介绍
炎症性肠病(IBD)包括溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩病(CD)。其发病机制复杂、多因素且尚不完全清楚。引文1 ]。除了遗传和环境因素外，免疫反应失衡似乎是一个主要影响因素。引文2 ]。因此，当前的治疗选择主要包括免疫抑制剂和免疫调节剂也就不足为奇了。引文3 ]。

严重急性呼吸综合征冠状病毒 2 (SARS-CoV-2) 疫苗成为抗击 2019 年冠状病毒病 (COVID-19) 大流行的基石，但也是一个值得关注的主要问题。最初认为患有炎症性肠病的患者感染严重 SARS-CoV-2 的风险更高。然而，这种恐惧仅在某些治疗亚组中得到证实，特别是接受系统性皮质类固醇和联合治疗的亚组，以及患有活动性疾病的 IBD 患者。引文4-8 ]。尽管专家明确建议采取针对 IBD 患者普遍接种 SARS-CoV-2 病毒疫苗的政策，但疫苗接种犹豫不决的情况依然存在。引文9 ,引文10 ]。疫苗接种犹豫被定义为尽管有疫苗接种服务，但仍延迟接受或拒绝疫苗接种[引文11 ]。美国的一项关于 IBD 患者对 SARS-CoV-2 疫苗接种看法的研究表明，70% 犹豫是否接受 SARS-CoV-2 疫苗接种的患者表示担心不良事件，特别是担心病情发作。引文12、引文13 ]。一项针对 IBD 患者的欧洲范围内调查也显示了这一事实，其中主要关注的是副作用和突发风险。引文14 ]。这种最初的犹豫是可以理解的，因为 IBD 患者在各种疫苗的试验中代表性不足。引文15-18 ]。此外，出现了通过疫苗触发的免疫激活诱发耀斑的问题，尽管从未有关于常规接种疫苗的记录。引文12、引文19-22 ]。SARS-CoV-2 感染被确定为可能的 IBD 发作诱发因素，进一步增加了对 SARS-CoV-2 疫苗接种引起的发作的恐惧 [引文5 ,引文23 ]。百分之八十的犹豫不决的 IBD 患者表示，他们的医疗保健提供者的建议对他们的决定很重要[引文13 ]。这些声明都强调安全问题是疫苗接种的重要障碍，治疗医生，特别是胃肠病学家，在为 IBD 患者提供咨询和提高其疫苗接种覆盖率方面可以发挥重要作用。

本文的目的是评估 IBD 队列中 SARS-CoV-2 疫苗接种的安全性和突发风险，以进一步指导对疫苗犹豫不决的 IBD 患者。

材料和方法
研究设计和设置
这项研究是在伯尔尼克罗恩结肠炎门诊中心进行的。从 2022 年 1 月到 3 月，我们向所有前来随访的 IBD 患者发放了有关 SARS-CoV-2 疫苗接种状况和疫苗接种后副作用的调查问卷。然后使用 Vitomed 软件将这些信息归档到患者的电子病历 (EMR) 中。获得了当地瑞士人类研究伦理委员会的伦理批准（BASEC ID：2022-01458）。然后从满足以下三个数据提取标准的所有患者那里获得知情同意书：

填写疫苗接种问卷

已确定 IBD 诊断，如 EMR 中记录的那样

2022 年 1 月 1 日之前在伯尔尼克罗恩结肠炎中心进行至少一个月的随访

每位患者 2021 年 EMR 中提供的所有信息，包括基线特征（年龄、性别）、IBD 特征（UC 与 CD 诊断、蒙特利尔分类、相关肠外表现 (EIM)、手术状态、治疗）、疫苗接种状态（疫苗）然后回顾性审查了计划、日期）、不良事件（在任何疫苗接种后的一个月内发生）和总体耀斑（数量和日期）。观察时间从分析期开始之日（2021年1月1日）或在我们诊所开始随访之日（如果晚于2021年1月1日）开始，并于2021年1月1日结束。研究期结束（2021 年 12 月 31 日）。

变量
结果是接种疫苗后的耀斑发生率。耀斑被定义为IBD临床活动增加，UC的部分Mayo评分≥4，CD的Harvey-Bradshaw指数评分≥4，且具有兼容的医生评估。医生提取了发作次数和日期的数据，重新评估了医疗档案，并结合其他可用数据（例如钙卫蛋白、排除症状恶化的其他原因、内窥镜检查结果、治疗的必要性）来确认发作诊断。升级/切换）。这部分数据提取与疫苗接种信息的数据提取分开进行，因此疫苗接种状态不会干扰医生对是否存在耀斑的评估。疫苗接种前、任何疫苗接种后 1 个月以及任何疫苗接种后 1 个月以上（如补充图 1所示）。

