介绍
转甲状腺素蛋白淀粉样心肌病 (ATTR-CM) 是一种诊断不足的致命疾病，表现为进行性心力衰竭。引文1 ]。ATTR-CM 的根本原因是转甲状腺素蛋白 (TTR) 蛋白的错误折叠，使其聚集成大而坚硬的淀粉样原纤维。引文2 ]。组织中淀粉样蛋白浸润（淀粉样变性）的特点是僵硬、纤维化和细胞毒性。引文1 ,引文2 ]。淀粉样变性可导致心肌双心室壁增厚，导致舒张功能障碍和心输出量低。引文3 ]。

这种疾病的自然史是进行性心力衰竭，并发心律失常和传导系统疾病。引文3 ,引文4 ]并且与健康相关生活质量的损害增加有关[引文5 ,引文6 ]。研究表明，ATTR-CM 的诊断往往会在症状出现后延迟多年[引文6 ]。早期相关诊断可能包括双侧腕管综合征和椎管狭窄。引文7 ]。与心力衰竭相比，ATTR-CM 的预后通常较差，诊断后的中位生存时间为 2 至 6 年，具体取决于疾病类型和诊断时的阶段。引文6 ,引文8 ,引文9 ]。

ATTR-CM 要么是随年龄增长而获得的（所谓的野生型，ATTRwt），要么是遗传性的（变异型，ATTRv）。在 ATTRwt 中，心肌病是核心疾病，通常是导致诊断的原因，并且男性占主导地位。ATTRv 临床变化较大，也可能表现为原发性多发性神经病 (PN) [引文1 ]。对于 ATTRv，遗传变异是地方性的，在瑞典、日本、巴西和葡萄牙等特定地区的人群中患病率有所增加。引文10 ,引文11 ]。

ATTR-CM 传统上被归类为罕见疾病；然而，最近的数据表明，由于诊断不足，其患病率可能大大高于之前的假设[引文12 ]。人们越来越认识到这种情况是导致心肌壁厚度增加的老年患者心力衰竭的原因。引文13、引文14 ]。据估计，2018 年瑞典 ATTR-CM 的总体患病率至少为每 10 万人中至少有 17 例 [引文15 ]。发病率似乎在上升，大概是由于人们认识的提高[引文13 ]，以及人口老龄化[引文14 ]。

ATTR-CM 历史上的诊断不足可能是由于缺乏足够的治疗选择、缺乏非侵入性诊断方法以及缺乏共识的诊断标准。引文1 ,引文16 ]。然而，使用骨闪烁扫描结合血清游离轻链 (FLC) 测定和电泳的新诊断算法可排除全身性轻链 (AL) 淀粉样变性，从而实现了 ATTR-CM 的无创诊断标准。引文17 ]。此外，抑制 ATTR-CM 淀粉样变性的药物治疗已经开发出来，并改善了患有这种疾病的患者的前景。引文17-20 ]。

斯堪的纳维亚半岛最近的研究表明 ATTR-CM 给医疗保健系统带来了相当大的负担 [引文21、引文22 ]与其他原因导致的心力衰竭相比，住院和门诊就诊次数更多[引文21 ]。然而，缺乏调查与心力衰竭进展的不同阶段相关的医疗资源使用和成本的研究。

本研究的主要目的是根据纽约心脏协会 (NYHA) 的定义，估计瑞典在心力衰竭不同阶段的年度医疗保健资源使用情况以及 ATTR-CM 的相关直接费用。第二个目标是调查瑞典 ATTR-CM 患者当前的诊断轨迹，包括第一次 ATTR-CM 相关诊断和 ATTR-CM 诊断之间的时间以及诊断程序。

该研究的一些结果之前已在会议海报演示中提出过[引文23 ]。

材料和方法
学习规划
本研究是对瑞典 ATTR-CM 患者的非干预性横断面分析。从电子病历中提取了两家心脏病诊所（斯德哥尔摩卡罗林斯卡大学医院和乌普萨拉阿卡德米斯卡大学医院）的数据。具有 ATTR-CM 治疗经验的心脏病专家与护士一起为纳入的患者填写了病例报告表 (CRF)。

