一、简介
非选择性β受体阻滞剂（NSBB）是肝硬化患者食管静脉曲张出血一级和二级预防的主要治疗选择。引文1-3 ]。此外，在预防失代偿事件的发生方面，其临床益处已得到明显观察。引文4 ]和细菌感染[引文5 ]。然而，NSBBs治疗肝硬化难治性腹水的安全性受到质疑。引文6 ]。此外，它的使用似乎与门静脉血栓形成的风险增加有关。引文7、引文8 ]。

肾功能障碍，如急性肾损伤（AKI）和肝肾综合征（HRS），常见于肝硬化患者，发生率为 20-42%。引文9 ,引文10 ] 患病率为 14–50% [引文11 ]。流行病学的如此广泛的差异可能与研究之间肝硬化严重程度的异质性有关。引文9 ,引文12 ]。肾功能不全对肝硬化移植后肾功能有负面影响。引文13 ] 院内死亡风险增加 6 倍[引文14 ]。肝硬化肾功能障碍的发生主要是继发于肝硬化的进展、胃肠道出血、腹泻或感染的发生以及血管扩张剂、利尿剂、非甾体抗炎药或放射性对比剂的使用。引文10 ,引文15 ]。此外，据报道，心功能不全与失代偿性肝硬化肾功能不全的发展有关。引文16 ]，尤其是肝硬化腹水患者[引文17、引文18 ]和自发性细菌性腹膜炎（SBP）[引文19 ]。考虑到 NSBB 通过阻断β1受体来降低心输出量和心率的特性，可以假设 NSBB 通过影响全身血流动力学来恶化肾功能。

在此，我们系统地回顾了现有证据并进行了荟萃分析，以阐明 NSBB 对肝硬化肾功能障碍发展的影响。

2. 方法
本研究是根据系统评价和荟萃分析首选报告指南 (PRISMA) 声明进行的。

2.2. 文献检索
检索了 PubMed、EMBASE 和 Cochrane 图书馆数据库，以确定报告接受和不接受 NSBB 治疗的肝硬化患者肾功能障碍（AKI、HRS 和未明确的肾功能障碍）发生率的所有研究。搜索项目为“（肝硬化）或（肝硬化）”和“（急性肾损伤）或（肝肾综合征）或（肾功能不全）”和“（非选择性β受体阻滞剂）或（普萘洛尔）或（卡维地洛）或（纳多洛尔）'。最新搜索日期为 2023 年 8 月 4 日。

2.3. 学习选择
研究选择由两名研究者（XX 和 TW）进行。他们之间的分歧通过进一步讨论得到解决。没有语言限制。所有符合条件的观察性和介入性研究都应评估 NSBB 与肝硬化患者肾功能障碍的关联。如果在使用 NSBB 期间进行了一些显着影响血流动力学变化的程序或操作，则不予考虑。排除标准如下：（1）重复；(2) 综述或荟萃分析；（三）病例报告；(4) 信件、社论或评论；（五）实验研究；（六）会议摘要；(7) 与研究人群、干预措施或比较对象无关的研究；(8) 未将肾功能不全风险作为感兴趣结果进行评估的研究；

2.4. 数据提取
未经调整的数据来自未经协变量调整的研究。调整后的数据来自倾向评分匹配和多变量回归模型的研究。研究特征由两名研究者（XX和TW）独立提取，如下：第一作者、发表年份、国家、研究设计、入组期、目标人群、随访时间、NSBBs组中NSBBs药物类型、干预措施对照组中肾功能不全的类型、接受或未接受 NSBB 治疗后发生和未发生肾功能不全的患者人数、NSBB 的适应症、腹水患者的比例、Child-Pugh B/C 级患者的比例以及模型终末期肝病（MELD）评分。

