2.5%）中发现的一些护理人员担忧的问题，在特定突变组中的频率有所增加。例如，在 R133C、R294X 和 R306C 等较轻突变中，护理人员更频繁地提出焦虑和自虐行为等行为问题，这与临床观察到的典型 RTT 受影响较轻的个体行为问题发生率增加的情况一致[39 ]，而频繁感染是大缺失和 R106W 等严重突变中更常见的问题。

经典 RTT 中护理人员的担忧因临床严重程度而异
为了评估护理人员的担忧是否因临床严重程度而变化，我们使用临床总体印象严重程度 (CGI-S) 和 RTT 临床严重程度评分 (CSS) 评估了不同严重程度组中护理人员最关心的问题，这些严重程度是根据临床医生评估的严重程度确定的。在 CGI-S 定义的严重性类别中，缺乏有效的沟通仍然是所有严重性组中最关心的问题（图 4 ））。在第 2 组关注点（癫痫发作、手部使用、行走/平衡和便秘）中，值得注意的是，癫痫发作和便秘在最轻度严重组 (CGI-S = 3) 中是低频关注点，但逐渐成为高频关注点随着严重程度的增加。在大多数严重程度范围内（CGI-S = 3-6），缺乏手部使用是一个持续的高频问题，但在最受损组（CGI-S = 7）中，这一比例意外下降至仅 2.5%，尽管事实上该严重程度组内的人手部功能总体受损最严重。异常的行走/平衡问题是整个严重程度范围内的一个高频问题，在明显受损的组中达到峰值（CGI-S = 5），在受影响更严重的组中出现下降（CGI-S = 6-7）。在最轻微的严重程度组（CGI-S = 3-4）中，对重复性手部动作的担忧最大，而在受影响较严重的组中（CGI-S = 5-7）则有所下降。相比之下，呼吸急促或屏气以及吞气/腹胀在中等严重程度组（CGI-S = 4-6）中更为频繁，这代表了大多数患有经典 RTT 的人，而在最轻微的组中则较低（CGI-S = 4-6）。 = 3) 和最严重 (CGI-S = 7) 组。最轻微组 (CGI-S = 3) 的行为特征（尖叫发作、焦虑、自虐行为、攻击性）和磨牙症担忧有所增加，但在最严重组 (CGI-S = 7) 中则非常低，一致据观察，行为问题在受影响较轻的个体中更为突出[ 呼吸急促或屏气以及吞气/腹胀在中等严重程度组 (CGI-S = 4-6) 中更为频繁，这代表了大多数患有经典 RTT 的人，而在最轻微的组中 (CGI-S = 3) 则频率较低和最严重（CGI-S = 7）组。最轻微组 (CGI-S = 3) 的行为特征（尖叫发作、焦虑、自虐行为、攻击性）和磨牙症担忧有所增加，但在最严重组 (CGI-S = 7) 中则非常低，一致据观察，行为问题在受影响较轻的个体中更为突出[ 呼吸急促或屏气以及吞气/腹胀在中等严重程度组 (CGI-S = 4-6) 中更为频繁，这代表了大多数患有经典 RTT 的人，而在最轻微的组中 (CGI-S = 3) 则频率较低和最严重（CGI-S = 7）组。最轻微组 (CGI-S = 3) 的行为特征（尖叫发作、焦虑、自虐行为、攻击性）和磨牙症担忧有所增加，但在最严重组 (CGI-S = 7) 中则非常低，一致据观察，行为问题在受影响较轻的个体中更为突出[39 ]。另一方面，脊柱侧弯、胃食管反流、体重增加缓慢和频繁感染等问题在较轻严重程度组中出现频率较低（CGI-S = 3-4），但却是有意义的问题（百分比> 2.5%）在受影响更严重的群体中（CGI-S = 6–7）。

