主要目标
目标 FO1.2：卵巢肿瘤的病因：描述卵巢肿瘤（包括源自上皮、性索间质以及生殖细胞肿瘤的卵巢肿瘤）的危险因素、遗传关联和分子基础，包括遗传性癌症综合征。

能力2：器官系统病理学；主题 FO：女性生殖——卵巢；学习目标 1：卵巢肿瘤

次要目标
目标 SP1.2：鉴别诊断：列出来自病变或肿块的每种类型的细胞学或外科病理学标本的主要鉴别诊断，并描述适当的进一步研究，包括特殊染色和免疫组织化学。

能力3：诊断医学和治疗病理学；主题SP：外科病理学；学习目标 1：在诊断中的作用

目标 SP1.3：特殊研究：病理学家在查看组织病变或肿块的幻灯片后做出诊断。列出手术和非手术治疗的选项，并描述可能对组织进行的预后和治疗指导测试。

能力3：诊断医学和治疗病理学；主题SP：外科病理学；学习目标 1：在诊断中的作用

患者介绍#1
一位 72 岁的妇女向她的妇科医生进行年度健康维护检查。她注意到，在过去的几周里，她在家里走上楼梯时一直感到气喘吁吁。此外，她还经历过早饱和腹胀，但她认为这与她的饮食习惯有关。她的糖尿病控制良好，并且既往有胆囊切除手术史。她已绝经，没有阴道出血，也没有子宫颈抹片检查异常史。家族史显示，她母亲的一位堂兄在 50 岁出头时被诊断出患有乳腺癌。

诊断结果，患者 1，第 1 部分
体检时，生命体征在正常范围内，患者状态良好。心脏检查正常。听诊双肺底部肺音减弱。患者腹部肿胀，无压痛，腹部和双手骨盆检查时可触及双侧大肿块。窥器检查未见异常，没有任何外部病变、出血或分泌物，宫颈外观正常。

问题/讨论点，患者 1，第 1 部分
根据患者的临床表现，鉴别诊断是什么？
对于患有腹部/盆腔肿块的女性，广泛的鉴别诊断包括良性和恶性过程。在这种情况下，由于缺乏先前的成像进行比较，这些肿块的时间性是不确定的。因此，肿块可能代表子宫肌瘤（肌瘤）、输卵管积水和输卵管血肿或良性附件肿块（例如纤维瘤或粘液性或浆液性囊腺瘤）。在高龄、腹胀和早饱的情况下，患者可能患有卵巢癌、结肠癌或腹膜癌、平滑肌肉瘤或淋巴瘤。对于绝经后女性对于盆腔肿块，应高度怀疑卵巢癌或腹膜癌，其次是附件肿块，例如纤维瘤或囊腺瘤。

应该进行哪些初步诊断测试？
初始影像学检查应包括经阴道超声检查(TVUS)。如果发现肿块，接下来可能会建议对腹部和骨盆进行 CT 扫描或 MRI，以进一步确定肿块的质量并制定手术计划（前提是患者适合接受手术）。鉴于体检发现肺音减弱，还应该进行胸部影像学检查以评估胸腔积液或远端肿瘤是否受累。还应进行血清肿瘤标记物如癌抗原125 (CA-125) 和癌胚抗原 (CEA) 以及基线实验室检查（全血细胞计数 (CBC) 和基础代谢组(BMP)）。

对于该患者，需要进行 TVUS 和实验室检查（CA-125、CEA、CBC 和 BMP）。

诊断结果，患者 1，第 2 部分
TVUS显示双侧附件肿块，尺寸为 15 × 12 × 13 cm 和 9 × 8 × 7 cm。两个肿块均具有混合的实性和囊性成分、增厚的壁和隔膜。有腹水。CEA 水平为 4.0 ng/mL（正常 <2.5 ng/mL），CA-125 为 4234 U/mL（正常 <35 U/mL）。CBC 和BMP基线正常。

问题/讨论点，患者 1，第 2 部分
您如何解释该患者的影像学和实验室检查结果？
超声检查结果（肿块的大小、是否存在增厚的壁和间隔以及是否存在固体成分）都与可能的恶性过程有关。此外，绝经后妇女血清 CA-125 水平大幅升高至 4234 U/mL，>35 U/mL 被认为是异常的。接下来，患者应对胸部、腹部和骨盆进行 CT 扫描，以更好地表征肿块并寻找任何其他有关恶性肿瘤或转移的迹象。

