介绍
高胰岛素血症高氨血症 综合征是由谷氨酸脱氢酶1 (GLUD1上的杂合错义氨基酸取代引起的。患者通常会出现低血糖（空腹和蛋白质敏感），导致全身性癫痫、智力低下和行为障碍的风险增加。我们的患者最初表现为低血糖，但成年后发展为 2 型糖尿病 (T2DM)，这在存在GLUD1改变的情况下并不常见，也是迄今为止文献报道的首例病例。

案例报告
一名 36 岁女性，有高胰岛素血症（HI/HA）综合征病史，被转诊至我们的内分泌门诊进行护理。她在 6 周岁时经历了频繁的癫痫发作（据信与低血糖有关），之后被诊断为 HI/HA。随后她开始服用二氮嗪和低蛋白饮食。她最近没有发生过低血糖，并且已经超过 10 年没有癫痫发作。她每 12 小时服用 5 毫升二氮嗪。她有很强的 T2DM 家族史，包括她的父母和她的几个叔叔阿姨。她 9 岁的儿子在婴儿时期也被诊断出患有 HI/HA 综合征。体检时，生命体征正常， 体重指数为45.9kg/m 2 。值得注意的是，她的颈后部患有黑棘皮病。她的其余身体检查并无异常。她最初的实验室测试，包括全面的代谢检查，除了血清氨水平轻微升高外，也没有什么异常。我们继续按目前的剂量给她服用二氮嗪。随后她失去了大约一年的随访时间。

在下次就诊时，她报告说她的血糖水平已升至 120 至 130 mg/dL 范围，但没有出现低血糖。值得注意的是，她的体重也有所增加。她报告说，她吃了很多碳水化合物作为正餐和零食。她的糖化血红蛋白(HbA1c) 水平为 7.2% (56 mmol/mol)，二氮嗪的剂量从每 12 小时 5 mL 减少到每 12 小时 2 mL。还建议她减少碳水化合物的摄入量。然后她错过了后续预约，并在上次就诊后大约 8 个月再次回来。在此期间没有报告低血糖。她的基础代谢面板值得注意的是，随机血糖水平为 238 mg/dL，HbA1c 水平为 10% (86 mmol/mol)。她被诊断患有 T2DM，停用二氮嗪，并开始服用二甲双胍500 毫克，每天两次。进一步检查对谷氨酸脱羧酶抗体(<5)、C 肽水平 6.5 ng/mL（范围，1.1-4.4 ng/mL）、阴性抗胰岛细胞抗体和胰岛素水平 69 μU/毫升（范围，2.6-24.9）。鉴于她有 HI/HA 综合征病史，我们要求进行遗传分析，结果显示GLUD1基因外显子 12/13 的核苷酸位置 c1519C>T 和氨基酸位置 His507Tyr 存在杂合致病性变异，呈常染色体显性遗传。图案。服用二甲双胍后，她的 HbA1c 下降至 7.3% (56 mmol/mol)，但由于治疗和饮食的依从性较差（患者承认），其又回升至 9.5% (80 mmol/mol)。然后在她的治疗中加入索马鲁肽，HbA1c 下降至 8.2%（66 mmol/mol），随后体重减轻约 10 磅。

讨论
婴儿期反复发生低血糖的最常见原因是先天性高胰岛素血症。低血糖时胰岛素分泌不适当。已经描述了调节胰岛素分泌的关键不同基因的改变，包括GCK、 ABCC8和GLUD1等。1 HI/HA 综合征是先天性高胰岛素血症的第二常见原因，并且与高氨血症有着独特的相关性。2 , 3 Zammarchi 等人于 1996 年首次描述。4线粒体谷氨酸脱氢酶编码的功能获得性改变GLUD1负责 HI/HA 综合征。它通过降低其对三磷酸鸟苷变构抑制的敏感性来增加酶活性，从而导致胰腺β细胞过度分泌胰岛素并损害肝脏和肾脏中的氨代谢。2 , 5氨水平通常升高至正常范围的 3 至 5 倍，但这些人不会因其他原因而表现出与高氨相关的典型症状。6

HI/HA 综合征儿童的主要临床特征是反复发作症状性低血糖并伴有持续性轻度高氨血症。HI/HA 患者存在禁食和蛋白质引起的低血糖。这是由于GLUD1的改变导致谷氨酸脱氢酶的抑制控制丧失，导致在基础条件和蛋白质刺激条件下胰岛素过度释放。5与其他形式的高胰岛素血症一样，空腹时可能会出现低血糖发作，但 HI/HA 的一个显着特征是低血糖也会因蛋白质喂养而发生，并且可能表现为餐后低血糖。5

癫痫经常与 HI/HA 综合征相关。7这可能导致发育迟缓，如果仍未确诊，可能会导致永久性神经损伤。7 , 8 HI/HA 综合征患者通常对二氮嗪有反应，二氮嗪是一种 ATP 敏感性钾 (KATP) 通道激动剂。1 , 5 , 9 , 10有报道称这种情况有多种表型，从延迟出现到低血糖自发缓解，但没有报道GLUD1改变的患者发生 T2DM。11有一些先天性高胰岛素血症患者在晚年患上糖尿病的报道，但这是由于磺酰脲受体 1 的改变所致。12 , 13 , 14

我们认为，她患 T2DM 的风险很可能是由于肥胖导致胰岛素抵抗，加上她摄入大量碳水化合物导致胰腺 β 细胞耗尽。12另一个危险因素是明显的 T2DM 家族史。我们的患者最初对二甲双胍反应良好，但由于饮食和治疗依从性差，她的血糖控制恶化。然后将索马鲁肽添加到她的治疗中，改善了她的血糖并减轻了体重。

总之，HI/HA 综合征是一种罕见的遗传性疾病，在儿童期表现为低血糖和神经系统症状。极少数情况下，患有这种疾病的患者会因肥胖和胰岛素抵抗而在以后的生活中患上 T2DM，因此，需要提高对这种可能性的认识。应进行基因检测以确认诊断并帮助指导进一步的治疗。

结论
这是 HI/HA 综合征患者出现 T2DM 的罕见病例。这应该被认为是患有这种疾病的患者的可能结果，特别是在肥胖的情况下。