纳入和排除标准
研究人群包括年龄 >18 岁、诊断代码为 ICD-10 E.85.82、ICD-10 E.85.84、或 ICD-10 E.85 或 I.43 并确诊为 ATTR-CM 的患者。每位患者在最后一次联系（门诊、住院就诊或电话联系）时都被分配了一个索引日期。为了反映瑞典的不同做法，选择了来自不同诊所的患者。如果每个诊所的可用患者数量超过预定配额，则连续选择出生年份不均匀（例如1947年、1949年）的患者以限制选择偏差。为了反映 ATTR-CM 患者的广泛范围，根据 NYHA 分级添加偶数年份出生的患者。目的是在索引日期对不同 NYHA 类别的患者进行分层纳入，反映 NYHA I 和 II 40%、NYHA III 50% 和 NYHA IV 10%。

排除标准是在索引日期前 12 个月内首次诊断出 ATTR-CM、诊断出 ATTR-PN，并在观察期的最后 12 个月内接受他法米迪治疗。使用tafamidis治疗是一个排除标准，因为在研究进行时，tafamidis在瑞典尚未被批准用于ATTR-CM，仅用于ATTR-PN。

结果
医疗资源的使用情况是从纳入前 12 个月的医疗记录中回顾性收集的，定义为每位患者最后一次在两个心脏病诊所就诊。在 CRF 中，初级、住院和门诊专门护理（住院、就诊和电话/视频联系）、治疗、手术（超声心动图、动态心电图 (ECG)、胸腔积液、心脏复律、消融和起搏器）中的所有医疗保健联系人，包括预先指定的医院处方药物（即利尿剂、二氟尼柳、血管紧张素转换酶 (ACE) 抑制剂、β 受体阻滞剂和新型口服抗凝剂 (NOAC)），以确保捕获与 ATTR-CM 相关的所有直接医疗资源使用情况。

此外，从医疗记录中收集诊断时的患者特征，包括性别、出生年份、ATTR-CM 类型（即 ATTRwt 或 ATTRv）和 NYHA 功能分类。从第一次 ATTR-CM 相关诊断到 ATTR-CM 诊断的时间诊断轨迹是通过追踪在 ATTR-CM 之前或同年注册的第一次报告的淀粉样变性相关诊断的医疗记录来回顾性捕获的诊断。淀粉样变性相关的诊断包括腕管综合征、腰椎管狭窄、心力衰竭、病态窦房结综合征、心动过缓、起搏器、主动脉瓣疾病/经导管主动脉瓣植入术（TAVI）、心律失常和房室（AV）传导阻滞。还收集了有关 ATTR-CM 诊断时使用的诊断程序的信息，包括超声心动图、肌钙蛋白/NT-proBNP、Na/K/肌酐、活检（心脏或心脏外）、骨闪烁扫描、蛋白质电泳（血清或尿液）、FLC 比率、心脏磁共振成像 (MRI) 和动态心电图。还收集了诊断时有关合并症的信息。

数据分析
医疗保健资源按最后一次医疗保健联系时登记的整个患者组和跨 NYHA 阶段的亚组提供。对于没有注册 NYHA 阶段的医疗保健接触者，分配最后注册的 NYHA 阶段（最后值结转法）。如果在 12 个月期间没有登记 NYHA 分期，则使用诊断时的 NYHA 分期。然而，如果诊断是在两年多前做出的，则该患者被排除在 NYHA 分期的亚组分析之外。

医疗保健成本的计算方法是将医疗记录中的资源使用频率乘以瑞典官方价目表中的单价，并以住院护理成本、专科门诊成本、初级护理成本和药品成本的形式呈现。费用以 2021 年瑞典克朗表示（1 欧元 = 10.15 瑞典克朗）。

在分析从首次 ATTR-CM 相关诊断到 ATTR-CM 诊断的时间时，诊断分为心外疾病（腕管综合征和腰椎管狭窄）和心脏相关诊断（心力衰竭、病态窦房结综合征、心动过缓、起搏器、主动脉瓣疾病/TAVI、心律失常和房室传导阻滞）。