对看护者的担忧与使用 CSS 评估的严重程度进行的比较大致显示出与使用 CGI-S 评估的严重程度相似的结果，但存在一些显着差异（图 5 ））。有效的沟通仍然是所有 CSS 团体经常关注的问题；然而，最轻微组 (CSS 6-10) 的百分比是整个经典 RTT 队列的两倍 (49.7% vs 24.8%)，而在最严重组 (CSS > 40) 中，沟通问题的百分比下降至 16.5 %，低于该组癫痫发作的百分比。CSS 严重程度组中对癫痫发作的担忧与 CGI-S 组中的模式相同，最轻微的组 (CSS 6-10) 中癫痫发作不是一个问题，但随着 CSS 严重程度的增加，癫痫发作的频率逐渐增加。同样，对于行走/平衡的担忧在中等 CSS 严重程度组 (CSS 16-30) 中最高，在最轻微组 (CSS 6-10) 中较低，在最严重组 (CSS > 40) 中不存在，这与在 CGI-S 严重性组中观察到的模式。CSS 严重程度组中的重复手部运动问题也显示出与 CGI-S 严重程度组中观察到的相同模式，在不太严重的 CSS 组中最为突出，而在最严重的 CSS 组中则下降（CSS 36-40 和 CSS > 40） 。相比之下，在最严重的 CGI-S 组中，在 CSS 严重性组中并未观察到对手部使用的担忧下降，在最严重的 CSS 组中，与手部使用相关的担忧频率仍然很高（CSS > 40）。虽然尖叫发作、焦虑和攻击性等行为问题在轻度 CSS 严重程度组中较高，而在最严重 CSS 严重程度组中较低，但出乎意料的是，除第二严重组外，所有 CSS 严重程度组中对自虐行为的担心都很低。 CSS 36-40）。从基于 CGI-S 严重性的分析中可以看出，

护理人员关注点与临床特征评估的比较
为了评估个体的第一看护者关注点（未加权）与临床特征的关系，我们将列出的第一（数字 1）看护者关注点与与语言、癫痫发作和手部使用相关的个体 CSS 项目得分进行比较。总体而言，35.3% ( n  = 226) 的护理人员将有效沟通（沟通）列为首要问题，12.6% ( n  = 81) 的护理人员将癫痫列为首要问题，5.5% ( n  = 35) 的护理人员将缺乏手部使用列为首要问题（手的使用）作为护理人员首要关注的问题（表 4）。在这三个首要看护者问题中，我们计算了在 CSS 项目语言、癫痫发作和手部使用方面获得 CSS 评分的人数（和百分比）（表 4）。

当沟通被指定为看护者的首要问题时，很大一部分参与者的 CSS 语言分数 = 3（发声、牙牙学语），但在最严重的 CSS 语言分数 = 4（尖叫、没有言语）时，百分比有所下降。然而，当手的使用被指定为第一看护者关注点时，在 CSS 语言分数分布中也观察到了这种模式。相比之下，当看护者首要关注的问题是癫痫发作时，CSS 语言得分为 3 或 4 的参与者的比例相似。有趣的是，语言功能保留较好（CSS 语言得分为 0、1 或 2）的参与者的百分比在将手的使用作为第一看护者关注点的组为 12.4%，而将手的使用作为第一看护者关注点的组中这一比例为 0%，

当看护者首先关心的问题是手部使用时，观察到类似的模式，很大一部分参与者的 CSS 手部使用得分 = 3（获得和失去），但 CSS 手部使用得分 = 3 的参与者百分比显着下降4（从未获得）。同样，两种最严重的 CSS 手部使用的个体百分比变化模式并非仅出现在护理人员首先担心手部使用的群体中，而且也出现在护理人员首先担心沟通或癫痫发作。当看护者首要关注的问题是手部使用或沟通时，具有一定手部功能水平（CSS 手部使用得分为 0、1 或 2）的参与者的百分比相似（分别为 34.3% 和 40.3%），但有趣的是，当护理人员首先关心的是癫痫发作 (20.9%)。

第一看护者关注组之间最显着的差异在于没有癫痫发作的参与者百分比（CSS 癫痫评分 = 0，不存在）。当看护者首先关心的问题是沟通或手部使用时，很大一部分参与者的 CSS 癫痫发作评分为 0（分别为 55.8% 和 65.7%）。相比之下，当看护者首要关心的问题是癫痫发作时，只有 1.2% 的 CSS 癫痫发作评分为 0。同样，照顾者首要关心的癫痫发作组中有 46.9% 的参与者有严重的 CSS 癫痫评分（CSS 癫痫评分为 4 或 5），而在沟通（9.7%）或手部使用（5.8%）第一看护者关注组中，患有严重 CSS 癫痫发作分数的参与者百分比要低得多。因此，癫痫发作的存在促使护理人员将癫痫发作列为首要关注的问题，

