介绍
自身免疫性风湿病（ARD）是一组异质性疾病，可显着影响发病率和死亡率。1大约 3%–5% 的普通人群患有自身免疫性疾病。1 ARD 的流行病学因年龄、性别、种族和其他临床特征的不同而存在显着差异。先前的研究已发现 ARD 患者的癌症风险增加可能是由于潜在的免疫系统失调、促炎症慢性状态和调节性 T 细胞受损2所致。3 4特别是，皮肌炎、多发性肌炎和硬皮病患者的癌症发病率有所增加。5类风湿性关节炎（RA）也被发现与淋巴瘤和肺癌的风险增加有关。6先前的研究已经确定了风湿性疾病和恶性肿瘤之间共有的危险因素。在吸烟状况方面尤其如此，因为 RA 患者与吸烟相关的癌症7以及饮酒8 9和肥胖的发病率增加。10了解自身免疫性疾病患者癌症发展之间的关联对于更好地定义自身免疫性疾病的发病机制以及了解自身免疫性疾病如何影响该亚群的癌症结果至关重要。

肺癌仍然是全球癌症相关死亡的主要原因。11 12此外，肺癌在自身免疫性疾病患者中较多，平均标准化发病率为 1.33。2鉴于肺癌的患病率以及肺癌与 RA 等自身免疫性疾病之间的关联，评估患有 ARD 的肺癌患者的临床结果具有特别的临床意义。虽然之前的研究数量有限，调查了患有 ARD 的癌症患者的临床结果，但关于该组患者的比较临床结果仍然存在相互矛盾的证据。13–15从发病机制的角度来看，自身免疫性疾病是否会恶化、增强或不影响抗肿瘤免疫反应也尚不清楚。近年来，免疫疗法的使用增加，导致急性呼吸道疾病和癌症患者的治疗进一步复杂化，这可能导致潜在的急性呼吸道疾病发作。16 17总体而言，加深对癌症与 ARD 之间关系的了解可以改善临床护理、指导疾病监测并增加对这两个实体之间生物学关系的了解。在这项研究中，我们在大型回顾性队列中评估了患有或不患有 ARD 的肺癌患者的诊断时的肿瘤特征和临床结果。

方法
研究设计和患者选择
我们进行了一项回顾性观察队列研究，以调查患有或不患有 ARD 的肺癌患者的临床结果。患者年龄为 18 岁或以上，并在 2004 年至 2021 年期间被诊断患有任何组织学的肺癌。未在约翰·霍普金斯大学接受第一个癌症治疗疗程或缺少有关 ARD 存在的数据的患者（例如，没有电子记录）具有病史或可用问题列表的医疗记录）被排除在研究之外。

研究结果和协变量
临床数据从该机构前瞻性收集的癌症登记中提取，包括患者的人口特征（诊断时的年龄、性别、种族、民族、酗酒史、吸烟史）、肿瘤和治疗特征（组织学、分期、分级、远处转移部位、治疗方式）和临床结果（生命状态、总生存期（OS））。治疗方式包括手术、放射治疗、免疫治疗和化疗。

注册中心的“免疫治疗”模式包括各种类型的单克隆抗体，例如免疫检查点抑制剂以及其他单克隆抗体，例如贝伐珠单抗、曲妥珠单抗等，如《肿瘤学注册中心录入手册标准》中所反映的那样。18放射方式包括对原发肿瘤或与肿瘤相关的引流淋巴结区域进行放射治疗，并包括外照射、近距离放射治疗或放射性同位素。疾病分期 (1-4) 由美国癌症联合委员会和国际抗癌联盟（第 8 版）肿瘤、淋巴结、转移标准确定。肿瘤的组织学属于以下之一：腺癌、鳞状细胞癌（SCC）、小细胞肺癌（SCLC）和非 SCLC（NSCLC）——未另有说明（表格1）。

