介绍
据了解，感染了 COVID-19 的人会患有抑郁症和焦虑症等各种精神疾病1，甚至在从 COVID-19 中康复后，据报道还会出现精神后遗症。2此外，关于大流行影响的研究也在不断增加，重点关注老年人（包括痴呆症患者）的神经精神症状。

然而，迄今为止对大流行期间痴呆症患者的研究存在一些局限性。首先，这些研究的参与者主要是感染了COVID-19的患者，研究的目标主要局限于找出不良结果3-5或死亡率的危险因素。3 , 6 , 7此外，在针对未感染 COVID-19 的痴呆症患者的研究中，参与者人数大多较少8 - 13，并且大多数证据都是经验性或轶事性的。14 - 19 日因此，非常需要在强有力的证据支持下进行更多研究，以了解大流行对未感染 COVID-19 的痴呆患者心理健康变化的影响。

在这项研究中，为了更清楚地了解大流行对老年人和痴呆症患者心理健康的影响，我们不仅将 SARS-CoV-2 检测呈阳性的人纳入研究参与者，还纳入了 SARS-CoV-2 检测呈阴性和作为对照组，那些根本没有接受过测试的人。我们的假设是，那些接受过 COVID-19 检测的人周围可能有更多的人感染了 COVID-19，这意味着他们的 COVID-19 经历在身体和心理上都比那些没有接受检测的人更接近。因此，我们假设他们比那些没有接受过 COVID-19 检测的人受到更大的心理健康不利影响。据我们所知，这是第一项将检测结果呈阴性的人纳入 COVID-19 研究参与者的研究。

本研究的主要目的是评估在大流行前未诊断出痴呆症的人群中，三组（检测呈阳性、阴性和对照组）在疫情期间新诊断出的痴呆症是否存在差异。大流行。第二个目标是找出在大流行前已被诊断为痴呆但除痴呆外没有其他精神疾病诊断的患者中，三组在新诊断的精神疾病或在大流行期间服用精神药物方面是否存在差异大流行。我们使用了全国队列的大量电子医疗记录，该队列由韩国所有在大流行早期接受过 SARS-CoV-2 RT-PCR 检测的人群组成。

方法
研究设计和参与者
韩国政府创建并管理了一个由所有接受过 COVID-19 检测的人组成的队列，包括检测结果呈阴性的人和检测结果呈阳性的人。本研究使用了该队列，参与者由三组组成：COVID-19 检测呈阳性的人（阳性组）、检测结果呈阴性的人（阴性组）和未接受检测的人（对照组）组），在2020年2月1日至2020年5月31日之间的4个月内，即韩国COVID-19爆发的早期阶段。对照组的参与者数量是阳性组的 15 倍，其年龄和性别与阳性组相匹配。我们通过选择在2020年2月1日至2020年5月31日期间因任何原因多次到医院就诊的人，从对照组中创建了一个新的对照组。在本研究中，仅使用新的对照组作为对照组。自我转介的病例被排除在阴性组之外。所有 COVID-19 检测均使用实时 RT-PCR，所有 COVID-19 检测和 COVID-19 治疗均由政府免费提供。社会人口统计数据、ICD 代码、处方和程序数据是通过韩国健康保险审查和评估服务局 (HIRA) 的索赔数据库获得的。政府提供的队列数据截至 2021 年 7 月 31 日。HIRA 数据库的详细信息已在其他研究中介绍。

仅使用新对照组作为对照组。自我转介的病例被排除在阴性组之外。所有 COVID-19 检测均使用实时 RT-PCR，所有 COVID-19 检测和 COVID-19 治疗均由政府免费提供。社会人口统计数据、ICD 代码、处方和程序数据是通过韩国健康保险审查和评估服务局 (HIRA) 的索赔数据库获得的。政府提供的队列数据截至 2021 年 7 月 31 日。HIRA 数据库的详细信息已在其他研究中介绍。仅使用新对照组作为对照组。自我转介的病例被排除在阴性组之外。所有 COVID-19 检测均使用实时 RT-PCR，所有 COVID-19 检测和 COVID-19 治疗均由政府免费提供。社会人口统计数据、ICD 代码、处方和程序数据是通过韩国健康保险审查和评估服务局 (HIRA) 的索赔数据库获得的。政府提供的队列数据截至 2021 年 7 月 31 日。