护理人员对非典型 RTT 的担忧
非典型 RTT 患者的护理人员最关心的问题通常与经典 RTT 中报告的问题相似，尤其是频率最高的问题（图 6），但经典 RTT 的一些频率较低的问题，例如呼吸急促或屏气、空气经典 RTT 组和整个非典型 RTT 组之间的吞咽/腹胀、脊柱侧凸和焦虑有所不同。然而，非典型 RTT 由比经典 RTT 受影响更轻微和更严重的个体组成，如非典型 RTT 中 CSS 总分的双峰分布所示，轻度非典型 RTT 的 CSS 总分 < 18，重度非典型 RTT 的总 CSS 分CSS 分数 > 18 [ 34]。这些非典型 RTT 组之间的看护者担忧模式明显不同，轻度非典型 RTT 的看护者对癫痫、呼吸急促/屏气和脊柱侧弯等多项问题的担忧频率降低，但行为问题的频率增加例如焦虑和其他行为问题。对于患有严重非典型 RTT 的患者，护理人员表示对癫痫、运动异常和胃肠道问题（缺乏有效咀嚼/吞咽、胃食管反流、体重增加不良）等方面的担忧有所增加。

经典 RTT 和 RTT 相关疾病之间护理人员担忧的比较
比较了最受关注的 RTT 相关疾病，包括 MDS、CDD 和 FS（图 6）。缺乏有效的沟通仍然是 MDS 和 FS 的首要问题，但对于 CDD 来说，癫痫发作成为首要问题，比经典 RTT 高出 20% 以上。这重申了 CDD 患者总体癫痫发作负担的已知增加 [ 22 , 40]。缺乏手部使用仍然是 CDD 和 FS 中经常关注的问题，但对于 MDS 而言，这一问题明显下降。相比之下，MDS 患者对步行/平衡的担忧有所增加。护理人员并不认为重复的手部动作是 FS 中常见的问题。第 3 组中，MDS、CDD 和 FS 中出现频率较低的一些典型 RTT 问题，如快速呼吸/屏气、吞咽空气/腹胀、脊柱侧弯和尖叫发作，而缺乏有效/咀嚼在 MDS、CDD 和 FS 中出现频率较高。 MDS 和 FS 优于经典 RTT。经典 RTT 中的其他低频问题（约 1%）在其他疾病中更常见，这与这些疾病中的已知问题一致。例如，在 MDS 中，护理人员更频繁地担心频繁感染，这是 MDS 中的一个值得注意的问题 [ 41 , 42 ,43 ]，而在 FS 中，护理人员对异常运动的担忧有所增加 [ 44 ]。CDD 和FS患者都存在对视力的担忧，这两种患者均报告存在皮质视力障碍问题[ 22,45,46 ]。

护理人员对变化的印象：原因和最关心的问题
每次访问时，护理人员都会提供他们认为孩子是否有所改善、恶化或保持不变的总体印象，以确定他们总体总体印象改善或恶化的主要原因。对于所有就诊，大量护理人员都认为他们的孩子没有任何变化，尽管这种情况因疾病而异（表 5）。护理人员为改善所有疾病（典型 RTT、MDS、CDD、FS）提供的最常见原因是沟通（表 5），尽管不同疾病之间存在差异。当护理人员报告病情有所改善时，对经典 RTT、MDS 和 FS 的首要关注点是缺乏有效的沟通；然而，对于 CDD 来说，癫痫发作是最常见的首要问题（47%），而缺乏有效的沟通仍然是最常见的首要问题（33%）。护理人员报告的所有疾病恶化的首要原因是癫痫发作，范围从经典 RTT 的 19% 到 CDD 的 63%（表 5）。当护理人员报告病情恶化时，护理人员对所有疾病最关心的问题是癫痫发作。在经典 RTT 中，对缺乏有效沟通的担忧仍然是护理人员经常关注的问题，但在其他疾病中则急剧下降。总体而言，护理人员改善的首要原因是沟通，而恶化的首要原因是癫痫发作。第一个（第一个列出的）护理人员关注的问题与护理人员对变化的印象一致，但值得注意的例外是，当注意到改善时，患有 CDD 的参与者的护理人员将癫痫发作列为他们的首要关注点，尽管将沟通确定为改善的原因，