患者 ARD 病史的临床数据是从由经验丰富的 EPIC CCDA 兼职分析师从癌症登记处识别的每位患者的电子病历中提取的。检索使用 ICD-10 代码来评估 ARD 的存在，在线补充表 1中列出。通过手动搜索患者图表来验证患者的 ARD 状态，以确认随机选择的 5% 患者子集的 ARD 病史。本研究共调查了20种ARD：抗合成酶综合征、自身免疫性坏死性肌病、皮肌炎、多发性肌炎、RA、狼疮/系统性红斑狼疮、抗磷脂抗体综合征、银屑病关节炎、银屑病、强直性脊柱炎、脊柱关节病、未分化炎症性关节炎、硬皮病/系统性硬化症、硬化性粘液水肿、血管炎（脑血管炎、冷球蛋白血症、皮肤血管炎、低补体性荨麻疹/类风湿性血管炎、IgA、大血管、白细胞破碎性血管炎、肉芽肿性多血管炎、结节性多关节炎、显微镜下多血管炎、嗜酸性肉芽肿性多血管炎）、风湿性多肌痛、干燥症综合症，未分化结缔组织病、混合性结缔组织病、痛风/假痛风。银屑病疾病被重新编码为包括银屑病关节炎和银屑病。肌病包括诊断为皮肌炎或多发性肌炎的患者。这些协变量的缺失数据很少见，不超过队列的 5%。因此我们进行了完整的案例分析。

统计分析
计算总数、ARD 组和非 ARD 组的描述性统计数据，连续变量表示为平均值±SD，分类变量表示为计数（百分比）。χ2 _检验用于评估临床、患者和肿瘤特征与 ARD 病史之间的关联。独立 t 检验用于评估患有和不患有 ARD 的肺癌患者连续变量的平均差异。我们对患有和不患有 ARD 的患者的肿瘤特征进行了多变量逻辑回归，以考虑有临床意义的特征。采用 Kaplan-Meier 曲线和 Cox 比例风险模型来比较患有和不患有 ARD 的肺癌患者的生存结果 (OS)，并根据年龄、癌症分期和不同的治疗方式进行调整。因为我们的研究无法评估 ARD 特定子类别中肺癌患者的临床结果，在线补充表 2 和 4。为了进一步提高我们的能力，我们将具有相似免疫背景的 ARD 分组在一起，并在在线补充表 3 和 5中呈现临床和生存分析。所有 p 值均基于双边测试，p 值 <0.05 时差异被视为显着。所有统计分析均使用 IBM Statistical Package for Social Sciences V.27 进行。

结果
群组特征
从癌症登记处提取的数据显示，共有 11,085 名肺癌患者。ARD 状态数据缺失的患者被排除在该队列之外 (n=21)，OS 小于 0.01 年和超过 100 年的患者也被排除在该队列之外 (n=101)。所有后续分析总共纳入了 10 963 名患者。3.6% 的患者 (n=454) 存在 ARD（图 1）。表1总结了该群体的特征。患有或不患有 ARD 的患者诊断时的平均年龄为 69±10 岁和 67±12 岁（p=0.02）。大约 80% (n=256) 的 ARD 患者为女性，而无 ARD 患者的这一比例为 51.7% (n=5444) (p<0.001)。两组中白人、非裔美国人和亚洲患者的分布没有显着差异。患有或不患有 ARD 的患者中，约 12.9% (n=45) 和 15.6% (n=1119) 从未吸烟。在 454 名被诊断患有自身免疫性疾病的患者中，114 名（25.1%）被诊断为 RA，61 名（13.4%）被诊断为银屑病/银屑病关节炎，54 名（11.9%）被诊断为干燥综合征，45 名（9.9%）被诊断为血管炎，33 名（7.3%）被诊断为血管炎。 %）患有风湿性多肌痛，29 名（6.4%）患有强直性脊柱炎。ARD的完整分布如图2所示。

为了研究临床诊断特征的预测作用，我们进行了简单的逻辑回归以确定其与肺癌患者自身免疫性疾病病史的关联。我们确定了患有 ARD 的肺癌患者中存在差异的几个独特的患者特征。研究发现，女性与 ARD 病史存在统计学显着相关性（OR：1.65（1.34 至 2.03），p=0.001），尤其是患有 RA、系统性红斑狼疮 (SLE)、系统性硬化症、干燥综合征和未分化炎症的患者在线补充表 2中突出显示的疾病。与白人患者相比，黑人患者患强直性脊柱炎和系统性红斑狼疮的可能性大约是白人患者的三倍。由于样本量较小，可以对其他种族进行有限的观察。与从不吸烟者相比，曾经吸烟者更有可能被诊断患有自身免疫性疾病（OR：1.46，p=0.023）。