HIRA 数据库的详细信息已在其他研究中介绍。处方和程序是通过韩国健康保险审查和评估服务局（HIRA）的索赔数据库获得的。政府提供的队列数据截至 2021 年 7 月 31 日。HIRA 数据库的详细信息已在其他研究中介绍。处方和程序是通过韩国健康保险审查和评估服务局（HIRA）的索赔数据库获得的。政府提供的队列数据截至 2021 年 7 月 31 日。HIRA 数据库的详细信息已在其他研究中介绍。20 , 21 日

本研究的第一个假设是，从阳性组被诊断出患有 COVID-19 之日起，以及从阴性组进行 COVID-19 检测之日起，双方的痛苦都会显着恶化，社交关系和活动都会显着减少因此，在大流行期间，无痴呆病史的人群中痴呆症的诊断将会增加。其次，与对照组相比，有痴呆病史但没有痴呆以外任何精神疾病病史的人中，诊断出共病精神疾病或服用精神药物的比例会增加。

所有个人信息均被预处理为不可识别的代码，并且伦理委员会放弃了书面知情同意书。本研究方案免于武装部队医疗司令部机构审查委员会的审查（IRB 编号：AFMC-20087-IRB-20-087）。

感兴趣的变量
本研究将研究参与者的居住区域分为三类：韩国在COVID-19爆发初期爆发疫情的大邱和庆北地区（Daegu/Gyeongbuk）、包括首尔（首都）在内的首都地区以及所有其他区域（其他）。与对照组相比，阳性组和阴性组更有可能生活在集体环境中（例如疗养院、辅助生活和集体之家）。为了减少这种选择偏差，本研究对数据进行了调整，纳入了一个变量，表明他们在2020年2月1日至2020年5月31日期间是否入住了熟练护理机构。研究参与者的经济状况被划分分为三个层次：无力支付医疗保险而接受政府救助的医疗救助群体（低）、支付健康保险费用的最低 50% 的人（中）和支付健康保险费用最高的 50% 的人（高）。基础疾病史包括高血压、糖尿病、慢性下呼吸道疾病、心脏病、慢性肾脏病、恶性肿瘤等。评估了以下四种 ICD 痴呆症诊断：阿尔茨海默病（G30、F00）、血管性痴呆（F01）、分类在其他地方的其他疾病引起的痴呆（F02）和未明确的痴呆（F03）。我们还纳入了轻度认知障碍 (MCI) (F06.7)。痴呆症的危险因素包括情绪障碍，包括抑郁症、高血压、糖尿病、肥胖、创伤性脑损伤、尼古丁依赖（由于使用烟草导致的精神和行为障碍）、补充表1）。

新发痴呆症的分析
我们将索引日期定义为阳性组的 COVID-19 诊断日期和阴性组的 COVID-19 RT-PCR 检测日期。
第一个结果是过去五年（2015年1月1日至2020年1月31日）既没有痴呆病史也没有MCI的人，我们评估新发痴呆的发病率是否有差异索引日期后 90 天内三组之间的差异。分析是通过组间 1:1 匹配进行的。进行了各种敏感性分析以确认该研究的稳健性。我们分析了自索引日期以来新诊断的痴呆症病例；不仅是患者被确诊一次以上的病例，而且还包括两次以上确诊的病例。由于COVID-19引起的抑郁症有可能被误诊为痴呆症，因此我们分析了首次诊断为新发痴呆症且同时诊断为抑郁症的病例。