CT 扫描显示双侧附件肿块，尺寸为 16.4 × 13 × 13.1 厘米和 9 × 8 × 6.5 厘米。肿块中的间隔尺寸为 4 毫米。腹部有少量腹水，基底轻​​度肺不张。没有肿大的淋巴结或癌病或转移性植入的证据。患者被告知高度怀疑患有恶性肿瘤，并计划进行手术。

诊断结果，患者 1，第 3 部分
患者通过中线垂直切口接受剖腹探查术。妇科肿瘤科医生首先获取腹水样本进行细胞学检查。注意到右侧肿块涉及卵巢和输卵管，因此进行输卵管卵巢切除术（切除输卵管和卵巢以及肿块），并在肿块完好的情况下将其送往病理科进行处理：术中冷冻标本。病理学家_将粗略地检查标本，然后选择一个或几个有代表性的组织区域，快速制作载玻片进行评估。该过程提供初步诊断，以帮助做出手术范围的决策。在等待冷冻样本的同时，研究小组切除了左侧附件并开始子宫切除术和大网膜切除术。病理学家在 20 分钟内致电手术室报告 H&E 染色玻片的情况（图 1）。

问题/讨论点，患者 1，第 3 部分
您如何描述图 1中的组织学？
该图像包含具有实体和腺体成分的卵巢组织。细胞具有不同的大小和形状（多形性），并且细胞核增大且深染（代表高有丝分裂活性）。有些细胞的核仁特别染成红色。

根据临床表现和病理，正确的诊断是什么？
患者患有高级别浆液性上皮性卵巢癌（HGSC）。

卵巢癌有多常见？有哪些筛查方式？
卵巢癌是发达国家第二常见的妇科癌症，仅次于子宫内膜癌，也是妇科癌症死亡的最常见原因。据估计，美国每年每 78 名女性中就有 1 人被诊断患有卵巢癌。卵巢癌可由卵巢中的任何细胞类型产生——上皮细胞、性索间质细胞或生殖细胞。上皮性卵巢癌是最常见的亚型，尽管大多数患者已处于晚期（III 期或 IV 期），仅有轻微或模糊的症状，如腹胀、早饱感或体重减轻。2

目前尚无针对普通人群的卵巢癌有效筛查工具，这也限制了早期诊断。在患有上皮性卵巢癌的女性中，大约 50% 的早期疾病和 80% 的晚期疾病的血清生物标志物 CA-125 升高。然而，CA-125 在子宫内膜异位症、平滑肌瘤和盆腔炎性疾病中也通常升高。这些非癌性疾病在绝经前女性中很常见，有效地使 CA-125 在该人群中非特异性。定期检测 CA-125 水平可能会导致其他健康女性进行不必要的成像和检查。相反，CA-125 可能是绝经后女性更可靠的肿瘤标志物。几项研究已经探讨使用 CA-125 和 TVUS 的组合来筛查卵巢癌，但即使组合使用，它们的敏感性和特异性也不足以可靠地检测早期疾病。基线 CA-125 和 TVUS 不是作为筛查工具，而是有助于确定卵巢癌，以便在手术和/或辅助治疗后进行比较，以监测疾病进展或复发。2

描述 HGSC 的病理特征
这些肿瘤通常很大，直径可达 20 厘米，并且经常有出血和坏死区域。它们的范围从光滑到具有易碎的表面乳头，从囊状到多房状，并且可以包含柔软和坚硬的固体成分。组织学结构模式包括复杂乳头状、腺状、微囊状和实性。可能会看到砂粒体，但这些在低级别癌中更常见。HGSC的主要组织学特征是细胞异型性和高有丝分裂活性。细胞核呈深染性，增大至正常大小的三倍，核仁大且浓密嗜酸性。“樱桃红”核仁是一种常见且特殊的发现。在这些肿瘤中可以看到许多有丝分裂像图3 (图2、图3 )。

哪些特殊研究有助于支持诊断？
免疫组织化学(IHC) 是一种突出组织样本中特定蛋白质的技术，可以补充从标准 H&E 染色获得的信息。执行这些额外的染色需要时间，通常需要 1-2 天。IHC 可用于确认组织学诊断（包括确定恶性肿瘤的原发性）、缩小鉴别诊断范围或估计预后。例如，如果 HGSC 的怀疑指数较高，可以进行 P53 染色来确认诊断。P53 是一种肿瘤抑制基因，通常与包括 HGSC 在内的不同癌症有关，并编码具有抑制细胞增殖和刺激细胞凋亡作用的蛋白质基因受损的细胞。在具有P53突变的癌症中，异常的P53蛋白在细胞核中积聚4（图4）。在其他情况下，疑似诊断可能不那么明确；例如，胃肠道癌症和妇科癌症可能以类似的方式出现。在这些情况下，细胞角蛋白CK7 和 CK20 的 IHC 可以作为说明。细胞角蛋白是在全身不同组织中发现的中间丝蛋白。CK7 存在于卵巢、子宫内膜、肺、乳腺和胆道的正常组织中，而 CK20 存在于胃肠道上皮、尿路上皮和默克尔细胞中皮肤的。5随后，妇科癌症的 IHC 为 CK7 阳性和 CK20 阴性，而胃肠道癌症为 CK20 阳性和 CK7 阴性。6