自身免疫性疾病状态的肿瘤特征
肺癌按组织学分类如表1所示。两组中约 85% 的肺癌诊断为非小细胞肺癌 (NSCLC)。在没有自身免疫性疾病的患者中，50.2% (n=5300) 的肺肿瘤为腺癌，17.9% (n=1886) 为 SCC，10.5% (n=1109) 为 SCLC，4.3% (n=454) 为大细胞神经内分泌肿瘤患者的发病率分别为 51.2% (n=206)、18.9% (n=76)、7.7% (n=31) 和 6.0% (n=24)。虽然肺组织学检查一般不能预测 ARD 阳性病史，但大细胞神经内分泌肿瘤患者更有可能被诊断为系统性硬化症（OR：4.64，p=0.01），而 SCLC 患者则不太可能被诊断为系统性硬化症。患有干燥综合征（OR：0.16，p=0.08）。无 ARD 患者最有可能被诊断为 4 期肺癌（44.7%，n=3973），而有 ARD 患者则为 30.7%（n=110）。而后者更有可能被诊断为 1 期肺癌（36.6%，n=131），而无 ARD 患者的这一比例为 26.9%（n=2388）（p<0.001）。如中所述表 1 和表 2中，与 1 期疾病相比，有 ARD 病史的患者出现 3 期和 4 期疾病的可能性在统计学上较低（OR：0.71，p=0.021；OR：0.51，p 值<0.001），包括以下亚组：风湿性多肌痛、RA、SLE、干燥综合征和血管炎患者。ARD 患者被诊断为肝脏和脑部远处转移的可能性也较小（表 1）。最后，ARD 患者接受癌症相关手术作为治疗方式的可能性在统计学上显着更高（48.5%，n=195 vs 35.6%，n=3757，p<0.001）。有趣的是，与同行相比，ARD 患者也更有可能接受包括免疫检查点抑制剂 (ICIs) 在内的单克隆抗体（19.9%，n=80 vs 9.1%，n=958，p 值 <0.001），并且不太可能接受接受放射治疗（25.9%，n=104 vs 30.9%，n=3268，p=0.031）。各组之间的化疗给药没有差异。

为了进一步阐明患有和不患有 ARD 的肺癌患者肿瘤特征之间的关系，我们进行了多变量逻辑回归分析，调整了性别、种族、组织学、吸烟和饮酒史等特征，这些特征可能会混淆 ARD 与较低阶段之间的关联。肿瘤疾病（表2）。女性与较高的 ARD 发生率相关 (p<0.001)，特别是在患有未分化炎症性疾病、银屑病和血管炎的患者中（在线补充表 2）。重要的是，在控制这些潜在的混杂因素后，第 4 期疾病与患自身免疫性疾病的几率较低相关（OR：0.58，p<0.001），特别是在患有强直性疾病、风湿性多肌痛、RA、SLE、银屑病和血管炎（在线补充表2）。这对于 ARD 的分组也是如此；炎症性关节疾病和狼疮/干燥病与晚期肺癌的相关性较小（在线补充表3）。重要的是，在生活习惯中，饮酒与较低的 ARD 风险相关，尤其是在硬皮病患者中，而吸烟史与除银屑病患者外的 ARD 风险无关（在线补充表 2 ））。

生存结果
为了了解 ARD 患者的生存结果，我们应用 Kaplan-Meier 方法比较患有和不患有 ARD 的肺癌患者的 OS。在整个队列中，与没有自身免疫性疾病的肺癌患者相比，患有自身免疫性疾病的肺癌患者的 OS 显着延长（中位 OS：7.11 年 vs 1.7 年）。在每个阶段类别中评估中位 OS。即使在控制了 ARD 患者更有可能被诊断为早期疾病的事实后，OS 仍然持续延长。例如，患有 ARD 的 1 期肺癌患者的中位 OS 尚未达到，而没有 ARD 的患者的中位 OS 为 7.3 年。同样，患有 ARD 的 4 期疾病患者的中位 OS 为 1.2 年，而中位 OS 为 0.7 年 (p=0.016)。在多种自身免疫性疾病中观察到晚期阶段的生存获益，如强直性脊柱炎 (log-rank p=0.03)、RA (log-rank p=0.01)、银屑病 (log-rank p=0.003)、血管炎 (log-rank p=0.003) -rank p=0.01)，干燥病 (log-rank p=0.03)（数据未显示）。此外，与治疗方式无关，ARD 患者的 OS 延长。值得注意的是，接受单克隆抗体治疗的 ARD 肺癌患者获得了显着的临床益处；中位 OS 为 3.8 年，而中位 OS 为 2.3 年 (p=0.02)。ARD 患者的 OS 延长。值得注意的是，接受单克隆抗体治疗的 ARD 肺癌患者获得了显着的临床益处；中位 OS 为 3.8 年，而中位 OS 为 2.3 年 (p=0.02)。ARD 患者的 OS 延长。值得注意的是，接受单克隆抗体治疗的 ARD 肺癌患者获得了显着的临床益处；中位 OS 为 3.8 年，而中位 OS 为 2.3 年 (p=0.02)。

