介绍
炎性风湿和肌肉骨骼疾病（I-RMD）包括一系列慢性、炎症和自身免疫性疾病，例如类风湿性关节炎（RA）、银屑病关节炎（PsA）、中轴型脊柱关节炎（axSpA）、痛风、系统性红斑狼疮（SLE）、系统性硬化症（SSc）、干燥综合征（SjS）、特发性炎症性肌病（IIM）、血管炎和未分化关节炎等。I-RMD 可以影响关节、骨骼、软骨、韧带、肌腱、肌肉、腺体、皮肤和其他器官或系统。它们通常是慢性疾病，给人们的生活带来沉重负担，并可能损害日常自我护理和生活质量。I-RMD 通常需要复杂的治疗方案，如果尽早开始，可以降低长期结构损伤的风险、手术需求和并发症的数量。1

疲劳是最常见的症状之一，也可能是 I-RMD 最令人衰弱的症状之一。2一份国际共识声明建议在所有 RA 临床试验中对其进行测量，3风湿病结果测量第八次会议的国际代表认可疲劳作为所有未来 RA 研究结果测量“核心集”的补充。3尽管如此，在疲劳管理方面仍然存在重大未满足的需求，这主要是由于缺乏关于使用不同治疗方式提供疲劳疗法的成本效益的证据，缺乏对医疗保健专业人员提供证据的培训基于疲劳疗法，2 4 5以及疲劳本身的复杂性，因为它是一种多维症状，因患者而异，并且随着时间的推移而变化，6使得有效管理变得更加困难。

有证据表明，包括生物疗法在内的药物干预可以改善 I-RMD 中的炎症、疾病活动性和功能，并且疲劳已越来越多地被纳入 I-RMD 临床试验的次要结果。然而，尽管在特定条件下很少有系统评价 (SR)，但没有系统评价 (SR) 为所有 I-RMD 中的疲劳药理管理提供证据。7-9

欧洲风湿病协会联盟 (EULAR) 针对特定 I-RMD 患者管理的几项建议指出了药物干预在管理病情（包括疲劳）方面的相关性。10-16然而，这些建议要么针对特定疾病，要么侧重于特定治疗组（例如某些生物药物），并且缺乏对所有 I-RMD 更广泛背景下的疲劳管理总体证据的综合看法。当前引起和维持疲劳的机制和因素的概念模型，以及如何测量和评估它们，是疲劳管理的综合方面，如果要在临床实践中广泛实施，需要整体而不是碎片化的观点。17 号

为了向负责 2023 年 I-RMD 患者疲劳管理的 EULAR 建议的工作组提供信息，我们进行了 SR，旨在识别和评估药物干预措施在减轻 I-RMD 患者疲劳方面的有效性证据并在纳入的研究中描述其安全性（如果有报告）。

方法
该 SR 是根据 Cochrane 手册18进行的，并按照系统评价和荟萃分析的首选报告项目 (PRISMA) 指南进行报告。19

EULAR 工作组（BF、EJFS、ED 和 PMM）指导小组在 PROSPERO 中建立并发布了 SR 协议 (CRD42021282899)。尽管该方案涉及所有管理疲劳的干预措施，但干预措施随后分为药理学干预措施和非药理学干预措施，并且鉴于纳入的研究数量较多，生成了两个 SR。非药物干预措施的 SR 已在其他地方发表。

工作组在第一次会议上批准的概述的研究问题是：

哪些药物干预措施可有效减轻 I-RMD 患者的疲劳？

哪些药物干预措施可以安全地减轻 I-RMD 患者的疲劳？

这些问题是根据 EULAR 标准化操作程序20使用“患者、干预、比较或对照、结果、研究类型”格式构建和构建的，如下所示：

参加者
也称为白塞病）。仅纳入正式诊断为 I-RMD 或满足国际公认疾病分类标准的患者的研究，以最大限度地提高准确性。21-24尽可能单独并按亚组总结针对患有其他伴随疾病的人的信息的研究。

干预措施
关于合格的干预措施，包括所有药物干预措施。根据欧盟指令 2001/83/EEC (EU 2001), 25，药物干预被归类为医药产品，其中规定：“可用于或给予人类以恢复功能的任何物质或物质组合”。通过发挥药理学、免疫学或代谢作用来纠正或改变生理功能，或进行医学诊断”。25