描述 HGSC 的分级和分期
分级是指含有癌症的组织中细胞分化的量。癌细胞与天然组织越相似，它们的“分化程度”就越高，表明疾病级别越低。当癌细胞在大小、颜色和形状上变得更加不典型时，它们就更加“分化不良”，这通常与疾病的较高阶段有关。另一方面，分期根据肿瘤在体内的位置提供对疾病程度的评估。较低阶段的肿瘤通常局限于原始器官，而较高阶段的肿瘤已扩散到淋巴结和远处器官。国际妇产科联合会_(FIGO) 是妇科癌症分期的黄金标准分类系统。对于上皮性卵巢癌，FIGO分期总结如下：I期卵巢癌仅限于附件结构（卵巢和输卵管），II期包括骨盆内的其他妇科结构，III期已扩散至附近淋巴结，其他腹膜结构，IV 期已扩散到腹腔外或远处淋巴结。7

上皮性卵巢癌的危险因素和保护因素有哪些？
上皮性卵巢癌的危险因素包括年龄增加（最常见的年龄为 55-65 岁）、不孕史或既往没有怀孕史、绝经延迟和体重指数(BMI) 增加。已知的保护因素包​​括使用口服避孕药（使用 5-9 年风险降低 35%，停药后可持续长达 30 年）、既往足月妊娠（第一次分娩风险降低 20%，以后每次分娩风险降低 10%） 、母乳喂养史以及既往输卵管结扎或输卵管卵巢切除术。绝经后激素治疗、初潮早期和滑石粉暴露在上皮性卵巢癌发展中的作用仍不清楚。8

上皮性卵巢癌有遗传性吗？
HGSC 通常具有潜在的 P53 突变，这种突变通常是散发性的。然而，至少 10-14% 的 HGSC 病例可能是遗传性乳腺癌和卵巢综合征的一部分，并且包含BRCA1或BRCA2基因的体细胞或种系突变。BRCA1和BRCA2是肿瘤抑制基因，主要编码同源DNA修复机制。虽然普通人群患卵巢癌的终生风险为 1.4%，但BRCA遗传突变将BRCA1突变的终生风险大幅增加至 25-65% ， BRCA2突变的终生风险增加至 11-37% 。还发现了其他几种基因突变，包括BRIP1、RAD51C、RAD51D和DNA 错配修复基因MLH1、MSH2、MSH6和PMS2（与林奇综合征有关）。3 , 4 , 9

完整的家族史对于确定遗传风险非常重要。与BRCA相关的卵巢癌遗传性乳房和卵巢综合症的突变往往比一般人群发生在更早的年龄和阶段，并且在某些人群中的发病率更高，包括德系犹太人（其风险可能高达 1/40）。家族史中有几个显着特征需要进行基因检测。其中包括两名患有乳腺癌的一级亲属（其中一名在 50 岁或以下被诊断出患有乳腺癌）、三名或以上患有乳腺癌的一级或二级亲属（无论诊断时的年龄）、一级和二级亲属同时患有乳腺癌和卵巢癌，或男性亲属有乳腺癌病史。另一方面，不建议在一般人群中常规检测BRCA突变。10此外，每位卵巢癌患者本人都应该接受基因检测。如果没有卵巢癌个人病史的患者检测出BRCA1或2突变呈阳性，可能会建议她开始服用复方口服避孕药，这可以将高危患者患卵巢癌的风险降低 50%，和/或接受双侧输卵管卵巢切除术 (BSO) 形式的降低风险手术。4

还有其他与卵巢癌相关的遗传综合征吗？
林奇综合征（以前称为遗传性非息肉病性结直肠癌 (HNPCC)）是一种遗传性综合征，通过 DNA 错配修复基因（尤其是MSH2和MLH1）的突变，导致结肠癌、子宫内膜癌和卵巢癌等多种癌症的风险增加。虽然结直肠癌和子宫内膜癌是该综合征的主要癌症，但罹患卵巢癌的风险为 6-12%。11 , 12类似于BRCA林奇综合征患者通常比普通人群早 10-20 年就诊，并且处于早期疾病阶段，但这可能是由于医生在警惕其家族史时加强了监测。所有协会指南都建议患有林奇综合征的女性接受BSO降低风险的全子宫切除术。4