统计分析
分析是描述性的。计算标准描述性统计数据，包括平均值、标准差 (SD)、中位数和四分位距 (IQR)。计算了总研究人群和按 NYHA 阶段划分的亚组的医疗资源使用和成本。正文中的成本以平均值 (SD) 表示，但由于成本呈正偏态，因此表格中也列出了中位数和 IQR。由于亚组太小，没有进行统计检验。

所有分析均使用 STATA 统计软件 Stata/IC 14.2 版（美国德克萨斯州大学城）进行。

结果
研究人群包括 38 名患者，自接受 ATTR-CM 诊断以来平均病程为 3 年。只有一名患者患有 ATTRv，其余 37 名患者患有 ATTRwt。大多数患者为男性（89%），诊断时的平均年龄较高（77.7 岁）（表格1）。患者索引日期范围为 2019 年至 2021 年。

医疗保健资源利用
在最后一次接触时，大多数患者 (53%) 处于 NYHA III 期，7 名患者 (18%) 处于 NYHA II 期，4 名患者 (11%) 处于 NYHA IV 期（表格1）。7 名患者缺少有关 NYHA 分期的信息，因此这些患者未包含在亚组分析中。最后一次接触时，NYHA II、III 和 IV 期患者的平均年龄分别为 77.3、77.5 和 80.8 岁。

总共有 9 名 (24%) 患者在诊断时已进展至另一个 NYHA 阶段。其中，3 名患者在收集医疗保健资源使用情况的 12 个月内转变了阶段（从 III 期到 IV 期）。

对医疗保健资源使用的评估显示，总体趋势是随着疾病的晚期阶段使用量增加（表2和补充材料）。对于住院护理，每位患者的平均住院次数从 NYHA II 的 1 次增加到 NYHA III 的 1.4 次，再到 NYHA IV 的 9 次，这主要体现在心脏病诊所住院次数的增加。住院治疗时间持续增加，从 NYHA II 的平均每名患者 2.3 天、NYHA III 的 7.8 天到 NYHA IV 的 47 天（相当于每次住院平均 5 天）。

对于专科门诊护理，NYHA II 至 IV 阶段的每名患者的平均护理联系人总数从 8 人增加到 11 人。在专科护理的各个类别中，在急诊护理和心脏病就诊中观察到随着 NYHA 阶段越高，资源使用量越高的最明显趋势，在 NYHA II 级和 IV 级之间，分别从 0.6 增加到 2.8 和从 2.1 增加到 4.3。

在 NYHA II 级和 IV 级之间，每人平均初级保健就诊次数从 3.4 次增加到 11 次。在 NYHA 阶段较高的患者中，护士或其他医护人员的家访次数尤其增加。

在 NYHA II 期和 IV 期之间，医疗保健程序的使用有所增加，这主要表现为较高阶段患者胸腔积液引流增多。在整个研究人群中，在 12 个月期间的某个时间服用过预先指定药物的患者比例为：92% 为利尿剂（37% 为静脉给药，87% 为片剂），63% 为 NOAC，53% 为片剂。 β 受体阻滞剂、ACE 抑制剂为 34%，二氟尼柳为 11%（表3）。使用静脉注射利尿剂的患者比例随着 NYHA 分期的升高而增加（II 期为 14%，III 期为 45%，IV 期为 75%），而利尿片的使用则减少（II 期为 100%，III 期为 95%） III 期，IV 期 75%）。

医疗费用
12 个月期间，每位 ATTR-CM 患者的总医疗费用约为 215,000 瑞典克朗（21,200 欧元），其中药物费用不到 5%，初级保健费用约为 5%，专科门诊费用占 25%，住院治疗率达到 70%（图1和表4）。与医疗保健资源的使用一致，医疗保健成本随着 NYHA 阶段的增加而增加。每个患者的医疗保健总费用从 NYHA II 期的 69,000 瑞典克朗（6800 欧元）、NYHA III 期的 219,000 瑞典克朗（21,500 欧元）增加到 NYHA IV 期的 638,000 瑞典克朗（62,900 欧元），这主要是由于心脏病诊所的住院人数。在 NYHA II、III 和 IV 阶段，住院护理费用分别占总费用的 43%、61% 和 88%。

