介绍
导致冠状病毒病 (COVID)-19 的严重急性呼吸综合征冠状病毒 (SARS-CoV)-2 感染已成为全球主要死亡原因之一。1值得注意的是，老年人感染 SARS-CoV-2 的风险很高，这主要是由于进行性生理缺陷和免疫原性能力下降。2此外，患有高血压、糖尿病和冠心病等晚发共病的个体极易受到 SARS-CoV-2 感染并导致病情严重。3虽然 SARS-CoV-2 感染介导细胞因子风暴，导致大脑神经炎症和氧化应激，但与 COVID-19 相关的长期神经系统后果已变得越来越明显。4- 9很大一部分 COVID-19 患者和幸存者表现出明显的压力、抑郁、焦虑、内分泌干扰和神经退行性疾病的临床症状，导致从轻度认知障碍到不可逆转的痴呆等一系列认知缺陷。10值得注意的是，COVID-19 的神经致病特征似乎与许多脑部疾病重叠，如中风、多发性硬化症、癫痫、阿尔茨海默病 (AD)、帕金森病 (PD) 和亨廷顿病 (HD)，其中进行性感觉运动障碍与神经炎症相关的损伤、认知能力下降和记忆丧失非常明显。6 , 11 , 12此外，SARS-CoV-2介导的朊病毒样疾病伴认知障碍的发病率在康复后状态变得突出。13 , 14除了 COVID-19 后痴呆和其他大脑异常之外，在接受编码 SARS-CoV-2 刺突蛋白的腺病毒疫苗免疫的个体中，还报告了快速进展性痴呆和自身免疫性脑炎。

虽然大脑海马体在情绪调节、认知功能和长期增强方面发挥着重要作用，但一些病毒感染引起的海马体萎缩会导致神经认知障碍和记忆丧失。17 , 18考虑到事实，SARS-CoV-2 介导的神经病理性改变和神经炎症可能与海马可塑性异常有关，导致认知障碍、情绪障碍和痴呆。因此，了解海马体的结构和功能恶化可能非常重要，而海马体的结构和功能恶化是由 COVID-19 的神经病理事件引起的神经认知障碍的原因。海马体是成人大脑的关键神经源区域，含有神经干细胞（NSC）。19、海马体中的20 个NSC 本质上是多能的，可在一生中产生新的神经元。17 , 20虽然海马中 NSC 衍生的神经发生代表了再生可塑性的关键细胞基础，负责各种神经认知功能，包括成年期的学习和记忆，17 , 19 , 21 , 22海马神经发生受损已被确定为渐进性记忆丧失的潜在原因。衰老和许多神经退行性疾病。23 - 28值得注意的是，衰老、压力、抑郁、焦虑和神经退行性疾病的特点是各种神经认知障碍，包括由于神经炎症介导的海马神经发生致病性缺陷而导致的慢性记忆缺陷，无论神经元功能障碍和突触丧失如何。19 , 22因此，就 COVID-19 患者和幸存者的痴呆发生率和程度而言，建立 SARS-CoV-2 介导的神经病理性变化与海马再生可塑性调节之间的潜在联系似乎非常重要。

COVID-19 和精神障碍
由于 COVID-19 大流行的蔓延，全世界大多数人都遭受着不同的精神问题，如压力、焦虑、抑郁和惊恐发作。10 , 29 , 30据报道，焦虑、压力和抑郁相关问题不仅在 COVID-19 患者中急剧升级，而且在一线工作人员、医疗保健专业人员和看护人员中，由于持续不断的工作量和面临 SARS 的巨大风险， CoV-2 感染。30 - 32值得注意的是，由于封锁、难以管理的社会经济状况、在线教育模式、体力活动减少、社交退缩、孤独和整体不确定性，老年人、家庭经济支柱、学生和儿童也面临着严重的心理健康问题。10 , 33许多横断面研究和荟萃分析表明，很大一部分 COVID-19 幸存者和高危人群，尤其是来自隔离区的人群，经常经历失眠、焦虑、抑郁和创伤后应激障碍紊乱。29 , 30 , 34 - 37考虑到上述事实，显然，未经管理的心理健康问题将导致循环中皮质醇、皮质类固醇释放激素（CRH）、肾上腺素和去甲肾上腺素等应激激素水平升高，从而改变下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴，加剧神经炎症并恶化大脑的神经可塑性。35 , 38 , 39因此，在这种前所未有的大流行情况下，确定影响神经可塑性功能调节的与 COVID-19 相关的致病决定因素变得非常重要。