讨论
一项大型自然史研究对 RTT 和 Rett 相关疾病患者最关心的护理人员问题进行了分析，提供了与临床结果指标的设计和选择相关的重要信息。我们发现，经典 RTT 患者的护理人员最关心的问题通常与常见的临床特征一致，特别是与 RTT 中丧失的功能技能（沟通、行走、用手）相关。照顾者最关心的问题是孩子无法有效沟通。这并不奇怪，因为沟通是人际联系的基础，而手部技能和口语的丧失会严重损害 RTT 个体有效沟通的能力。3 ]。前 5 个加权护理人员关注点代表了临床结果衡量中要评估的关键领域，因为它们也被超过 25% 的护理人员确定为前 3 个关注点之一。然而，不应忽视第 3 组（图 1 ）中其他护理人员关注的问题，因为它们是经典 RTT 中的相关临床问题，并且在特定年龄和临床严重程度组中更令人担忧。

经典 RTT 中护理人员最关心的问题因年龄、MECP2突变和临床严重程度而异，变化遵循与随年龄或临床严重程度变化的特定临床问题的相对患病率相关的预期模式[ 35、36、38、39 ]。例如，直到经典 RTT 患者癫痫发作普遍的年龄范围内，癫痫发作才会变得令人担忧 [ 35]。有趣的是，虽然手部使用和行走等功能技能在受影响严重的个体中受损更严重，并且在老年个体中没有改善，但在受影响最严重的个体和老年人中，护理人员对这些功能技能的关注频率随着更高的关注度下降而下降。垃圾箱。这一意想不到的结果可能表明，老年人或受影响更严重的个人的护理人员已经调整了对功能障碍的期望，并对紧迫的医疗问题产生了更大的担忧。需要进行额外的工作来评估这些群体中护理人员的期望，以确定这一假设是否正确。

虽然非典型 RTT 和经典 RTT 患者的护理人员最关心的问题存在广泛相似性，但当非典型 RTT 组分为“轻度”和“重度”组时，发现了差异。我们观察到，轻度组中与行为相关的担忧频率有所增加，而重度组中与癫痫发作相关的担忧频率有所增加。当根据临床严重程度进行分析时，该模式与经典 RTT 中观察到的模式一致，反映了观察到的特定临床问题的患病率和严重程度的变化。例如，具有较轻运动障碍的个体（例如受影响较轻的经典 RTT 或轻度非典型 RTT）表现出更多的行为问题 [ 47 , 48 ]。

正如假设的那样，对 RTT 和其他 RTT 相关疾病之间的主要护理者担忧进行比较，发现了这些疾病在某些问题上的一致担忧，但也揭示了与这些疾病临床特征的已知差异一致的差异。沟通是所有疾病中最受关注的问题，反映出所有这些疾病中沟通能力的显着受损。值得注意的是，沟通是除 CDD 之外的每种疾病中最关心的问题，其中癫痫发作成为护理人员最关心的问题。这与 CDD 相对于其他疾病的相对癫痫发作负担和影响是一致的 [ 17]。同样，频繁感染仅对骨髓增生异常综合征患者的护理人员有意义，这反映出该人群相对于其他疾病的感染率较高[ 41,42,43 ] 。因此，虽然这些疾病在一些临床表型上表现出重叠，但护理人员对这些疾病之间的关注差异表明，考虑不同疾病内的特定临床表型至关重要。