这里被归类为 NYHA IV 期的 4 名患者中，有 3 名在 12 个月期间部分处于 NYHA III 期，部分处于 IV 期（IV 期平均 1.8 个月）。区分 NYHA IV 阶段的医疗保健资源使用和相关成本，并将这些成本外推到“完整的 IV 阶段年”，将产生大约 100 万瑞典克朗的平均年总成本。

诊断轨迹
本研究中所有 38 名患者均在特定时间点登记了心脏相关诊断（表5）。在 38 名患者中，32 名 (84%) 名患者患有房颤，17 名 (45%) 名患者安装了起搏器，16 名 (42%) 名患者患有房室传导阻滞。31 名患者 (82%) 在 ATTR-CM 诊断之前或同年有过心脏相关诊断，2 名患者 (5%) 在 ATTR-CM 诊断后登记有心脏相关诊断，5 名患者 (13%) ），缺少诊断日期。在 ATTR-CM 诊断之前或同一年有心脏相关诊断的患者中（n = 32），心脏相关诊断与 ATTR-CM 诊断之间的平均时间为 3.5 年（SD 3.1，中位数 3，IQR 1；5）。16 名患者 (42%) 在某个时间点进行了心外诊断（10 名患者患有腰椎管狭窄，13 名患者患有腕管综合征）。9 名患者 (24%) 在 ATTR-CM 诊断之前或同年接受过心外诊断，7 名患者 (18%) 缺少诊断日期。在 ATTR-CM 诊断之前或同年登记的心外诊断患者（n  = 9）中，直到 ATTR-CM 诊断的平均时间为 4.7 年（SD 5.2，中位数 4，IQR 1;5）。

诊断时最常见的程序是超声心动图（92%）、肌钙蛋白/NT-BNP 前体（89%）和 Na/K/肌酐（89%）测定（表6）。大多数患者还进行了活检（心脏 16% 或心脏外 82%）、骨闪烁扫描（76%）或蛋白质电泳（血清或尿液）（71%），一半患者使用 FLC 检测，而 MRI 和不到一半的患者使用动态心电图。22 名患者 (58%) 接受了骨闪烁扫描和活检，18% 只接受了骨闪烁扫描，18% 只接受了活检。所有 19 名接受 FLC 检测的患者均进行了电泳。未进行活检的患者 ( n  = 7) 接受了骨闪烁扫描、FLC 测定和电泳。

患者最常见的合并症是肾衰竭（21%）、糖尿病（16%）、癌症（11%）和关节病（8%）。

讨论
这项研究的结果显示出一个明显的趋势，即随着 ATTR-CM 严重程度的增加，医疗资源的使用和医疗成本都显着增加。尽管NYHA IV期患者很少，但该组的结果表明，进展至IV期的特点是住院治疗和相关费用急剧增加。

此外，本研究中 ATTR-CM 患者当前的诊断轨迹表明，大多数患者在首次 ATTR-CM 相关诊断后 3-4 年后才接受 ATTR-CM 诊断。

本研究中的患者根据 NYHA 分级进行分层，数据不应被解释为代表瑞典整个 ATTR-CM 患者队列。本研究纳入的患者均为老年人，其中大多数为 NYHA III 至 IV 级，这代表了该疾病谱系中较严重的一端。此外，在该队列中，房颤和缓慢心律失常（包括房室传导阻滞和起搏器治疗）很常见。

关于诊断程序，观察到基于活检的诊断和使用非活检算法之间的重叠；大多数人接受了骨闪烁扫描和活检。从历史上看，活检是唯一的诊断手段，而较新的非活检算法今天可能比这些患者诊断时更常用。

这项研究的一个重要优势是，针对疾病进展的不同阶段（NYHA 功能类别）分析了医疗资源的使用和相关的直接成本。此外，还包括所有类型的医疗资源使用情况，例如各类医疗人员提供的初级保健和医疗保健、住院治疗和医生接触。然而，一些使用不同电子病历的私人诊所却无法使用。