比较器或控制器
比较者是安慰剂或常规护理（标准护理）。

结果
关于结果，核心概念是疲劳。疲劳是一种复杂的、多方面的现象。重要的是，大多数人在日常生活中都经历过疲劳，但定性研究表明，与慢性疾病相关的疲劳与“正常”或病前疲劳之间存在差异。与慢性疾病相关的疲劳最显着的特征包括感觉疲劳没有明显的“解释”、休息后缺乏改善、严重程度的可变性、不可预测性以及深度或压倒性疲劳的体验。26从这个意义上说，我们接受使用定量和经过验证的测量方法自我报告的疲劳评分，例如慢性病治疗疲劳功能评估 (FACIT-F)，27类风湿关节炎疾病对疲劳的影响，28 29疲劳视觉模拟量表 (VAS)，30 36 项简短调查 (SF-36) 活力量表，31疲劳的多维评估，32情绪状态概况 - 子量表疲劳，33个人力量检查表，34布里斯托尔类风湿性关节炎疲劳多维问卷 (BRAF MDQ)，35 36 BRAF 严重程度、效果和应对的数字评定量表，35 36等。

研究类型
只有 SR 和随机对照试验 (RCT) 或对照临床试验才符合资格，因为它们被认为是最稳健的研究设计并代表最有力的证据。37提取整合 SR 的研究，与其余初步研究进行联合分析。未分析 SR。

关于上下文，没有任何限制。

检索策略和研究选择
其中一位作者 (EJFS) 通过 PubMed、Embase、Cochrane Library、CINAHL Complete、PEDro、OTseeker 和 PsycINFO 在 Medline 上运行了一项检索策略。起始日期为数据库建立日期，结束日期为2021年12月27日。以英语、法语、葡萄牙语、西班牙语和土耳其语发表的研究，不受发表日期限制，考虑纳入。在线补充材料 S1中提供了完整搜索策略的详细信息。

所有确定的引文均上传至 EndNote V.X9（Clarivate Analytics，美国宾夕法尼亚州）图书馆，并删除重复项。标题和摘要由两名独立审稿人（BF 和 EJFS）筛选，以评估资格标准。检索了所有符合或没有足够信息来评估纳入标准的研究的完整文章，并由两名评审员（BF 和 EJFS）独立详细审查了它们。审稿人之间的任何分歧均通过第三审稿人（PMM）的讨论或裁决来解决。研究选择是使用 Rayyan 进行的。

偏倚风险（质量）评估
两名评审员（BF 和 EJFS）使用 Cochrane 协作组织的随机对照试验工具评估了每项纳入研究的偏倚风险。38审稿人之间的任何分歧均通过第三审稿人 (PMM) 的讨论或裁决来解决。

数据提取与综合
数据由相同的两位独立评审员（BF 和 EJFS）从选定的报告中提取，并讨论分歧直至达成共识，或在必要时由第三位评审员（PMM）裁决。如果需要，我们会联系论文作者，索取缺失或补充的数据。

使用 Review Manager V.5.2.8 汇总研究进行统计荟萃分析。如果需要的统计数据可用，则可以使用 SPSS Statistics, V.28 (IBM)。效应大小表示为平均差 (MD) 或最终干预后标准化 MD (SMD)，并计算其 95% CI。MD是特定规模上干预和控制效果估计之间的差异。由于各个 RCT 的 MD 合并是在对精度值进行加权后完成的，因此该合并 MD 也称为加权 MD。选择 SMD 主要是因为所有研究都使用不同的尺度/指标报告结果。18我们根据 Cochrane 手册第 6.5.2.2 和 6.5.2.3 节在必要时估算 SD。18使用标准 χ 2和 I² 检验对异质性进行统计评估。对于 I² 值等于 0% 的情况，我们假设研究之间没有异质性（同质性），低异质性约为 25%，中异质性约为 50%，高异质性约为或大于 75%。39仅在存在中度至高度异质性 (I²> 50%) 的情况下才使用随机效应模型进行统计分析，在不存在异质性的情况下，则使用固定效应模型。40 41如果无法进行统计汇总，则以叙述形式呈现调查结果，酌情包括表格和数字。如果提供足够的数据，则进行亚组分析，亚组分析基于不同的疾病类别和药理剂量。进行敏感性分析来测试所做的决策。最后，使用 2011 年牛津中心循证医学证据级别为每项干预措施分配证据级别。37

结果
共 4151 条记录（3585 条非重复记录、502 条重复记录、63 条 SR 和 1 条引文检索记录）中，选择 455 条进行全文审查，99 项研究符合纳入标准并纳入本次研究。 SR。其中，19 项 RCT 纳入荟萃分析。无需联系论文作者来索取更多信息。搜索结果显示在流程图中（图 1）。