COVID-19 和神经炎症
SARS-CoV-2 通过血管紧张素转换酶 (ACE)-2 受体进入人体，该受体被发现在气道上皮、肺和脑细胞的各种亚群（包括脑微血管系统的内皮细胞）中表达。40 - 42除 ACE2 外，神经毡蛋白 - 1 (NRP1)（一种跨膜受体）也被发现可促进 SARS-CoV-2 通过嗅觉上皮进入。43同样，其他有助于 SARS-CoV-2 进入的分子介质包括血管紧张素 II 型受体 (AGTR)-2、晚期糖基化终末产物受体 (RAGE)、跨膜蛋白酶、丝氨酸 (TMPRSS)-2、分化簇(CD)-147 和外周嗅觉受体。44 - 48感染后，SARS-CoV-2 在组织和器官中急剧复制，并诱发外周和局部细胞因子风暴，可能会损害先天免疫系统。49 , 50根据对 COVID-19 患者血浆样本进行免疫测定的实验数据，关键促炎决定因子的水平升高，包括不同的白细胞介素 (IL)、成纤维细胞生长因子 (FGF)、干扰素-γ (IFN-γ) 、肿瘤坏死因子α（TNF-α）和血管内皮生长因子（VEGF）已变得明显。50其中，已知 IFN-γ、TNF-α、IL-1 和 IL-6 水平过剩与血脑屏障 (BBB) 功能障碍有关，是引发神经炎症过程的一部分。大脑。17 , 51在对仓鼠模型和死后人类进行的神经病理学研究中，据报道大脑不同部位的血脑屏障受到破坏，其中海马体受到的破坏最大。52众所周知，外周免疫反应通过多种机制影响小胶质细胞的激活，导致大脑中促炎细胞因子过量释放，包括使传入迷走神经敏感、刺激神经血管内皮细胞和抗体介导的体液免疫回复。53 - 55当 SARS-CoV-2 和外周促炎细胞因子进入大脑时，小胶质细胞被激活并促进大脑中的促炎分泌组。56此外，肠-脑轴被认为可以促进 SARS-CoV-2 的神经侵袭特性，这也可能是小胶质细胞激活的病理生理学基础，从而导致神经炎症的致病性建立。57此外，Awogbindin IO 等人的一项研究。研究表明，小胶质细胞可以清除病毒，但与此同时，不受调节的激活形式的小胶质细胞可以引发强烈的神经炎症，从而导致神经元功能障碍、神经变性和神经可塑性受损，类似于帕金森病。58值得注意的是，在 COVID-19 受害者死后大脑中检测到小胶质细胞激活的病理迹象。59 SARS-CoV-2 感染还被确定会导致小胶质细胞的致病性激活和神经炎症，从而导致多发性硬化症等脱髓鞘疾病。60 , 61此外，据报道，COVID-19 患者的脑脊液 (CSF) 中 IL-8 和 TNF-α 水平升高。62此外，与其他组相比，在关键的 COVID-19 组中观察到神经丝轻链 (NF-L)（一种表明存在神经系统疾病的分子决定因素）显着增加。63与非 COVID-19 中风对照类似，在 COVID-19 受试者中发现 TNF-α、IL-6 和 IL-12p70 水平显着增加。63值得注意的是，包括 AD 在内的各种形式的痴呆症的特点是 TNF-α、IL-6 和 IL-1 水平升高。24 , 64 , 65值得注意的是，海马体非常容易受到神经炎症的影响，66 , 67而之前，Jacomy H 等人。证明流行性人类冠状病毒 HCoV-OC43 影响许多大脑区域并诱发海马神经变性。68此外，基于免疫联合标记实验和半胱天冬酶信号传导的读出，很明显，HCoV-OC43 在体外感染海马源性星形胶质细胞、小胶质细胞和神经元，并主要在神经元的原代培养物中诱导细胞凋亡。68考虑到神经炎症是神经可塑性的主要有害因素，据报道，由于神经胶质细胞的异常激活，各种病毒感染会影响海马功能。69 - 71因此，SARS-CoV-2 介导的海马病理学需要特别的科学关注，因为它可能控制痴呆相关问题。