统计方法
我们首先询问疫苗接种是否会改变耀斑发生率。为了回答这个问题，比较了接种疫苗和未接种疫苗的患者的患者特征和耀斑发生率。频率 ( n )、百分比 (%)、中位数和四分位数范围 (IQR) 和P-值是通过卡方检验或 Wilcoxon 秩和检验报告的。使用泊松率以 95% 置信区间 (CI) 计算绝对耀斑风险。使用似然比 (LRT) 检验检验“无周期效应”的原假设。使用单变量和多变量泊松回归模型评估可能与发作风险相关的患者和 IBD 特征之间的关联。由于耀斑数量较少，仅评估单变量关联以进行期间风险分析。由于只有三名患者接种了杨森疫苗，这些患者被排除在特定时期的分析之外，以避免过度拟合。

我们的第二个问题是通过分析副作用的发生率来评估疫苗接种的安全性。我们记录了副作用的发生情况，并比较了有副作用的患者和没有副作用的患者之间的患者、IBD 和疫苗接种特征。所有统计分析均在 R 版本 4.1.2（R 核心团队，2021）中进行。

结果
在 3 个月的入组期间，有 427 名患者到我们的克罗恩结肠炎中心进行随访。其中，419 名患者完成了疫苗接种调查问卷，396 名最终符合入组标准（如图所示）图1）。

研究人群的特征总结为表格1。他们的 IBD 诊断包括克罗恩病（CD；251 名患者，63.4%）、溃疡性结肠炎（UC；139 名患者，35.1%）和不确定性结肠炎（IC；6 名患者，1.5%）。

在 CD 患者中，大多数位于回结肠位置（146/251，58.2%），并伴有狭窄和/或穿透行为（151/251，60%）。纳入的 UC 患者主要患有广泛性结肠炎 (E3) (97/139, 69.8%)。

在所有 IBD 诊断中，153 名 (38.6%) 患者在疾病活动期间经历过至少一种肠外表现，主要是关节表现 (85%, 130/153) 或皮肤表现 (18%, 28/153)。首次接种疫苗时，大多数 IBD 患者（324/356，81.8%）接受生物制剂或小分子治疗，主要是 TNFα 拮抗剂（141，35.6%）。

截至 2021 年底，我们的研究人群中有 362 名患者 (91%) 接种了疫苗：167 名患者 (46.1%) 接受了 BNT162b2/Cominarty (Pfizer-BioNTech)，188 名患者 (51.9%) 接受了 mRNA-1273/Spikevax (NIH-Moderna) ），3 名（0.8%）接受了 Ad26.COV2-S/Janssen（强生公司）。4 名 (1.1%) 患者的电子病历中未记录该疫苗。在已接种疫苗的亚组中，到 2021 年底，51.1% (185/362) 已经接受了加强疫苗接种。

表2显示接种疫苗组和未接种疫苗组的基线特征。我们观察到，未接种疫苗的患者往往比接种疫苗的患者更年轻（中位年龄为 38 岁 vs 43 岁，p  = 0.053），但这种差异并不具有统计学意义。其他特征（性别；IBD 类型、持续时间、严重程度和相关 EIM；以及基线治疗）在各组之间没有显着差异。

在一年的研究期间，发现了 85 次耀斑，总随访时间为 4606 人月，相当于每 100 人月 1.8 次耀斑的绝对风险（如图所示）图2）。2021 年，接受过至少一剂 SARS-CoV-2 疫苗注射的患者与未接受注射的患者之间的耀斑发生率没有差异：总体发生率分别为 17% 和 21% ( p  = 0.3)，相应的每 100 人月 1.8 次耀斑 vs 每 100 人月 2.6 次耀斑 ( p  = 0.28)。经过逆概率权衡后也证实了这一点。

补充图 2说明了特定时期分析的患者资格流程图。疫苗接种前期间发现了 29 起突发事件（突发风险为 2.1，95% CI 1.4-3.0，每 100 人月），18 起突发事件（突发风险为 2.4，95% CI 1.4-3.7，每 100 人月）月），在疫苗接种期间发生 25 次爆发（爆发风险为 1.3，95% CI 0.8-1.9，每 100 人月）。没有证据表明存在周期效应（p  = 0.09；图3）。从绝对值来看，接种 Moderna 疫苗后一个月内的突发风险（每 100 人月 2.1 次）高于辉瑞疫苗（每 100 人月 1.5 次）。然而，这种差异并不具有统计显着性（风险比为 0.7，95% CI 0.4-1.2，p  = 0.21），并且这两个组的突发风险与未接种疫苗组中观察到的风险相当（每 100 人中有 2.6 次突发风险）。月）。