此外，为了调整大流行前的基线认知功能，使用了国家健康保险服务（NHIS）支持的韩国全体公民年度体检的数据。体检中包含的韩国痴呆症筛查问卷-C (KDSQ-C) 测试旨在筛查 66 岁以上人群的痴呆症。22适合自愿接受健康检查的人。共 15 题，每题可能得分为 0、1、2。主要评估需要复杂认知功能的记忆力和日常活动，以 6 分作为诊断痴呆症的敏感度，敏感度为 79%和 80% 的特异性。22本次亚分析中，2018年进行KDSQ-C测试的人群中，仅纳入过去5年未诊断痴呆（不考虑MCI）且KDSQ-C评分低于6分的病例调整基线认知功能。还对 KDSQ-C ≥ 6 的参与者进行了额外分析。KDSQ-C 英文版见补充表 2。

痴呆患者合并精神症状恶化分析
第二个结果是那些在过去5年里有痴呆症诊断史，但在上一年（从2019年2月1日到2020年1月31日）没有除痴呆症以外的任何精神科诊断的患者，我们的目的是评估是否有任何痴呆症诊断史。合并精神症状新出现或恶化。为此，对三组在索引日期后 90 天内新诊断出的精神疾病病例和服用心理测量药物的病例进行了比较。此外，为了检查痴呆症患者的共病精神症状是否因研究参与者因大流行而无法前往精神科诊所就诊而停止治疗而恶化的可能性，我们检查了不同年龄组患者前往精神科诊所的可能性是否存在差异。三组。

用于评估痴呆以外精神疾病病史的诊断列表如下：精神障碍（F20-F29）、情绪障碍（F30-F39）、焦虑症（F40-F48）、失眠（F51.0、G47） .0），以及由于使用精神活性物质导致的精神和行为障碍（F10-F19）。谵妄 (F05) 被添加到用于评估精神疾病史的诊断列表中，以列入新出现的精神疾病列表。同期开出的精神药物类型有抗精神病药、抗抑郁药、情绪稳定剂和苯二氮卓类药物（精神测量药物列表见补充表1））。最后，对过去 5 年内有痴呆症诊断史且在前一年至少有过一次除痴呆症以外的精神科诊断的患者重复了相同的分析。

统计分析
为了分析新发的痴呆症，我们通过倾向评分匹配调整基线特征，创建了一个新的队列。通过逻辑回归分析计算倾向得分，并使用贪婪最近邻算法进行匹配。使用的卡尺宽度为倾向得分 logit 的合并标准差的 0.1。用于匹配的变量包括年龄、性别、居住地区、经济状况、痴呆症危险因素、基础疾病以及入住专业护理机构。我们使用 Kaplan-Meier 估计器来估计从索引日期到 90 天新发痴呆症的发病率。使用对数秩检验来比较各组之间的发生率。我们根据 Cox 比例风险模型计算了风险比 (HR)。双面P<.

对于痴呆患者共病精神症状加重情况的分析，我们没有进行组间1:1匹配，因为阳性组的参与者人数远小于其他组，导致其他组的数据大量丢失。组，如果它们与阳性组 1:1 匹配。由于没有进行匹配，因此在比较三组时发生了多次测试，因此，我们使用了 Bonferroni 校正，并且 P<.017 被认为是显着的。

所有 HR 均根据年龄、性别、居住地区、经济状况、痴呆类型、基础疾病和入住专业护理机构等变量进行调整。统计分析在 SAS Enterprise Guide 7.1 版（SAS Institute，Cary，NC，USA）中进行。

结果
新发痴呆症的分析
在过去五年既没有痴呆症病史也没有 MCI 的人中，从 2020 年 2 月 1 日到 2020 年 5 月 31 日，7,426 名参与者的 COVID-19 检测呈阳性，199,252 名参与者检测呈阴性，81,519 名参与者未接受检测，但上述期间曾多次到医院就诊（表1、图1）。为了进行组间比较，进行了倾向评分匹配

新发痴呆症的分析结果见表2和图2。90天时，阳性组中多次被诊断为痴呆的人的发病率高于对照组。两次以上被诊断为痴呆症的发生率的结果也相同。阳性组首次诊断痴呆并发抑郁症的发生率高于对照组。阳性组中诊断为 MCI 的发生率也高于对照组。在阴性与对照分析中，除了被诊断为MCI外，阴性组被诊断为痴呆的发生率高于对照组一次以上和两倍以上。在正向与负向分析中，诊断为痴呆症的发生率没有差异。然而，阳性组中诊断为 MCI 的发生率高于阴性组，但在 HR 分析中仅观察到趋势 (P= .051)。