方法论质量
图 2和在线补充文件 2总结了每项研究结果的严格评估。评审者一致同意纳入所有被评估的研究。总体而言，纳入的 RCT 质量很高，相当于 2011 年牛津中心循证医学证据级别的 1 级证据。37所有随机对照试验均符合随机序列生成。关于分配隐藏，近 50% 的研究存在不明确的偏倚风险，但这可能是由于报告偏倚或/和不良报告造成的。作者多次暗示他们遵守了分配隐藏规定，但没有具体提及，也没有报告程序的描述。参与者、人员和结果评估盲法还存在残余问题，但总体而言，这些属性得到满足，考虑到这些是药物干预的随机对照试验，这是预期的。

纳入研究和干预措施的特点
在线补充文件 3中详细介绍了研究特征。将疲劳作为结果的药物干预措施在 99 个 RCT 中的以下 I-RMD 中进行了测试：RA (n=50)、42–91 SpA（不包括 PsA）(n=13)、92–104 SjS (n= 15)、105–119 PsA (n=10)、120–129 SLE (n=8)、130–137 SSc (n=1)、138 IIM (n=1) 139和 GCA (n=1)。140

表 1总结了整合所有纳入的 RCT、根据 I-RMD 测试的干预措施及其对结果的影响的结果。总体而言，我们发现药物干预可有效减轻疲劳。最常测试的药物干预措施是生物制剂（82%），最常见的比较剂是安慰剂（95%）。最常用的结果评估时间点是 12、16、24、36、48 和 52 周。

元分析和叙述综合
在线补充文件 4详细介绍了结果的荟萃分析。荟萃分析的总结被分组为单个森林图（图 3）。

在大约三分之二的研究中，疲劳是次要结局，因为药物疗效的疾病特异性治疗反应测量通常是随机对照试验中的主要结局（无论疲劳是主要还是次要终点，研究之间的结果都是一致的）。

荟萃分析比较研究中使用的主要疲劳量表/工具是 FACIT-F。唯一的例外是 12 周时依那西普 50 mg 与安慰剂治疗 SpA（不包括 PsA）的比较，其中使用了多维疲劳量表 (MFI) 和疲劳严重程度量表 (FSS)。

荟萃分析显示，阿达木单抗在减轻 RA 52 周和 12 周疲劳方面优于安慰剂（MD=-2.25，95% CI -4.23 至 -0.27，p=0.03；MD=-3.03，95% CI -4.19分别为-1.87，p<0.001）。阿达木单抗在治疗 PsA 方面并不优越（MD=-3.16，95% CI -8.64 至 2.33，p=0.26）。戈利木单抗（MD=-5.27，95% CI -6.71至-3.84，p<0.001，24周），巴瑞替尼（MD=-4.06，95% CI -5.22至-2.91，p<0.001，24周）， sarilumab（MD=-3.15，95% CI -3.51 至 -2.78，p<0.001，24 周）、托珠单抗（MD=-3.69，95% CI -4.59 至 -2.79，p<0.001，24 周）和托法替尼（MD=-4.44，95% CI -5.22 至 -3.66，p<0.001，12 周）在减少 RA 疲劳方面也优于安慰剂。亚组荟萃分析揭示了 sarilumab、托珠单抗和托法替布的剂量/效应关系，即剂量越高，疲劳措施的减少幅度越大。在 SpA（不包括 PsA）中，苏金单抗在减轻 16 周疲劳方面优于安慰剂（MD=-4.15，95% CI -4.60 至 -3.71，p<0.001），还观察到剂量/效果关系。最后，在 SpA（不包括 PsA）中，12 周时依那西普在减轻疲劳方面并不优于安慰剂（SMD=3.07，95% CI -3.86 至 10.01，p=0.39）。

应该指出的是，在进行的 6 项荟萃分析中，不存在异质性 (I 2 =0%)（52 周和 12 周时的 RA 中阿达木单抗 40 mg，24 周时的 RA 中巴瑞克替尼 4 mg，托珠单抗 4 和24 周时 RA 中 8 mg，24 周时 RA 中戈利木单抗 100 mg，12 周时 RA 中托法替布 5 和 10 mg）。在 4 项荟萃分析中，我们发现高度异质性 (I 2 >75%)（第 12 周时 PsA 中阿达木单抗 40 mg，第 24 周时 RA 中 sarilumab 150 和 200 mg，SpA 中苏金单抗 75 和 150 mg（不包括 PsA） ）在 16 周时，依那西普 50 mg 用于 SpA（不包括 PsA），在 12 周时）。