COVID-19 中的神经影像学观察和海马萎缩
海马体是大脑边缘系统的重要功能区之一，有助于神经再生过程、长时程增强、学习过程、记忆形成和情绪调节。19 , 21 , 72由于衰老和神经系统疾病导致的海马结构和功能缺陷与情绪障碍和记忆丧失直接相关。17 , 73许多神经影像学研究已明确证实 SARS-CoV-2 介导大脑各个功能区域的致病性改变，从而导致共病神经功能缺损。74 - 78最近，一项针对 COVID-19 幸存者的基于弥散张量成像 (DTI) 的研究显示，包括嗅觉皮层和海马体在内的不同大脑区域存在异常微观结构变化和肥大，同时伴有记忆丧失。79对一名 COVID-19 患者的大脑进行的磁共振成像 (MRI) 检查显示，单侧脑室和颞叶出现高信号，同时海马萎缩，表明存在脑炎的临床症状。78同样，Chiveri L 等人基于核磁共振 (NMR) 的病例报告。报道了一名患有神经缺陷的 SARS-CoV-2 阳性老年妇女的海马后部存在致病性病变。80与此同时，COVID-19 患者的许多神经影像学检查结果显示，内侧颞叶异常与脑出血、中风、脑炎和癫痫发作有关。74 , 76 , 77 , 81 , 82根据之前的回顾性研究和荟萃分析，de Erausquin GA 等人。表明，从上次 SARS-CoV 爆发中康复的人中，有五分之一表现出记忆丧失。83 , 84目前，充足的科学证据表明 COVID-19 和 AD 之间存在潜在联系，因为这两种疾病在 TNF-α 和 IL-1 等神经炎症分子的变化方面似乎具有相似的模式。11、85总而言之，SARS-CoV-2 介导的明显海马病理似乎是 COVID-19 幸存者神经认知障碍的根本原因。86 - 88因此，需要扩展 COVID-19 受试者海马的神经病理学发现，以了解痴呆症的潜在细胞基础，因为 COVID-19 阳性病例的海马神经发生恶化的可能性极有可能，无论神经退行性变如何，这都可能进一步导致恢复后状态下的认知能力下降。

COVID-19 死后大脑样本和实验模型中的神经病理特征
对 COVID-19 受害者大脑的尸检分析揭示了大脑不同区域（包括大脑皮层、小脑浦肯野层和海马体）神经元丢失的显着组织病理学特征。89 COVID-19 受害者死后大脑中常见出血、急性缺氧损伤和神经炎症。90 , 91在对 SARS-CoV-2 感染者进行的尸检研究中也发现了脑缺血性损伤。92 SARS-CoV-2 阳性病例的组织学脑切片的特点是脑回变宽、脑沟变窄、表面变平和脑膜充血。91 , 92急性神经元损伤在海马角 (CA)-1 区域、海马旁回和小脑浦肯野细胞中最为明显。92 Boroujeni ME 等人的一项研究。研究表明，COVID-19 患者大脑皮层中神经元数量减少，离子钙结合适配器分子 (Iba)-1 阳性小胶质细胞和胶质纤维酸性蛋白 (GFAP) 阳性星形胶质细胞数量增加。93此外，据报道，在 COVID-19 受害者的大脑皮层中，炎症和免疫相关基因上调以及谷胱甘肽水平降低。93Colombo D 等人的神经病理学发现。还表明大脑皮层的血管变化、小脑的神经元损失以及脑桥和延髓的神经元损伤。94 Thakur 及其同事指出了 COVID-19 受害者海马体中显着的脉管系统病理学、缺氧神经元损伤和激活的小胶质细胞的存在，并将这些神经病理学结果与痴呆相关联。95此外，COVID-19 患者死后大脑的特征是脑膜炎（如病理学）、淋巴细胞性全脑炎、微梗塞和脑中风指征。