对于基线认知功能调整，我们创建并分析了一个由 KDSQ-C 评分 <6 且过去 5 年没有被诊断为痴呆病史的参与者组成的队列（表 3）。KDSQ-C评分<6的参与者为阳性组243名参与者、阴性组8004名参与者和对照组4293名参与者（补充表4中的基线特征）。由于阳性组的数量较少，因此将阳性组排除在该分析之外。阴性组与对照组进行1:1匹配后，各有1677名参与者（匹配结果见附表5））。阴性组中两次以上诊断痴呆的发生率仍高于对照组，但首次诊断痴呆同时诊断为痴呆的发生率无差异。沮丧。然而，阴性组中诊断为 MCI 的发生率低于对照组。结果显示，对于KDSQ评分≥6的人群，将阴性组与对照组1:1匹配，阴性组中多次被诊断为痴呆的发生率为2.7%，而对照组中没有人被诊断为痴呆。组（P = .015，补充表 6）。

痴呆患者合并精神症状恶化分析
过去 5 年确实有痴呆症病史，但过去 1 年没有诊断出除痴呆症以外的任何精神疾病的参与者人数为：阳性组 194 人，阴性组 6474 人，阴性组 1610 人。对照组（表4）。表5显示了三组的发生率和组间HR。三组间发病率统计分析结果见附表7。阳性组诊断精神障碍的HR高于阴性组和对照组，阴性组也表现出高于对照组的HR。对就诊精神科诊所的分析结果显示，阳性组与对照组没有差异，但阴性组的 HR 高于对照组。

精神药物分析显示，阳性组HR高于阴性组和对照组，阴性组HR高于对照组。抗精神病药物分析的结果也显示出相同的模式，但就抗抑郁药物而言，三组之间没有发现差异。

根据对过去 5 年有痴呆症病史和前一年诊断出痴呆症以外的精神疾病史的病例重复相同的分析结果，显示出不同的结果，但在抗精神病药物的情况下，阳性结果组显示出比阴性组和对照组更高的HR，并且阴性组比对照组显示出更高的HR（补充表8）。

讨论
这项研究表明，在 COVID-19 检测呈阳性或刚刚检测后，认知功能和共病精神症状会加重；阳性组的结果比阴性组差（MCI和共病精神症状的发生率更高），阴性组的结果比对照组差（痴呆、MCI和共病精神症状的发生率更高）。

与之前的研究相比，这项研究最新颖的地方在于它包含了阴性组。对新发痴呆的分析显示，阴性组比对照组发生痴呆的概率更高。虽然我们不能完全排除消极组的神经退行性过程在短时间内迅速加速的可能性，但这种情况的可能性很小，在考虑造成这种结果的原因时，更可能的解释是消极组在心理上受到了影响。与对照组相比，他们的身体状况更接近 COVID-19，因此可能会经历更多的抑郁情绪、睡眠节律紊乱、社交关系减少、户外活动减少、生活方式改变、营养不良、社会支持服务使用减少,

在此背景下，我们可以预测，根据精神困扰程度和日常生活限制程度，诊断为痴呆的概率为阳性组>阴性组>对照组。结果显示，与对照组相比，阳性组和阴性组的痴呆发展HR（分别为2.7、2.9）。然而，尽管阳性组的MCI发生率高于阴性组，但阳性组和阴性组之间的痴呆发生率没有差异。根据之前的研究，有报道称感染了 COVID-19 的人会出现痴呆症状。2 , 23 , 24因此，以往的研究结果与本研究并不一致。我们对此的解释如下。阴性组的人接受 COVID-19 检测的原因之一可能是与阳性组的人接触，这意味着他们可能共享相似的环境或住在同一个地方。这意味着本研究中的阳性组与阴性组分析更有可能独立于与居住在疗养院等群体环境中相关的混杂变量，而该变量在之前的研究中并未得到控制。2 , 23 , 24因此，需要考虑前期研究结果可能存在选择偏差的可能性。