2.5. 学习质量评估
研究质量由两名研究者（XX 和 FG）独立评估。如果他们之间的评估不一致，则将通过与另一位研究者（TW）进一步讨论来达成共识。使用纽卡斯尔-渥太华量表（NOS）评估队列和病例对照研究的质量[引文20 ]，其中包括三个领域的八个问题： 1.选择，2.可比性， 3 .结果。NOS 最高分数应为 9 分。如果选择、可比性和结果领域的得分分别≥3分、≥1分和≥2分，则认为质量良好。如果选择、可比性和结果领域的得分分别为 2 分、≥1 分和≥2 分，则认为质量公平。如果选择、可比性和结果领域的得分较高，则将被视为质量较差分别为≤1分、0分或≤1分。使用 Cochrane 协作组织的工具评估随机对照试验 (RCT) 的偏倚风险 [引文21 ]，包括以下七个领域： 1.随机序列生成，2.分配隐藏，3.参与者和人员盲法，4.结果评估盲法，5.不完整的结果数据，6.选择性报告， 7 .其他偏见。每个领域的偏倚风险分为低、高和不清楚。

2.6。定义
失代偿性肝硬化被定义为 Child-Pugh B/C 级和/或失代偿事件，包括腹水、SBP 或静脉曲张出血。

2.7. 统计分析
Review Manager 5.3 版（Cochrane 协作，丹麦哥本哈根 Nordic Cochrane 中心）和 Stata 12.0 版（Stata Corp，德克萨斯州，美国）用于统计分析。仅采用了允许真实效应大小因研究而异的随机效应模型[引文22 ]。将比值比 (OR) 和风险比 (HR) 与 95% 置信区间 (CI) 合并。计算I 2和p值以评估研究之间的异质性， I 2 >50% 和/或p  < 0.1 提示存在统计学上显着的异质性。通过省略每项研究来进行留一敏感性分析。使用协变量进行荟萃回归分析，包括腹水和 Child-Pugh B/C 级患者的比例、MELD 评分、研究设计、发表年份、地区和样本量。如果 MELD 分数表示为带范围的中位数，则将估计其带标准差的平均值 [引文23 ]。根据腹水<70%和>70%的患者比例、Child-Pugh B/ C级患者的比例 <100%和100%以及平均MELD评分<15和>15. 测试了亚组之间的相互作用。通过漏斗图和 Egger 检验评估发表偏倚， p  < 0.1 被认为有统计显着的发表偏倚。

2.8. 荟萃分析质量评估
建议评估、制定和评价分级 (GRADE) 框架用于确定荟萃分析中证据的质量。根据是否存在偏倚风险、不一致、不精确、间接性和其他考虑因素，包括发表偏倚、大效应、似是而非的混杂因素和剂量反应梯度，证据的质量被分为强、中、低和极低。 [引文24 ]。GRADEpro GDT 在线版本创建了结果摘要表。

3. 结果
3.1. 学习选择
最初从 PubMed、EMBASE 和 Cochrane 图书馆数据库检索到的 308 项研究中，有 50 项重复参考文献、134 项综述或荟萃分析、14 项病例报告、27 项会议摘要、17 封信件、社论或评论、4 项实验研究和 47 项研究没有感兴趣的数据。因此，15 项研究可能符合条件 [引文25–39 ]，此外，一项队列研究被排除，因为它招募了基线时患有 AKI 的患者[引文25 ]。最后，纳入了 14 项研究，报告了 NSBB 与肝硬化患者肾功能障碍发展之间的关联数据。引文26–39 ]（图1）。

图 1.系统评价和荟萃分析 (PRISMA) 的首选报告项目研究选择流程图。

图 1. 系统评价和荟萃分析 (PRISMA) 的首选报告项目研究选择流程图。
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3.2. 学习特色
研究特点总结为表格1。样本量范围为 61 至 3075。发表年份范围为 2014 年至 2023 年。两项研究在奥地利进行[引文27、引文32 ]，两个丹麦[引文28 ,引文30 ]、二韩[引文31、引文34 ]，二印[引文36、引文38 ]，一比利时[引文29 ]，中国台湾一[引文35 ]，一希腊[引文26 ]，一俄罗斯[引文37 ]，一英国[引文39 ]，以及美利坚合众国之一[引文33 ]。