此外，COVID-19的实验动物模型具有应激和各种神经系统疾病的特点。97 , 98注射刺突蛋白 S1 亚基的小鼠模型表现出与压力相关的行为以及与大脑中神经内皮损伤相关的 caspase-3、C5b-9、TNF-α 和 IL-6 水平增加。99此外，与 SARS-CoV-2 刺突蛋白一起孵育的鼠运动神经元 (MN)-1 细胞系显示出感染和细胞死亡。99最近的研究还表明，SARS-CoV-2 的 S1 亚基与朊病毒蛋白相互作用，导致形成同聚物或异聚物，从而导致朊病毒疾病中蛋白质错误折叠。16这可能是由于长期暴露于 SARS-CoV-2 的刺突蛋白而产生的直接毒性。16虽然大脑中的刺突蛋白和易聚集蛋白之间的相互作用可能导致神经变性，但另一种可能的机制是抗刺突蛋白抗体与神经组织抗原的交叉反应。16使用人诱导多能干细胞 (hiPSC) 衍生的 BrainSphere 模型和人胚胎干细胞衍生的脑类器官的研究清楚地证明了伪 SARS-CoV-2 的神经向性。100 , 101一项针对 hiPSC 衍生的单层脑细胞和脑类器官进行的研究表明，SARS-CoV-2 对脉络丛上皮细胞的感染力强于对皮质神经元和星形胶质细胞的感染力。102此外，McMahon CL 等人的一项平行研究。还显示 SARS-CoV-2 在神经胶质细胞和脉络丛中的感染性高于神经元。103与此同时，Ramani A 等人。证明 SARS-CoV-2 以神经元为目标，导致 Tau 分布改变和过度磷酸化，以及大脑类器官中神经元细胞死亡。104此外，最近通过两项独立的免疫定位实验进行的一项研究也提供了 SARS-CoV-2 感染的人类和仓鼠大脑海马神经发生减少的证据。52尽管目前关于COVID-19神经发生调节的报道有限，但COVID-19受试者海马神经发生受损的机会可能与各种神经认知障碍和痴呆高度相关（图1 ）。

图1。健康状况与 COVID-19 状况下的海马体与各自认知状态相关的示意图：该图表示健康状况下海马体中神经干细胞介导的神经发生过程，负责学习和记忆，而 COVID-19 状况下海马体神经发生受损-19 状态是由于 SARS-CoV-2 的神经侵袭和导致痴呆的神经炎症。

海马神经再生障碍可能是导致 COVID-19 痴呆的潜在原因
成人神经发生是基于 NSC 的神经再生过程，似乎是调节大脑神经可塑性的关键细胞基础。24 , 25 , 105成人神经发生的发生似乎在海马齿状回的颗粒下区 (SGZ)、侧脑室的室下区 (SVZ) 和下丘脑中非常突出。20 , 24 , 25 , 105 , 106成人大脑海马体中新神经元的不断生成和整合在功能上与学习和记忆有关。20 , 107然而，成人大脑神经发生的科学事实一直是一个长期争论的话题。20世纪60年代，早期关于实验动物成年大脑齿状回和嗅球发生有丝分裂活动和神经发生的可能性的报道在很大程度上被忽视了。

108几十年后，随着技术的进步，同时进行的实验研究验证了先前关于成年神经发生的数据，并得出了啮齿动物、鸣禽和非人类灵长类动物成年大脑中正在进行的神经发生过程。109 - 112此外，海马体中的成人神经发生与模式分离、情绪以及学习和记忆有关。113尽管由于各种技术缺陷和实验性死后人脑组织样本的可用性的限制，之前强调成人大脑神经发生的报告存在争议，但最近的研究已经建立了神经干细胞存在和神经发生的实验证据。利用溴脱氧尿苷（BrdU）、碳定年法、神经球培养和免疫组织化学方法对人脑海马进行了研究，此外，成人神经发生也已被确定发生在下丘脑、皮质、杏仁核和纹状体中。20、106、114-117 _ _ _ _ _ _值得注意的是，海马神经发生受到许多因素的正向调节，包括体力活动、丰富的环境、营养物质、细胞周期刺激细胞因子、神经营养因子和一些抗精神病药物。