接下来，我们将经历过耀斑的患者与未经历过耀斑的患者进行了比较。在单变量模型中，最年长的三分之一患者 比年轻的三分之二患者更不容易出现 IBD 发作 ( p = 0.007)。然而，多变量分析后，这不再具有统计显着性（p  = 0.06），暗示可能存在混杂因素。没有其他基线或 IBD 特征被确定为疾病发作的重要危险因素（如图所示）表3和图4）。

初次接种疫苗后，43.6% (158/362) 的患者报告出现副作用。最常见的是流感样症状（76.6%，121/158）和局部反应（11%）。7 名患者（4.4%）报告腹泻。没有患者出现需要住院治疗的严重副作用。加强疫苗接种后，38% (71/185) 的患者报告出现副作用。

在所有出现副作用的患者的亚组分析中（表4）、性别、IBD 类型（CD、UC、IC）、IBD 程度、是否存在 EIM、既往手术和基线治疗与未接受手术的患者没有显着差异。然而，年轻患者往往比年长患者报告更多副作用 ( p  < 0.001)，以及在年轻时诊断出 IBD 的患者 ( p  < 0.001)。与辉瑞组相比，Moderna 组出现副作用的患者似乎明显更多（58% vs 34%，p  < 0.001），但仅限于轻微的流感样症状。

讨论
我们的结果表明，总体而言，IBD 人群对 SARS-CoV-2 疫苗接种的耐受性良好。报告的副作用很轻微，主要涉及流感样症状。

这与国际数据吻合[引文14、引文24-29 ]。在一项针对近 1000 名医疗保健专业人员的调查中，第二次接种 Moderna 疫苗后报告了更多副作用 [引文30 ]。此外，在这项研究中，对不同疫苗接种（初始方案、加强疫苗）的所有副作用进行了整体分析，据报道，与接种辉瑞疫苗的人相比，接种 Moderna 疫苗的人的副作用发生率有所增加。这些发现与疫苗接种后副作用的现有数据一致，表明我们的数据和研究人群具有良好的外部有效性。我们研究的主要兴趣是，无论接种何种疫苗产品，我们都没有发现 SARS-CoV-2 疫苗接种后 IBD 发作风险增加。

这一结论与其他近期出版物的结论非常吻合[引文24、引文31-33 ]。有趣的是，我们队列中最年长的三分之一的人有较少耀斑的趋势。这可以通过这样的事实来解释：IBD 疾病在老年人中往往变得更轻，特别是在 UC 患者中。引文34 ,引文35 ]。

我们研究的优势在于纳入了近 400 名连续患者。疫苗接种调查已系统地分发给所有接受后续咨询的 IBD 患者。只有 8 名符合条件的患者数据缺失。他们要么逃避了分发过程，要么拒绝填写调查问卷。在其他一些研究中，IBD 患者通过社交媒体和患者支持小组等方式广泛招募，但只有少数患者参与，这可能会导致重大代表性偏差，因为患者疫苗接种经历可能会影响他们参与这些研究的动机[引文25 ,引文33 ]。我们的招聘策略明确限制了这种偏见。然而，由于问卷仅在 3 个月内发放，因此在中心就诊频率较低的病情稳定且病情较轻的患者可能会错过登记窗口。相比之下，受益于输注生物疗法的患者以及因活动性 IBD 而随访范围狭窄的患者在本研究人群中的比例可能过高。此外，由于在专门的克罗恩结肠炎中心接受治疗，这些 IBD 患者群体往往比整个 IBD 群体有更广泛和更复杂的病程。所有这些都可能导致选择偏差。这也突出显示在表格1：大多数 UC 患者患有广泛性疾病 (E3)，超过 60% 的 CD 患者患有狭窄性 (B2) 或穿透性 (B3) 疾病。

这项研究的另一个优点是 IBD 耀斑的记录是值得信赖的。由于该研究是回顾性的，因此没有任何患者因疫苗接种后的耀斑而失访而被遗漏。耀斑信息直接从患者的电子病历中提取。在其他研究中，IBD 发作是由患者自行报告或根据可的松处方推断的。引文25 ,引文33 ]。正如最近一项关于免疫介导的炎症性疾病的研究所强调的那样，当患者报告接种疫苗后其基础疾病的活动性增加时，医生仅在 40% 的病例中证实了这一诊断。引文32 ]。众所周知，一般人群在接种疫苗后，超过 5% 的病例会出现腹泻或腹痛[引文36、引文37 ]。这种情况也可能发生在 IBD 患者中，应与急性发作区分开来。仅根据自我报告的腹痛或腹泻加剧可能会导致对发作的高估。因此，我们研究的一个主要优势是，医生检查了每位纳入患者的电子病历，以评估研究期间是否存在疾病发作。