HGSC 的发病机制是什么？
目前关于 HGSC 的发病机制有多种理论，最广泛接受的是它起源于输卵管而不是卵巢本身。具体来说，它是由迁移到卵巢表面的浆液性输卵管上皮内癌（STIC）病变引起的。这一理论得到了基于接受过降低风险 BSO 手术的BRCA突变女性的数据的支持，其中约 5% 的女性在输卵管中偶然发现了早期癌症。目前正在研究解释HGSC 13肿瘤扩散的可能机制（图 5、图 6）。

高级别浆液性上皮性卵巢癌的治疗方案有哪些？
对于有可切除疾病负担的患者，需要进行手术，并且应包括进行细胞学评估的盆腔冲洗、使用 BSO 进行全子宫切除术以及腹膜、大网膜和淋巴结活检。在几乎所有情况下，还需要进行辅助化疗。卵巢癌化疗的标准选择是铂类药物，例如顺铂或卡铂和卡波他赛。2

对于携带BRCA突变的患者，在初始化疗后添加聚 ADP 核糖聚合酶 (PARP) 抑制剂（例如奥拉帕尼）进行维持治疗后，无病进展率显着提高。PARP是一种通常参与修复单链 DNA 断裂的酶。如果不修复，单链断裂可能会在 DNA 复制过程中变成双链断裂。患有BRCA突变的患者修复这些双链 DNA 断裂的能力受损。PARP抑制剂巧妙利用BRCA针对其所在癌症的突变；通过阻止单链断裂的修复，PARP 抑制剂使双链 DNA 断裂变得更加普遍，从而使BRCA突变细胞失去防御能力。最终的结果是癌细胞的凋亡。14

HGSC 患者的预后如何？
对于早期肿瘤（IA期和IB期）患者，术后5年生存率大于90%。生存率随着分期的增加而降低，IV 期疾病的 5 年生存率低于 20%。不良预后因素包括组织学分级增加、卵巢包膜破裂、与邻近结构粘连、盆腔冲洗液阳性和腹水。2

患者介绍#2
一名 32 岁女性因两天急性发作的左下腹骨盆疼痛到急诊室就诊。她提到，她还注意到几个月来月经不规则且量多，每天浸泡八块卫生巾，持续六天，期间有少量出血。除此之外，她一直处于平常的健康状态。她性生活活跃，不使用任何避孕措施。她的体重指数(BMI) 为 37。除此之外，她没有既往病史或手术史，也没有任何恶性肿瘤的家族史。

诊断结果，患者 2，第 1 部分
体格检查时，患者显得不舒服，左下腹有局灶性压痛，左附件有些胀满。阴道内有少量血液，无活动性出血。无异常白带或结节，无外阴病变。宫颈外观正常，无宫颈运动压痛。

问题/讨论点，患者 2，第 1 部分
根据患者的临床表现，鉴别诊断是什么？
该患者的初步鉴别诊断应包括：卵巢扭转、宫外孕破裂、输卵管卵巢脓肿或卵巢囊肿破裂以及急性盆腔炎。

应该进行哪些初步诊断测试？
该患者的初步检测应包括 TVUS 多普勒检查、尿妊娠试验（如果呈阳性，则定量 β-HCG 水平）、全血细胞计数 (CBC) 以及类型和筛查。

诊断结果，2 号患者，第 2 部分
TVUS 显示左侧附件肿块，包含囊性和实性成分，尺寸约为 11 厘米。腹部或骨盆内无腹水或游离液体。两个卵巢均显示正常的多普勒血流。尿妊娠试验呈阴性，CBC在正常范围内，血型为AB阳性。

鉴于超声检查结果异常，还对腹部和骨盆进行了 CT 扫描，结果显示一个 12.5 厘米的囊性肿块，不规则分隔，实性成分局限于左侧卵巢和附件。未见囊内乳头状结构或钙化。

问题/讨论点，2 号患者，第 2 部分
您如何解释成像结果？
尽管 TVUS 显示双侧卵巢多普勒血流正常，但患者的临床表现与卵巢扭转一致。这需要紧急手术干预以防止卵巢丧失；然而，鉴于实性区域和隔膜的尺寸较大且成分异常，影像学结果也表明可能存在卵巢恶性肿瘤。因此，在患者准备进入手术室时应注意进行额外的检查，并考虑让妇科肿瘤团队参与。