如上所述，未纳入荟萃分析的随机对照试验的叙述结果已全面整合于表 1中，并表明许多研究的药理学干预措施（包括未纳入荟萃分析的其他生物制剂）可有效减轻疲劳。然而，在一些特定的 I-RMD 中，证据仍然有限，无法让我们得出强有力的结论（例如 SSc、IIM 和 GCA）。

关于药物干预的安全性，大多数研究报告称它们具有良好的耐受性或与安慰剂相似。一些研究报告了更多的不良事件在干预组中，有以及安慰剂组中的少数研究。46 121然而，42 项随机对照试验中没有提供详细的安全性信息。

讨论
该 SR 提供​​了强有力的证据，表明药物干预，尤其是生物制剂，可有效减轻 I-RMD 患者的疲劳，表明控制炎症性疾病活动有助于减轻疲劳水平。在评估几个特定的​​ I-RMD 后观察到这种趋势，即 RA (n=49)、42–91 SpA（不包括 PsA）(n=13)、92–104 SjS (n=15)、105–119 PsA (n =10)、120–129 SLE (n=8)、130–137 SSc (n=1)、138 IIM (n=1) 139和 GCA (n=1)。140

安全性结果令人放心，并且符合已知的安全性概况以及相应药理干预产品特征的总结。然而，检索到的研究中往往缺乏安全性信息，建议在未来的疲劳干预研究中详细提及安全性。

关于纳入研究的质量，如前所述，大多数研究都是高质量的，相当于 2011 年牛津中心循证医学证据水平的 1 级证据。37在偏倚项目中，高风险更频繁地出现在“盲”项目（参与者、人员和结果评估）中，然而，这种情况仅在 99 项随机对照试验中的 10 项中观察到。

在满足纳入标准的 99 项研究中，92 项研究采用一种量表评估疲劳，7 项研究采用两种量表评估疲劳。超过一半的研究（57 项研究）疲劳评估量表为 FACIT-F，其次是疲劳- VAS（24项研究）、MFI（7项研究）、疲劳评估量表（FAS；5项研究）、Bath强直性脊柱炎疾病活动指数-疲劳项目（5项研究）、FSS（1项研究）、SF-36疲劳项目（1项研究） ）、Chalder 疲劳评分（1 项研究）、简要疲劳指数（BFI；1 项研究）、BRAF-MDQ（1 项研究）、询问与上次就诊相比是否存在疲劳及其严重程度（1 项研究）、健康评估问卷-疲劳项目（ 1 项研究）和疲劳概况（1 项研究）。尽管缺乏疲劳测量的黄金标准以及用 13 种不同的测量方法来评估疲劳代表了研究的局限性，尽管在荟萃分析整合方面存在困难，但在大多数研究中使用 FACIT-F 在整体数据评估方面是令人放心的。未来，就疲劳评估标准化量表达成一致将使数据更容易汇集，结果具有更好的普适性。

关于该 SR 的局限性，应该指出的是，药物干预的安全性分析仅限于随机对照试验，不包括观察性研究，这影响了 SR 安全性部分的质量。工作组做出这一决定是因为所研究药物的安全性已在其他特定疾病的安全性 SR 中得到充分记录。141 142将观察性研究纳入当前工作组的范围将需要纳入大量文章，从而导致重复数据，而没有实质性附加价值。另一个限制是，我们只能对纳入的 99 项随机对照试验中的 19 项进行荟萃分析，这主要是因为可用于荟萃分析中具体比较的研究数量不足；在其余少数情况下，无法获得汇总所需的数据。最后，尽管存在潜在的临床相关效应大小，但研究数量较少以及某些研究中的参与者数量较少可能导致缺乏统计功效和不显着/更广泛的置信区间。

总之，在本次综述中，我们收集了关于药物干预措施在减轻 I-RMD 人群疲劳方面的功效的现有证据，并将疲劳作为主要或次要结果指标进行评估。这具有重要的临床意义，因为它是基于证据的信息，可以传达给患者并用于为患者管理提供信息。为了减少临床异质性，对每个 I-RMD 进行单独评估并根据药理学干预进行分组。该 SR 为大多数 I-RMD 中几种药物干预措施的有效性和安全性提供了有力的证据。