表 1.研究特征。

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十二项研究是队列研究[引文26-30 ,引文32–37 ,引文39 ]，其中一项是病例对照研究[引文31 ] 按年龄、血清肌酐 (sCr) 和 MELD-Na 匹配患者[引文31 ]，其中一项是随机对照试验[引文38 ]。

12 项研究的随访时间从 90 天到四年不等 [引文26、引文27、引文29–38 ] 一项研究中住院 3-15 天 [引文39 ]，但其余一项未知[引文28 ]。

所有纳入的研究均报告了 NSBB 类型，其中五项研究仅报告了普萘洛尔 [引文26、引文29 ,引文30 ,引文34 ,引文38 ]，以及其他九项研究中普萘洛尔与卡维地洛、纳多洛尔、噻吗洛尔或美托洛尔的组合[引文27、引文28 ,引文31–33 ,引文35–37 ,引文39 ]。

肾功能不全的诊断标准根据急性疾病质量倡议制定[引文29 ]，肾脏疾病改善全球成果[引文35 ]，或国际腹水俱乐部[引文29 ,引文32-34 ]。一项研究评估了肾功能障碍的发展[引文39 ]。九项研究评估了 AKI 的发展[引文27、引文29 ,引文31–33 ,引文35–38 ]，其中 5 项评估了 AKI 阶段 [引文27、引文31–33 ,引文38 ]，四人没有提供有关 AKI 阶段的任何信息 [引文29 ,引文35-37 ]。六项研究评估了 HRS 的发展[引文26-30 ,引文34 ]，其中一个评估了 I 型 HRS [引文29 ] 和五个没有提供有关 HRS 类型的任何信息 [引文26–28 引文30 ,引文34 ]。

3.3. 学习质量
十项观察性研究质量良好[引文26–28 ,引文30 ,引文33–37 ,引文39 ]，但其他的质量很差[引文29 ,引文31、引文32 ]（补充表1）。一项随机对照试验在参与者和人员致盲领域存在高偏倚风险，而在其他六个领域存在低偏倚风险。引文38 ]。

3.4. 患者特征
六项研究纳入了失代偿性和代偿性肝硬化患者。引文29 ,引文31–33 ,引文35 ,引文36 ]，其中 8 例包括单纯失代偿性肝硬化患者，包括未分类的失代偿事件、腹水、SBP、静脉曲张出血或 Child-Pugh B/C 级[引文26–28 ,引文30 ,引文34 ,引文37-39 ]。

三项研究中 NSBB 的适应症是静脉曲张出血的一级预防 [引文26、引文34 ,引文38 ]，六项研究中静脉曲张出血的一级和二级预防[引文27、引文29 ,引文32、引文33、引文36、引文37 ]，五项研究尚不清楚[引文28 ,引文30 ,引文31、引文35 ,引文39 ]。

六项研究中肝硬化患者出现腹水的比例为100%[引文27、引文28 ,引文30 ,引文34 ,引文37、引文38 ] 和 8 项研究中的 31.3%-89.4% [引文26、引文29 ,引文31–33 ,引文35 ,引文36、引文39 ]。四项研究中Child-Pugh B/C级的肝硬化患者比例为100%[引文26、引文34 ,引文37、引文38 ]，四项研究中为 45.5%-96.7% [引文27、引文32、引文33、引文36 ]，六项研究尚不清楚[引文28-31 ,引文35 ,引文39 ]。九项研究的平均 MELD 评分范围为 12.1–27.3 [引文27-29 ,引文31–33 ,引文36、引文38、引文39 ]，但五项研究尚不清楚[引文26、引文30 ,引文34 ,引文35 ,引文37 ]。

3.5. 未调整数据
13 项研究中的 14 个队列报告了未经调整的数据 [引文26-34 ,引文36-39 ]（补充表2）。荟萃分析表明，NSBB 显着增加发生肾功能障碍的风险（未调整 OR = 1.49，95% CI = 1.05–2.12； p  = 0.03）。异质性具有统计学显着性（ I 2 =73%； p  < 0.00001）（图2）。敏感性分析未发现异质性来源（附表3）。荟萃回归分析表明，异质性与发表年份（2015年之前与2015年之后；p  = 0.025）和样本量（>200 vs. <200；p  = 0.007）有关，而不是腹水患者的比例（ >70% vs. <70%；p  = 0.486) 和 Child-Pugh B/C 级（100% vs. <100%；p  = 0.184），平均 MELD 评分（>15 vs. <15；p  = 0.499） 、研究设计（观察性研究与 RCT；p  = 0.126）或地区（亚洲、美洲、欧洲、大洋洲；p  = 0.347）。发表偏倚没有统计学意义（补充图 1，p  = 0.349）。