如果痴呆症发展的原因是如上所述的环境因素导致认知功能暂时恶化，则可以预期它会可逆地恢复。为了回答这个问题，我们对两次以上被诊断为痴呆症的发生率进行了分析，结果发现，与多次被诊断为痴呆症的发生率相比，差异不大。痴呆症症状很有可能一直持续到下次就诊，这也表明，一旦在大流行期间被诊断出患有痴呆症，他们的症状就无法在短时间内恢复。

在阳性组中，结果显示，三到四名痴呆症患者中就有一人出现抑郁症状，占比很高。此外，这个比例可能更高，因为在某些情况下，医生将痴呆症患者的抑郁症状解释为痴呆症的冷漠，而没有添加抑郁症的诊断。

对于在大流行前已被诊断为痴呆症的人，其发生心境障碍和焦虑障碍的 HR 顺序为阳性 > 阴性 > 对照组。同样，处方抗精神病药物的概率也以相同的顺序显示，这可能是因为当痴呆患者表现出痴呆的行为和心理症状（BPSD）恶化时，抗精神病药物是首先考虑的药物。
我们评估了各组之间精神科门诊就诊是否存在差异，以调查痴呆症患者因大流行而无法使用医疗服务的可能性。在韩国，截至2020年2月，与去年同期相比，精神科以外的大多数科室的患者人数均有所减少，但精神科的患者人数男性增加了8.5%，女性增加了9.9% ，访问量增长9.9%。25这项研究的结果表明，阳性组的精神科就诊次数与其他两组没有差异，而阴性组的精神科就诊次数多于对照组。换句话说，即使阳性组或阴性组因COVID-19而在生活中受到诸多限制，但他们对精神科护理服务的使用并不低于对照组。鉴于此，认为阳性组和阴性组的共病精神症状较对照组恶化的原因是未及时中止痴呆治疗，这一点并不令人信服。

这项研究有以下必须解决的局限性。在韩国，截至2020年4月30日，在因COVID-19死亡的人中，8.1%是在疗养院感染的，3.6%是在其他社会支持设施感染的，总计11.7%。26与截至 2020 年 5 月 21 日美国的 42% 相比，这一数字非常低，但在韩国总死亡人数中占很大比例。26在老年人中，接受过 COVID-19 检测的人比未接受检测的人更有可能生活在群体环境中，这导致本研究中对群体环境中生活的人存在选择偏差。为了尽可能考虑到这一点，将“入住熟练护理机构”作为变量，进行倾向评分匹配，并努力通过流行前痴呆症筛查测试KDSQ-C来调整认知功能。这是本研究的优势所在。在韩国，在COVID-19爆发的最早阶段，宗教集会被确定为超级传播事件，但没有考虑对此的选择偏差也是本研究的局限性。27二是阳性群体数量少。阳性组中进行KDSQ-C测试的人太少，因此被排除在分析之外，这阻碍了研究假设的验证。然而，阳性组的数量是一个根本性的限制，因为它是韩国所有确诊的 COVID-19 病例的数量。此外，仅将自愿参与者纳入 KDSQ-C 测试肯定会产生偏见。第三，由于包括尼古丁和酒精依赖在内的变量仅取决于ICD代码，因此我们无法捕获现实世界的数据。最后，可能还有各种未考虑到的混杂因素。其中之一是教育水平，它在评估痴呆症的危险因素中占有重要地位，但我们的研究没有考虑这一点。

总之，我们的研究表明，通过各种方法，不仅在阳性组中，而且在阴性组中，痴呆患者的痴呆风险增加，共病精神症状恶化。尤其是，消极群体中的人受到研究人员和医疗保健专业人员的关注较少。此外，在未来的研究中，找出本研究中分析的COVID-19激增地区和非激增地区居民之间的结果是否存在差异，可能有助于补充和扩展本研究的结果。