此外，我们的研究具有将耀斑发生率与外部对照（未接种疫苗的人群）和内部对照（在疫苗接种期之外的时间点接种的人群）组进行比较的优点。由于我们的未接种疫苗的群体规模较小，因此第一次分析不允许我们得出任何结论，因为动力不足。通过收集全年数据并计算疫苗接种开始前、疫苗接种后一个月和疫苗接种后一个月以上的耀斑发生率，我们成功计算了不同时间点的耀斑发生率。比较这些比率，使我们能够评估疫苗接种对突发风险的影响，同时承认与潜在 IBD 自发疾病演变相关的基线突发风险。

在纳入的患者中，大多数（364 名患者，92%）在我们的克罗恩结肠炎中心进行了 2021 年全年的随访。对于其余 32 名患者，他们的数据按其随访时间的比例进行考虑，以免影响结果。分析所研究的克罗恩结肠炎中心电子病历中无法记录耀斑的疫苗接种期。

疫苗接种数据（疫苗接种类型和日期）是从患者的问卷中收集的，这些问卷是在纸质或患者智能手机上的新冠病毒证书的帮助下完成的，从而限制了回忆偏差。耀斑的日期和数量直接从 EMR 中提取，因此不会受到召回偏差的影响。

研究设计固有的主要限制是缺乏随机性。IBD 人群决定他们是否接种疫苗。他们没有被随机分为“接种疫苗”和“未接种疫苗”组，因此可能存在系统性差异，从而导致一种混杂偏差。最终，在 2021 年，未接种疫苗的患者中至少有一次发作的患者略多于接种疫苗的患者（21% vs 17%）。这种差异在统计上并不显着。一种假设是，IBD 疾病控制不佳且更容易出现发作的患者可能不太愿意接种疫苗。因此，未接种疫苗的突发风险可能会被错误地升高，并掩盖与已接种疫苗的突发风险可能存在的细微差异。“未接种疫苗”组中年轻患者的比例过高。引文38 ]。同样在欧洲范围内，老年 IBD 患者往往比年轻患者更多地接种疫苗。引文14 ]。

由于大多数患者接受了 mRNA 疫苗，因此无法评估国际市场上其他类型 SARS-CoV-2 疫苗的突发风险和安全性，也不应进行推断。在这个队列中，98% (355/362) 的接种疫苗患者确实接种了 mRNA 疫苗。4 例未记录疫苗接种产品。只有 3 名患者接种了病毒载体疫苗 (Janssen)。这可以用强生疫苗延迟抵达瑞士市场来解释。尽管瑞士治疗产品机构 (Swissmedic) 于 2021 年 3 月获得批准，但直到 2021 年 9 月才订购了剂量，因为在此之前，运输时间太长 [引文39 ,引文40 ]。相比之下，Cominarty (Pfizer-BioNTech) 和 Spikevax (NIH-Moderna) 已分别于 2020 年 12 月和 2021 年 1 月获得 Swissmedic 批准，自那时起就可以随时给药 [引文41、引文42 ]。所研究的患者均未接受 AZD1222（牛津-阿斯利康）或 NVX-CoV2373/Nuvaxovid（Novavax）治疗，因为它们尚未获得 Swissmedic 批准。引文43、引文44 ]。

尽管如此，我们发现拥有如此多的 mRNA 疫苗数据非常有趣，因为它们目前正在广泛开发，以适应传染性（流感、巨细胞病毒）和非传染性（癌症）疾病的更广泛适应症。引文45-48 ]。由于 IBD 患者的免疫力受损，建议像普通人群一样接种更多疫苗。引文49 ]。在 IBD 人群中收集了这种“较新”疫苗接种方式的数据后，我们认为与即将推出的 ARNm 疫苗的安全问题具有重大相关性

总之，在由近 400 名连续患者组成的 IBD 队列中，在 mRNA SARS-CoV-2 疫苗接种后的一个月内，急性发作风险并未增加。此外，这两种 mRNA 疫苗似乎都很安全，大多具有轻微的、类似流感的副作用。老年患者和接受免疫抑制剂治疗的广泛 IBD 患者也是如此。

我们希望我们的研究将有助于提高 IBD 患者的疫苗接种覆盖率，并消除对疫苗接种引起的急性发作的常见误解。mRNA 疫苗初步获得良好的安全信号，这可能会让未来用该技术生产的疫苗感到放心。