在腹水患者比例 >70% 的研究亚组分析中，NSBB 与肾功能不全风险增加之间的关联仍然存在。引文26–28 ,引文30 ,引文33、引文34 ,引文36-38 ]（未调整 OR = 1.57，95%CI = 1.05-2.34； p  = 0.03），Child-Pugh B/C 级患者比例为 100% [引文26、引文34 ,引文37、引文38 ]（未调整 OR = 2.33，95%CI = 1.25–4.36； p  = 0.008），但不适用于腹水患者比例 <70% 的患者[引文29 ,引文31、引文32、引文39 ]（未调整 OR = 1.37，95%CI = 0.54–3.48； p  = 0.50），Child-Pugh B/C 级患者的比例 <100% [引文27、引文32、引文33、引文36 ]（未调整 OR = 1.55，95%CI = 0.89–2.71； p  = 0.12），平均 MELD 评分 <15 [引文31、引文32、引文36、引文38 ]（未调整 OR = 1.31，95%CI = 0.97–1.79； p  = 0.08）且 >15 [引文27-29 ,引文33、引文39 ]（未调整 OR = 2.17，95%CI = 0.88-5.37； p  = 0.09）（图2）。根据腹水比例 ( p  = 0.80)、Child-Pugh B/C 级比例 ( p  = 0.34) 和平均 MELD 评分 ( p  = 0.30)，亚组之间的交互作用不具有统计学意义。未经调整的数据的证据质量非常低（补充表4）。

3.6. 调整后的数据
七项研究的九个队列报告了调整后的数据[引文29-32 ,引文34 ,引文35 ,引文39 ]（补充表2）。基于三项研究中使用倾向评分匹配的三个队列[引文34 ,引文35 ,引文39 ]，荟萃分析并未证明 NSBB 显着增加发生肾功能障碍的风险（调整后 OR = 0.61，95%CI = 0.35-1.07； p  = 0.08）。异质性不具有统计学意义（ I 2 =19%； p  = 0.29）。由于纳入的三项研究中可用的数据有限，没有进一步进行亚组分析[引文34 ,引文35 ,引文39 ]。

基于四项研究的六个队列，其中采用了多变量回归模型[引文29-32 ]，荟萃分析并未证明 NSBB 显着增加发生肾功能障碍的风险（调整后 HR = 0.86，95%CI = 0.38-1.94； p  = 0.713）。异质性具有统计学意义（ I 2 =85.4%； p  < 0.001）（图3）。敏感性分析未发现异质性来源（附表3）。Meta 回归分析表明，异质性与腹水患者比例（>70% vs. <70%；p  = 0.628）、平均 MELD 评分（>15 vs. <15；p  = 0.551）、发表情况无关。年份（2015 年之前与 2015 年之后；p  = 0.423）、地区（亚洲、美洲、欧洲、大洋洲；p  = 0.915）或样本量（>200 与 <200；p  = 0.341）。在腹水患者比例 >70% 的研究亚组分析中，NSBB 与发生肾功能障碍的风险之间的关联仍然不显着。引文30 ,引文31 ]（调整后 HR = 1.08，95%CI = 0.33–3.55； p  = 0.895）且 <70% [引文29 ,引文31、引文32 ]（调整后的 HR = 0.64，95%CI = 0.14–2.95； p  = 0.571），Child-Pugh B/C 级患者的比例 <100% [引文32 ]（调整后 HR = 0.50，95%CI = 0.20–1.25； p  = 0.142），平均 MELD 评分 <15 [引文32 ]（调整后 HR = 0.50，95%CI = 0.20–1.25； p  = 0.142）；相比之下，在一项研究的亚组分析中，NSBB 显着增加了发生肾功能障碍的风险，其中平均 MELD 评分 > 15 [引文29 ]（调整后 HR = 2.27，95%CI = 1.48–3.48； p  < 0.001）（图3）。根据平均 MELD 评分 ( p  = 0.004)，亚组之间的相互作用具有统计学显着性，但腹水比例则不显着 ( p  = 0.60)。调整后数据的证据质量非常低（补充表4）。值得注意的是，仅包括一项研究的亚组分析的证据质量未得到评估。