最后，进行了 Cox 回归分析，控制了有临床意义的变量，例如年龄、肺癌诊断分期、吸烟史、饮酒史和不同的治疗方式。有趣的是，我们观察到患有 ARD 的肺癌患者具有生存获益，HR 为 0.74（p 值 =0.003）（表 3，图 3）。更具体地说，这种情况在患有炎症性关节疾病（尤其是银屑病和 RA）的患者中尤为明显，而患有系统性硬化症和肌炎的患者的 HR 更差，为 1.67（在线补充表 4 和 5）。与从不吸烟相比，有吸烟史与较差的 OS 相关（表 3）。

免疫治疗和免疫抑制治疗的影响
在我们的研究中重要的是，由于机构登记处的“免疫疗法”并不完全包括 ICI，因此我们评估了 2015 年 ICI 被批准用于肺癌之前和之后单克隆抗体的分布。在我们的研究中，大约 96% 的单克隆抗体是在 2015 年之后施用的。患有 ARD 的患者比没有 ARD 的患者更有可能接受单克隆抗体（19.9%，n=80 vs 9.1%，n=958；p<0.05）。从接受单克隆抗体的患者 (n=1038) 的 OS 来看，ARD 患者的中位 OS 更有可能延长（3.8 年 vs 2.3 年，p 值：0.02）。

在研究糖皮质激素对临床结果的影响时，我们注意到 84% (n=320) 患有 ARD 的肺癌患者接受了类固醇治疗，而无 ARD 患者的这一比例为 41.1% (n=4337) (p=0.05)。在接受单克隆抗体治疗的 80 名 ARD 患者中，有 61 名 ARD 患者在接受单克隆抗体治疗之前接受了类固醇治疗。为了评估糖皮质激素对单克隆抗体临床获益的影响 (n=1038)，我们采用 Cox 回归模型来评估接受免疫抑制治疗的患有和不患有 ARD 的患者的生存结果。与同行相比，接受单克隆抗体治疗的 ARD 患者的死亡 HR 显着降低（HR：0.6，p=0.012），与糖皮质激素的使用无关（HR：1.02，p=0.83）。

讨论
肺癌和急性呼吸道疾病患者是一个重要的人群，特别是在免疫疗法使用增加的情况下。据我们所知，这是第一项在患有或不患有 ARD 的肺癌患者的大型回顾性队列中评估诊断时的肿瘤特征和生存结果的研究。我们观察到肺癌患者中风湿性 ARD 的患病率接近 4%，与一般人群一致。1ARD 患者在诊断时患 4 期肺癌的可能性较小，并且发生远处转移的可能性也较小。即使在控制癌症分期和所使用的治疗方式的情况下，他们的 OS 也有所改善。最后，在接受免疫治疗的患者组中，ARD 患者的 OS 更好；当控制各组间糖皮质激素的使用时，这种关联仍然存在。

先前的研究证实，ARD 患者队列中恶性肿瘤的发生率增加，19 20可能是由于共同的危险因素、21异常的免疫失调、慢性炎症组织状态22以及免疫调节疗法的使用。23在一大群诊断为硬皮病的患者中，一些临床特征被确定为与癌症发展相关的潜在危险因素18包括但不限于自身抗体状态、ARD 发病年龄和种族。然而，有关癌症特征和结果的数据以及肺癌患者的具体数据仍然很少。在我们的研究中，正如预测的那样，女性肺癌患者更有可能患有自身免疫性疾病。虽然在我们的肺癌患者队列中，阳性吸烟史与 ARD 风险增加无关，但它对 OS 产生负面影响，而 OS 与肺癌患者的不良预后密切相关。24重要的是，饮酒与急性呼吸道疾病呈负相关，这可能反映了急性呼吸道疾病患者饮食和生活方式的改变。ARD 患者诊断时的有利癌症特征，例如 1 期疾病和较低的远处转移（脑、肝和骨）发生率，具有临床重要性。患有早期疾病的患者有更好的生存结果。我们的研究结果与之前的回顾性研究一致，其中与没有 ARD 的患者相比，ARD 患者更常被诊断为早期肺癌。25–27这可能是由于对先前患有急性呼吸道疾病的患者进行了密切的医疗随访以及癌症的早期发现而导致的医疗保健使用量增加。具体来说，许多 ARD 与间质性肺病或其他肺部疾病有关，患者可能会接受胸部连续 CT 扫描以进行监测。有趣的是，我们观察到患有和不患有 ARD 的患者之间的肺癌组织学没有显着差异。

