介绍
痛风是由长期高尿酸血症后尿酸钠（MSU）晶体沉积引起的。1痛风发作和慢性关节炎是由对这些 MSU 晶体沉积物的免疫反应引起的。沉积的 MSU 晶体的体积与后续耀斑的风险相关。2痛风治疗的目的是通过降尿酸治疗 (ULT) 使 MSU 晶体完全溶解，从而实现血清尿酸 (SU) 水平的持续降低。3 4

双能计算机断层扫描 (DECT) 是区分尿酸盐、骨骼和软组织的有用工具，并可直接测量重要的 MSU 晶体沉积物。5该技术在诊断环境中得到充分认可6 7并且 DECT 在预测耀斑和合并症发病风险方面的预后价值正在积极探索。2 8

第一项研究通过 DECT 测量接受传统 ULT 的患者的 MSU 晶体消耗，结果令人失望，在 18 个月和 24 个月时只有非常部分的晶体消耗，并且基线沉积物的持久性超过 50%。9 10然而，这些研究实际上可能涉及大量预计不会消失的人工制品，因为总体积非常小（<0.01 cm 3），并且难以测量变化的敏感性。10在基线时沉积物较多的患者组中，使用 DECT 测量的 MSU 晶体体积变化更为显着，在定量11和半定量12中平均达到约 80% 的消耗对采用目标治疗 ULT 方法治疗的患者进行评估。使用 DECT 评估的 MSU 晶体消耗动力学仍然不可预测，似乎并不完全依赖于 SU 水平，并且可能涉及其他生物因素。

本研究的目的是在对接受 ULT 治疗的痛风患者进行随访期间，探讨影响 DECT 测量的 MSU 晶体溶解动力学的因素。

方法
研究人群
CRYSTALILLE 队列是一个初始队列，其中包括新转诊的临床怀疑或诊断为晶体诱发关节病的患者。根据 2015 年美国风湿病学会/欧洲风湿病协会联盟 (ACR/EULAR) 标准确诊为痛风的患者，其中6 名基线膝盖和足部 DECT 扫描显示 MSU 晶体体积 ≥0.1 cm 3且至少有 1 个后续 DECT 也包括在内。患者可能在基线时接受 ULT。基线MSU晶体体积<0.1 cm 3的患者被排除在研究之外。

该研究得到了法国伦理委员会 CPP Sud-Est III (EudraCT 2020-A01269-30) 的批准，并且患者提供了知情同意书。

基线和随访
患者被纳入基线访视，并通过数据收集进行结构化临床评估：人口统计数据、痛风病史（诊断日期、发作频率、ULT、发作预防）、合并症、其他治疗和实验室数据，包括 SU 水平和肾功能。在基线访视后最多 2 周内对每位患者进行膝盖和脚踝/脚的 DECT 扫描。

使用传统的治疗目标 ULT 策略对患者进行管理，并根据法国指南设定 SU 水平目标：SU 低于 6.0 mg/dL，最好低于 5.0 mg/dL。3 ULT 由治疗医生远程启动或优化，接收 SU 水平测量报告并相应调整 ULT 剂量。

每 6 个月计划进行一次随访，并根据治疗医生的决定进行随访扫描，或者对参与随访研究 (DECTUS) 的患者在 6、12 和 24 个月时系统地进行随访扫描。

成像协议
使用单源 CT 系统（Somatom Definition Edge；Siemens Healthineers，埃尔兰根，德国）按照之前描述的方案对膝盖和脚进行 DECT 扫描。8使用“gout”软件（syngo.via VB10B；Siemens Healthineers）对 DECT 图像进行后处理和分析：在仔细检索包括亚毫米病变在内的人工制品后，记录了 MSU 晶体沉积的体积。第一次读数由当地肌肉骨骼放射科医生进行，第二次读数由经过专门培训的初级风湿病学家 (VL) 进行，DECT 读数经过专业 DECT 读数器（TP 和 J-FB）对 30 次扫描的随机样本进行验证。连续读取每位患者的所有扫描，并在治疗后软件中调整感兴趣区域的框的大小，以与基线扫描的框的大小一致。