4。讨论
如果出现肾功能障碍，则已明确表明应停止使用 NSBB。一项事后研究表明，HRS 的发生是 NSBB 停药的具有统计学意义的预测因素之一。引文40 ]。另一项多中心观察性研究还显示，住院期间发生 AKI 决定了肝硬化腹水患者应停止 NSBB。引文41 ]。因此，最近的 EASL 指南建议，一旦肝硬化发生 AKI，就应停止 NSBB。引文2 ]，Baveno VII共识还建议，当收缩压<90 mmHg、平均动脉压(MAP) <65 mmHg和/或出现HRS-AKI时，肝硬化腹水患者应减少NSBB剂量或停药[引文3 ]。同时，他们都建议一旦血压恢复到基线和/或 HRS-AKI 解决，可以重新滴定或重新启动 NSBB。引文2 ,引文3 ]。然而，NSBB 作为肾功能障碍发展的促发因素的影响尚未得到任何实践指南或共识的认可。事实上，最近的一项研究表明，NSBB 可以减缓交感神经过度兴奋，减少心输出量，并将肾灌注压降至 65 mmHg 的临界阈值以下，从而损害患有难治性腹水的肝硬化患者的肾功能。引文42 ]。相比之下，另一项研究并未发现 NSBB 对失代偿性肝硬化患者的肾功能有负面影响。引文39 ]。研究之间的差异主要归因于以下一些特征。首先，Téllez 等人的研究中所有患者均患有难治性腹水。[引文42 ]，Tittanegro 等人的研究中 68% 的患者有腹水。[引文39 ]。其次，Téllez等人的研究中随访时间为4周。[引文42 ]，但在 Tittanegro 等人的研究中需要住院 3-15 天。[引文39 ]。第三，Téllez 等人的研究中没有关于使用除 NSBB 之外的其他药物的信息。[引文42 ]，但 Tittanegro 等人的研究中所有患者均接受了人白蛋白输注。[引文39 ]，这将改善肾功能[引文43 ]。第四，在 Téllez 等人的研究中，肾功能障碍是通过 eGFR、血清胱抑素 C、血清肌酐和肾血流动力学的显着变化来评估的。[引文42 ]，但 Tittanegro 等人的研究中血清肌酐存在一定阈值。[引文39 ]。

据我们所知，只有一项于 2018 年发表的荟萃分析探讨了接受和不接受 NSBB 治疗的肝硬化腹水患者的结果。仅基于四项研究，并未证明 NSBB 与肝硬化患者发生 HRS 存在任何关联（OR = 1.22；p  = 0.67）[引文44 ]。相比之下，在我们目前的荟萃分析中，探讨的肾功能障碍类型更加全面，包括 AKI、HRS 和未明确的肾功能障碍。基于总共 14 项研究，我们仅对未经调整的数据（而不是调整后的数据）进行荟萃分析，证明 NSBB 会显着增加肝硬化患者发生肾功能障碍的风险。

肝硬化患者表现出高动力循环，其特征是高心输出量和心率，以抵消内脏和全身血管舒张。然而，随着肝硬化的进展，会出现高输出量心力衰竭，其特点是心输出量减少，不足以维持全身和肾脏灌注。引文10 ,引文45 ]。在这种情况下，NSBB 的使用通过降低心率进一步影响全身血流动力学。引文46–48 ]，心输出量[引文47, 48 ,], 心脏指数 [引文49 ]，和地图[引文46–48 ]以及增加全身血管阻力[引文47、引文49 ]，从而加重肾损伤。综上所述，NSBB 可能对肾功能障碍的发展产生潜在影响。然而，这种副作用可能是暂时的，因为心率和收缩动脉压的下降在停止 NSBB 后可以逆转。引文50 ]。此外，NSBB 的使用不会直接影响肾血流量。引文46、引文49 ]和肾血管阻力[引文49 ]。