这项研究的一个新发现是，与没有 ARD 的肺癌患者相比，ARD 患者的 OS 更好，与临床癌症分期无关。先前的研究报告了相互矛盾的观察结果，即患有 ARD 的患者的生存结果比没有 ARD 的患者更差或相同。14 15 28在一项回顾性队列研究中，患有 RA 的肺癌患者的中位生存期并没有统计学上显着恶化28而在一项规模较小但更新的研究中，与没有患有 RA 的患者相比，患有 RA 的肺癌患者的死亡率更高RA。11在一项针对瑞典人群的研究中，ARD 状态并不影响肺癌的 OS，但小细胞肺癌除外，ARD 患者的生存率较差。14在我们的研究中，与没有 ARD 的肺癌患者相比，ARD 患者始终从所有治疗方式中获得临床获益。对于这种差异有几种可能的解释。首先也是最重要的是，ARD 患者可能会改善获得医疗保健和/或健康素养的机会，从而提高生存率。然而，在我们的回顾性研究中，我们从癌症登记中提取了临床肿瘤特征和结果。患者 20 次 ARD 病史的数据是从电子病历中提取的，不包括 ARD 诊断日期。因此，由于我们回顾性研究的性质，OS 改善的结果可能是交付时间偏差的结果。或者，我们还假设，在 ARD 患者中观察到的生存获益可能表明，ARD 患者中组织特异性自身免疫反应的存在会导致抗肿瘤免疫反应的改善。未来需要进行前瞻性研究来解释前置时间偏差，以进一步了解观察到的 ARD 患者 OS 改善情况。其他评估肺癌合并 ARD 患者自身反应性 T 细胞/自身抗体与肿瘤抗原之间关系的研究可以确定第二种机制与临床结果的相关性。

几项研究调查了免疫治疗对患有 ARD 的肺癌患者的影响。25 29在我们的研究中，观察到接受免疫治疗（不限于 ICI）的患者死亡 HR 降低，与糖皮质激素的使用无关。此前，在一项针对 112 名 ARD 患者的小型回顾性研究中，在开始 ICI 治疗时接受免疫抑制治疗的患者中位无进展生存期较短。30然而，在理解和解读最能从免疫治疗中受益的 ARD 患者的临床和肿瘤特征方面，仍然存在重大知识差距。多项研究表明，与传统自身免疫性疾病相比，ICIs 引起的免疫相关不良事件具有独特的生物学特征，如细胞因子水平、MHC 基因。31 32然而，大约一半接受 ICI 治疗的 ARD 患者可能会出现潜在自身免疫性疾病的发作。17未来对 ARD 和肺癌患者进行的前瞻性试验将阐明该特定患者群体的任何潜在疗效益处或安全问题。

我们的研究有一些限制。虽然这项研究包括大约 20 种不同类型的 ARD，但各个 ARD 类别的样本量较小，限制了我们的研究结果对每种 ARD 的普遍性。重要的是，需要进行更多研究来调整由于 ARD 患者较高的医疗保健使用率而导致的交付时间偏差。此外，由于使用大型数据库，对临床相关终点的不完整评估限制了对该患者群体中癌症相关结果的全面了解，例如缺乏对免疫相关不良事件发生情况的了解，缺乏关于免疫相关不良事件的数据。癌症特异性死亡率以及非小细胞肺癌的肿瘤基因型分析。重要的是，这个大型数据库在定义免疫疗法方面也存在差异，因为它包括 ICI、单克隆抗体和其他类型的免疫调节剂。同样重要的是要注意，该队列研究的 ARD 组中 ICI 的高使用率可能代表对临床上风湿病不太严重的患者组的选择偏倚，因此这些患者可能对免疫检查点阻断有更有利的反应。

这项研究利用了大型回顾性队列，并增加了有关这一独特患者群体的癌症相关结果的知识库。在这项研究中，我们确定了所有治疗方式对 ARD 患者（甚至是晚期疾病患者）的临床益处。重要的是，我们表明接受免疫治疗的 ARD 患者临床表现良好。

结论
这个大型回顾性队列增加了有关 ARD 患者肺癌相关的几种患者和肿瘤特异性特征的文献。虽然我们的研究发现，与肺癌患者相比，ARD 患者具有生存获益，且与肺癌分期和治疗方式无关，但仍需要进行额外的深入研究来解释前置时间偏差。此外，还需要更多的研究来更细致地调查肺癌和自身免疫性疾病患者的临床、血清学和基因组决定因素，并帮助指导个体化治疗机会。