结果
主要结果指标是在 6、12、18 和 24 个月的后续 DECT 扫描中剩余的基线 MSU 晶体沉积体积的百分比。

次要结局是在 6 个月时实现 MSU 晶体消耗 > 基线晶体沉积的 50%、12 个月时 > 70%、18 个月时 > 90% 和 24 个月时 > 98% 的患者数量。次要结局包括在随访 DECT 扫描之前的过去 6 个月内，患者达到或未达到 MSU 晶体沉积体积变化阈值时发生的耀斑数量。

被认为可能解释 MSU 晶体体积变化的变量包括自基线 DECT 扫描以来的时间、患者年龄、估计肾小球滤过率 (eGFR) ≤ 或 >60 mL/min/1.73 m 2、慢性心脏病、高血压、SU 水平在后续 DECT 扫描时≥6.0 mg/dL、<6.0 mg/dL 和≥5.0 mg/dL 且<5.0 mg/dL。13

统计分析
所有统计分析均使用R软件V.3.6.1进行。

定性变量被描述为数字和百分比，定量变量被描述为平均值（SD）或中位数（Q1-Q3 IQR）。分别使用非标准评估基线 MSU 晶体体积变化百分比与进行后续 DECT 扫描时 SU 水平变化以及后续扫描前 6 个月内耀斑数量之间的关联。 -参数斯皮尔曼相关系数。使用 Mann-Whitney-Wilcoxon 检验比较 SU 水平组之间每个时间点的剩余 MSU 晶体体积百分比，并使用 Fisher 精确检验比较 MSU 体积减少目标的实现情况。使用线性混合模型，将时间和候选变量作为固定效应，评估相对于基线 MSU 晶体沉积量的百分比变化与候选解释变量之间的线性关联，和患者作为随机效应来解释重复测量。与 p 值 <0.2 相关的系数的候选解释变量包含在多变量线性混合模型中。统计显着性设定为p值<0.05。

结果
研究参与者
在 2016 年 1 月至 2022 年 6 月期间纳入 CRYSTALILLE 队列的 334 名痛风患者中，有 62 名患者在基线时 MSU 晶体沉积体积最小为 0.1 cm 3，他们累计进行了 104 次随访膝盖和足部 DECT 扫描 2基线扫描后数月至5年（在线补充图S1）。患者特征详见表1。

SU水平和MSU晶体沉积的时间过程
总体而言，分别有 48 名 (77%) 和 36 名 (58%) 患者达到了 SU 目标水平（<6.0 和 <5.0 mg/dL）。

6 个月时，MSU 晶体沉积量相对于基线的中位变化为 -43%（95% CI：-66% 至 -15%），11/24 (46%) 患者较基线减少超过 50%。12 个月时，中位变化为 -74%（95% CI：-90% 至 -40%），16/26 名患者较基线下降超过 70%。18 个月时，中位变化为 -54%（95% CI：-85% 至 7%），9/20 (45%) 患者的变化较基线至少下降 90%。24 个月时，中位变化为 -88%（95% CI：-94% 至 -72%），9/27 (33%) 患者较基线下降超过 98%。根据 SU 级目标的实现情况，图 1报告了 MSU 数量减少百分比的数量变化和目标实现情况。

MSU 晶体体积的变化与前 6 个月随访扫描中的耀斑数量之间的相关性较弱：Spearman 相关系数=0.32（p<0.05）。

与 MSU 晶体溶解动力学相关的因素
SU水平的变化和MSU晶体体积的百分比变化之间存在良好的相关性：Spearman相关系数=0.66（p<0.0001）。

在对预选的 MSU 晶体体积变化百分比候选解释变量进行双变量分析时，多级系数 p 值 <0.2 的变量为年龄（-0.70，95% CI：-1.73 至 0.32，p=0.19）、高血压（22.59，95% CI：-5.65 至 50.97，p=0.13）、慢性心脏病（-20.48，95% CI：-45.54 至 4.4，p=0.12）和 SU 水平 <5.0 mg/dL（-40.32，95） % CI：-73.95 至 -6.5，p=0.03）。eGFR ≥60 mL/min/1.73 m 2（13.43，95% CI：-15.04 至 41.87，p=0.36）且 SU 水平 <6.0 mg/dL 且≥5.0 mg/dL（-6.40，95% CI：-44.93到 32.2，p=0.75）在双变量分析中没有显示出与 MSU 晶体溶解相关的任何趋势。