确定患者/护理人员对日常生活影响最大的主要问题是 FDA [ 29 , 30 ] 为临床试验制定有意义的结果衡量标准的首要任务和任务。此外，FDA 承认，对于患有认知限制的受影响个体，可能需要利用护理人员信息 [ 30]。如果治疗未能改变患者/个人护理人员最关心的问题，可能会导致监管顾问小组 (FDA/EMA) 不认可研究产品的批准。这种以患者为中心的方法需要能够捕获疾病在不同严重程度、年龄和突变范围内影响的广度的结果测量。对于参与者人数较少的罕见疾病，需要捕捉疾病异质性的强有力的结果测量，以在临床试验中实现可测量的结果。例如，我们的数据表明，如果沟通得到改善，不影响癫痫发作的产​​品仍然可以被认为具有有意义的影响。因此，评估多种临床问题的广泛措施对于罕见病结果测量中的捕获非常重要。

虽然这项工作评估了从大量护理人员样本中捕获的担忧，但仍应注意一些局限性。首先，收集的数据主要来自白人、非西班牙裔参与者的照顾者，他们是受教育程度相对较高的照顾者，并且来自年收入较高的家庭，限制了将研究结果推广到其他人口群体的能力。这些群体总体上可能有更好的医疗服务，尤其是诊断评估。虽然增加代表性不足/边缘化群体的入学多样性的努力涉及患者倡导团体的外展活动，但缺乏更强有力的方法来发展社区伙伴关系，以确定参与的问题和障碍。此外，尽管参与者不需要在研究地点接受临床护理，并且不收取与参与研究相关的临床费用，但参与者和护理人员需要前往研究地点，并且没有提供任何补偿来抵消旅行费用或工资损失。这些问题代表了参与的潜在重大障碍，并可能导致参与者多样性的缺乏，未来的工作应认识到这些问题，利用更强有力的社区参与，提供资源来抵消与研究参与相关的财务负担，并采用远程等方法评估和在线调查，以减少与考察访问要求相关的挑战。照顾者被要求前往学习地点，但没有提供任何补偿来抵消旅行费用或工资损失。这些问题代表了参与的潜在重大障碍，并可能导致参与者多样性的缺乏，未来的工作应认识到这些问题，利用更强有力的社区参与，提供资源来抵消与研究参与相关的财务负担，并采用远程等方法评估和在线调查，以减少与考察访问要求相关的挑战。照顾者被要求前往学习地点，但没有提供任何补偿来抵消旅行费用或工资损失。这些问题代表了参与的潜在重大障碍，并可能导致参与者多样性的缺乏，未来的工作应认识到这些问题，利用更强有力的社区参与，提供资源来抵消与研究参与相关的财务负担，并采用远程等方法评估和在线调查，以减少与考察访问要求相关的挑战。

其次，大多数可用数据来自患有经典或非典型 RTT 的个体，以及少数患有其他疾病（MDS、CDD 和 FS）的参与者。这些小组的结论应该加以调整，因为更大的样本可能会得出不同的结果。虽然我们对这些疾病的经验增加了对这些结果的信心，但还需要进一步的工作来证实这些发现。

第三，这项研究主要利用了美国 NHS 在基线访视时获得的横截面数据，因此，我们不提供有关个人这些担忧随时间推移的稳定性或变化的数据。此外，RTT 患者诊断实践和临床护理的演变可能会导致护理人员对重大临床问题的看法出现差异。未来利用美国 NHS 数据对护理人员问题进行纵向分析的工作将为解决这一限制提供机会。

结论
对于患有 RTT 和 RTT 相关疾病的个体来说，最关心的问题在这些不同的实体中非常相似，并且因年龄、临床严重程度、突变以及特定的诊断实体而有所不同。认识到这些护理人员的担忧对于临床试验结果测量的制定和选择至关重要，因为仪器应该同时测量多个领域，或者试验应该包含多个结果测量，以确保评估最重要的特征。这项工作提供了护理人员对 RTT 和相关疾病的关注的基础数据，这些数据应该指导结果测量的开发。此外，这项研究符合 FDA 指南 [ 29 , 30]，包括使用护理人员的信息来代替患者对患有严重认知障碍的患者的担忧[ 30 ]，尽管护理人员可能会根据他们个人认为最关心的症状来评价他们的印象。未能考虑到护理人员对这些神经发育障碍的看法可能会被负责为这些人提供护理的人员视为重大缺陷。在评估未来试验的结果时，应更多地关注照顾者的担忧以及照顾者对有意义的改变的印象。