这项研究有一些局限性。主要限制是总人口规模较小以及 NYHA 亚组较小，这表明应谨慎解释结果。特别是NYHA IV期患者的样本量较小，这可能导致成本被高估。然而，IV 期患者的资源使用和成本也可能被低估，因为 IV 期的资源使用数据均以 III 期和 IV 期的月份表示。然而，在临床实践中，III 期晚期 (NYHA IIIb) 和 IV 期之间的严重程度区别并不总是直接的。

总样本组的结果可能无法代表瑞典的整个 ATTR-CM 人群。此外，由于样本量较小，每个 NYHA 类别的结果的普遍性有限，因为我们不知道所选病例在多大程度上代表每个 NYHA 类别。尽管如此，我们的结果可能有用，例如在健康经济建模中，因为缺乏报告每个 NYHA 类别资源使用情况的出版物。

本研究中对医疗保健费用的估计表明该患者群体的经济负担很高。值得注意的是，在大多数情况下，平均成本大于中位数成本，表明数据存在正偏态。然而，在分析成本时，这种情况很常见。与瑞典其他心力衰竭患者相比；每位 ATTR-CM 患者每年的平均费用约为 215,000 瑞典克朗（21,200 欧元）（包括所有 NYHA 类别），高于瑞典患有射血功能保留的心力衰竭患者的每年估计费用 122,000 瑞典克朗（调整至 2021 年瑞典克朗，12,000 欧元） Stålhammar 等人的一项研究中的分数。2005-2007 年 [引文24 ] 以及 Boman 等人的一项研究中的年度估计费用为 58,000-134,000 瑞典克朗（调整至 2021 年瑞典克朗，具体取决于心力衰竭诊断后的第一年或第二年，5700-13,200 欧元）。2010-2012 年 [引文25 ]。然而，住院费用的相对比例（70% 与 80%）在研究之间具有可比性。

与其他类型的心力衰竭相比，ATTR-CM 的医疗费用较高，这也与 Lauppe 等人的研究结果一致。[引文21]，他们证明斯堪的纳维亚 ATTR-CM 患者的医疗资源使用率高于没有 ATTR-CM 的匹配心力衰竭患者。Lauppe 等人的研究。还表明，随着时间的推移，ATTR-CM 患者的资源使用量大幅增加，尤其是住院治疗。这与随着疾病严重程度增加而观察到的趋势一致。然而，与 Lauppe 等人提出的 ATTR-CM 患者的 3 年资源使用情况相反。我们的研究报告显示，在 12 个月的时间里，住院护理（平均住院天数：2/11 与 1/5）和门诊护理（平均就诊次数：10 次与 6 次）的使用率相当高。这可以通过研究之间患者群体疾病严重程度的差异来解释，而我们研究中纳入的患者平均在研究年度前 3 年接受诊断。劳佩等人。研究了 ATTR-CM 诊断当年和 ATTR-CM 诊断前三年的资源使用情况。因此，我们研究中的数据代表了疾病的晚期和更严重的阶段。

我们的研究显示，目前 ATTR-CM 患者的诊断轨迹的特点是，从首次 ATTR-CM 相关诊断起，平均诊断延迟长达 3-4 年。其他地方也证明了首次心脏症状和 ATTR-CM 诊断之间存在数年的诊断延迟[引文26 ]。此外，这种诊断延迟还体现在患者频繁去医院就诊和生活质量差等疾病负担。引文6 ,引文27 ]。

提高疾病意识、对心脏病患者进行骨显像早期检查以及心脏淀粉样变性的危险信号可以减少诊断延迟。早期诊断也可能有助于显着减少医疗资源的使用。西班牙最近的一项研究估计，与未确诊的患者相比，心力衰竭患者的 ATTR-CM 早期诊断和对症治疗根据时间范围可以节省 212 至 2900 欧元。引文28 ]。然而，这项研究没有考虑特定药理学 ATTR-CM 疗法的成本或效果。早期诊断还可能使患者受益，避免生活质量下降。

总之，这项研究强调了提高疾病意识、早期诊断、适当护理和治疗的重要性，这可能会减缓或预防疾病进展。这可以减轻患者和医疗保健系统的疾病负担。