多变量分析表明，从基线 DECT 扫描开始的时间、SU 水平 <5.0 mg/dL 和高血压是唯一与 MSU 晶体体积随时间减少显着相关的解释变量（表 2）。

讨论
由于 SU 水平降低与 MSU 晶体溶解之间存在良好的相关性，对于 DECT 扫描测量的 MSU 晶体体积 >0.1 cm 3 的痛风患者，获得低于 5.0 mg/dL 的 SU 水平有助于实现比未达到 5.0 mg/dL 的 SU 水平更显着的晶体溶解。 <6.0 mg/dL 目标，与不均匀和不完全的晶体消失有关。高血压病史似乎是导致 ULT 下 MSU 晶体消耗减少的一个因素。

MSU 晶体体积与耀斑风险相关，在可接受的时间范围内减少晶体体积应该是治疗目标。先前的研究已经证明 DECT 测量的 MSU 晶体体积与最近或即将到来的耀斑之间存在关联。2 14现在已经清楚，痛风发作是由 MSU 晶体引发的，并且痛风发作的风险会随着晶体负担的清除而消失，而这种情况发生的时间远远晚于 SU 级目标的实现。15将 SU 水平降低到 5.0 mg/dL 以下似乎是常规实践中合理且可行的选择，而以 SU 水平低于 3.3 为目标的试验失败表明，在临床上实现更低的水平可能很难实现mg/dL 使用强化口服 ULT。16

我们的结果表明，低于 5.0 mg/dL SU 的目标应扩展到所有在 DECT 扫描中表现出显着 MSU 晶体体积的患者，即使没有痛风石性痛风。除了法国3和英国指南建议 SU 水平低于 5.0 mg/dL（主要基于根据 SU 水平减少痛风石大小的数据）外，17个大多数国家和国际指南目前建议以低于 6.0 mg/dL 为目标，除了对于患有痛风石的患者。18–20鉴于在仅达到低于 6.0 mg/dL SU 目标的患者中获得的 MSU 晶体溶解不均匀且相对较差，对于具有可检测到的晶体沉积物的痛风患者，可能需要将 SU 水平设定为低于 5.0 mg/dL，因为达到这一目标似乎是合理的在 24 个月的 ULT 后提供更安全、更完全的晶体溶解。应特别注意高血压患者，因为高血压患者的晶体溶解速度较慢。

在 ULT 过程中 DECT 看不见痛风石的原因仍需澄清。DECT 受到其空间分辨率的限制，我们已经证明该技术可能“错过”用超声波检测到的痛风石，超声波也捕获痛风石的软组织成分。21最近，另一项研究表明，在 T2T ULT 期间，痛风石内部 MSU 晶体与软组织含量的比例随着时间的推移而下降，11这表明晶体消耗的动力学比痛风石软组织内容物的分辨率更快。目前尚不清楚是否是痛风石的整体晶体浓度降低（因此尽管存在大量晶体，但整个痛风石仍无法达到 DECT 的检测阈值），还是痛风石的晶体核心收缩但应该保持可检测的时间较长，直到绝大多数晶体耗尽，这对随后的耀斑风险具有潜在不同的临床意义。

这项研究有其固有的局限性。首先，在没有事先证据表明应以何种程度的晶体溶解为目标以及何时进行的情况下，MSU 晶体体积减少的目标百分比阈值是根据临床医生的预期和可能希望作为管理目标暴露给患者的内容任意选择的。需要进一步的研究来探索达到这些阈值会带来什么临床益处。其次，由于 SU 水平组 > 5.0 mg/dL（例如 24 个月）的患者数量较少，这项探索性研究在某些时间点的效力太低，无法进行统计检验，这解释了尽管存在明显的数值差异，但缺乏统计学上的显着差异。 。然而，所有分析表明，与 <5.0 mg/dL 目标不同，<6.0 mg/dL 目标不同。

对于基线晶体沉积≥0.1 cm 3的患者，获得低于5.0 mg/dL的SU水平是2年内获得次全晶体溶解的最佳阈值，而6.0 mg/dL阈值允许不均匀和不完全的晶体溶解。高血压患者的晶体溶解速度较慢，可能需要较低的 SU 目标。