118 - 120然而，众所周知，衰老、压力、抑郁、焦虑样疾病和神经退行性疾病会抑制海马体中 NSC 的增殖和分化能力，导致进行性记忆丧失。19 , 22 , 24 , 28 , 121值得注意的是，AD、PD 和 HD 中发现的认知能力下降和记忆丧失是神经发生受损的结果。22、122 - 124此外，大量报告表明，压力、神经炎症和病毒感染会导致神经干细胞增殖潜力失活，从而抑制神经发生和认知功能。120 , 125 , 126尽管脑中风、癫痫发作、神经退行性疾病和精神问题会在这些疾病的早期阶段诱导海马体发生反应性神经发生，但随着疾病的进展，新神经元的存活率和功能整合似乎会减少。19 , 22 , 24 , 127 - 130神经系统疾病发病过程中产生的促炎细胞因子水平升高和应激激素水平异常可抑制NSCs的增殖和神经元分化，并干扰海马新生神经元的功能整合。24 , 25 , 27 , 118此外，已知神经发生水平的下降与上述因神经炎症引起的神经病理性疾病中的记忆障碍有关17，这可能与 COVID-19 高度相关。值得注意的是，实验证据强烈表明 SARS-CoV-2 有可能感染 hiPSC 衍生的 NSC 和脑类器官。101, 103 , 131此外，最近的免疫组织化学检查表明，SARS-CoV-2 感染导致 COVID-19 受害者和感染 SARS-CoV-2 的实验动物死后大脑样本中的海马神经发生受损，其中细胞因子水平增加，例如据报道，在包括海马体在内的大脑区域中，IL-1β 和小胶质细胞活化增加。

52转化生长因子 β (TGF)-β 和 IFN-γ 等细胞因子和 IL 水平升高是导致 COVID-19 中细胞因子风暴和神经炎症的原因。132此前，Kandasamy 等人。已经证明，TGF-β信号水平升高会破坏 NSC 的增殖和分化潜力，导致实验动物大脑海马神经发生异常。17 , 26 , 106总之，众所周知，神经炎症会影响 NSC 的神经源潜力和海马神经母细胞的整合，导致异常的再生可塑性，最终导致认知障碍。17 , 106 , 133虽然海马神经发生负责学习和记忆，但认知缺陷和痴呆的发生和进展显然归因于海马神经发生损伤。20 , 123 , 134考虑到上述事实，可以提出 SARS-CoV-2 介导的压力、抑郁、情绪和心理创伤、一系列共病神经病理改变和神经炎症可能会极大地改变海马 NSC 的神经源性潜力大脑的。此外，由此产生的海马神经发生异常可能是很大一部分 COVID-19 患者和幸存者患痴呆症的潜在原因，因为功能失调和退化的神经元最不可能得到补充。图。1）。因此，迫切需要对与 COVID-19 认知障碍相关的海马神经发生异常调节进行详细的科学关注。

结论
尽管全球范围内因 COVID-19 导致的死亡率上升已成为一个令人严重关注的问题，但很大一部分 COVID-19 幸存者似乎患有各种神经缺陷和痴呆症的风险增加。据报道，大脑中应激激素和促炎分子水平升高会损害海马神经可塑性，因此在 COVID-19 受试者中观察到的共病神经病变的临床症状可能与导致海马异常神经发生的 NSC 电位缺陷有关。由于海马神经再生过程的失败已被确定为认知能力下降的主要致病决定因素，因此 COVID-19 可能是由于神经炎症和海马神经发生恶化而导致心理健康问题和痴呆的潜在危险因素。