考虑 AKI 对更糟糕结果的影响 [引文[51 ]，在常规临床实践中评估接受 NSBB 治疗的肝硬化患者发生肾功能障碍的潜在风险时需要考虑几个因素。首先，在腹水患者中，NSBB 反应者的特征是肝静脉压力梯度从基线降低至 >20% 或 <12mmHg，其 HRS 的几率显着低于无反应者 (OR = 0.27)。引文52 ]。因此，对 NSBB 没有反应可能会带来更高的肾功能障碍风险。其次，对于 MAP <65mmHg 的 SBP 患者，NSBB 治疗与 sCr 浓度升高和严重 AKI 发生率较高相关。引文53 ]。此外，肾脏灌注压<65mmHg被认为是肾脏自动调节失败的最有价值的参数。引文54 ]。因此，摄入 NSBB 期间的低 MAP 和/或肾灌注压可能会带来更高的肾功能障碍风险。第三，在 28 天或 60 天的随访期内，NSBB 会导致慢加急性肝衰竭患者发生 AKI 的风险更高，但在 90 天的随访期内则不会。引文55 ]。因此，在使用NSBBs的早期应强调密切监测肾功能障碍。第四，有报道卡维地洛显着增加肾小球滤过率和肾血流量[引文56 ]，肾血管阻力降低[引文56 ]，对 sCr 浓度影响很小[引文56 ] 和 sCr 间隙 [引文48、引文57 ]在肝硬化患者中与普萘洛尔进行比较。因此，NSBB 的类型可能会影响其对肾功能障碍的影响。

我们的研究有几项局限。首先，纳入的研究数量相对较少。其中大多数是观察性的，具有显着的异质性，这影响了我们统计结果的可靠性。我们试图通过使用随机效应模型获得保守的结果，并通过进行亚组分析、敏感性分析和荟萃回归分析来探索异质性的来源。然而，我们承认，根据 GRADE 框架，我们的研究结果的证据质量非常低。其次，NSBB 与肾功能障碍的相关性并不是一些纳入研究的主要目标，并且肾功能障碍的类型因研究而异，这可能导致结果测量中潜在的异质性。三、有关品种、用量的信息 NSBB 的持续时间非常有限。因此，它们对肾功能障碍发展的影响无法通过亚组分析进一步探讨。第四，所有纳入的研究均未提供腹水量，只有一项研究报告所有纳入的患者均出现难治性腹水。引文28 ]。此外，只有两项纳入单纯失代偿性肝硬化患者的研究提供了倾向评分匹配的调整数据。引文34 ,引文39 ]，并且只有一项包括纯失代偿性肝硬化患者的研究提供了多变量回归模型的调整数据[引文30 ]。因此，由于数据有限，我们无法根据腹水的特点和肝病的分期进行进一步的亚组分析。第五，一些混杂因素，例如使用利尿剂和非甾体类抗炎药或服用 NSBB 期间发生静脉曲张出血，可能会影响发生肾功能障碍的风险，但在我们的荟萃分析中无法充分调整。

5。结论
在我们的系统回顾和荟萃分析中，在调整混杂因素后，NSBB 并没有增加肝硬化患者发生肾功能障碍的风险，但是，应该承认研究之间患者特征的异质性，例如代偿期与失代偿期肝硬化或利尿剂反应性腹水与难治性腹水，将导致统计结果的不确定性。因此，未来需要高质量的研究来阐明它们在特定人群中的关联。尽管如此，对于晚期肝硬化，使用 NSBB 应该更加谨慎。未来的研究应确定哪组 NSBB 使用者发生肾功能障碍的风险较高，并探讨如何在使用 NSBB 期间监测和预防发生肾功能障碍的风险。