还应该进行哪些额外的实验室测试？
对于卵巢实性肿块的女性，血清肿瘤标志物可以帮助缩小鉴别诊断范围。在卵巢肿瘤的检查中，大多数提供者最初可能会订购 CA-125。一些其他血清标志物可用于识别激素活性肿瘤。例如，睾酮在间质细胞瘤中可能升高，雌二醇在卵泡膜细胞瘤中可能升高。颗粒细胞瘤中抑制素 A、抑制素B 和抗苗勒氏管激素 (AMH) 升高。对于这些肿瘤，同时获得抑制素和 AMH 已被证明比单独使用任何一种标记物更敏感和特异。与 CA-125 类似，这些激素水平可以帮助诊断或可用于监测肿瘤对治疗的反应。15

由于临床表现与卵巢扭转有关，患者同意进行紧急诊断性腹腔镜检查、可能的扭转和附件肿块切除。考虑到肿块的异常性质并怀疑可能存在恶性肿瘤，需要妇科医生兼肿瘤科医生进行术中会诊。首先获得盆腔冲洗液，然后切除有肿块的左侧输卵管和卵巢。如果患者患有单纯性囊肿，考虑到患者年龄较小，妇科医生会进行膀胱切除术并将卵巢保留在原位。然而，考虑到恶性肿瘤，受影响一侧的卵巢和输卵管均被切除。此外，在病例结束时，还进行了扩张和刮宫术考虑到异常子宫出血的病史，进行（D&C）以对子宫内膜进行取样。所有标本均送去进行最终病理评估。最终病理切片的图像如图7、图8所示。

您如何描述图 1 和 2 中的组织学？7 和 8？
这些图像显示具有小梁和实体生长模式的细胞片，周围正常卵巢组织极少。一些细胞具有深色凹槽的细胞核，这些细胞核聚集成玫瑰花状的簇。

根据病理结果，正确的诊断是什么？
该患者患有颗粒细胞瘤，这是最常见的性索间质肿瘤，归类为纯性索肿瘤。卵巢性索间质肿瘤相对罕见，约占所有原发性卵巢癌的 1%。性索间质肿瘤包括颗粒细胞瘤、卵泡膜纤维瘤和支持间质细胞瘤等，其范围从激素活性到非活性、良性到恶性。产生这些肿瘤的卵巢间质通常支持卵巢，并为卵泡发育提供重要的结构、血液供应和激素环境。。颗粒细胞瘤被认为具有激素活性和恶性，它们以两种主要形式存在：成人和青少年。成人亚型占颗粒细胞瘤的 95%，发展为大且无症状的肿块，中位诊断年龄为 50-54 岁，但可以发生在任何年龄。青少年亚型占另外 5%，更常见于青春期之前，常常导致性早熟。3

描述颗粒细胞瘤的病理学
在大体病理学上，成人亚型颗粒细胞瘤既有实性成分，也有囊性成分，平均直径约为10厘米。组织学评估可以证明几种模式：具有细胞片的弥漫模式、具有索和小梁的岛状模式、具有大卵泡的大滤泡模式或具有经典Call-Exner小体的微滤泡模式。Call-Exner 小体是颗粒细胞的簇或玫瑰花结，往往呈圆形，细胞质稀少，细胞核呈“咖啡豆”状凹槽。细胞异型性或有丝分裂增加不是颗粒细胞瘤的典型特征，这在其他癌症中也可见到。3

免疫组织化学如何帮助诊断颗粒细胞瘤？
可以确认颗粒细胞瘤的 IHC 研究包括抑制素、钙视网膜蛋白和 FOXL2。最有帮助的是抑制素染色，抑制素是卵巢颗粒细胞分泌的一种肽激素15（图9）。网状蛋白是一种单独的特殊染色剂，也很有用。网状蛋白存在于正常卵巢组织中，并且可以看到在各个细胞之间穿行；然而，在颗粒细胞瘤中，网状蛋白的特征是围绕肿瘤细胞群或岛3。

哪些患者患颗粒细胞瘤的风险较高？
颗粒细胞瘤更常见于非白人、BMI 增加>30 且有卵巢癌或乳腺癌家族史的女性。与吸烟、口服避孕药和怀孕史相关的疾病发生率有所下降。16

解释为什么患者可能出现月经不规律
颗粒细胞瘤患者预计会出现雌激素过多的体征和症状，包括异常子宫出血（绝经前和绝经后）和乳房压痛。这些是分泌雌二醇的激素活性肿瘤的直接结果。在极少数情况下，颗粒细胞瘤也可能分泌雄激素，例如睾酮，并导致多毛症（例如，男性型毛发生长）。患者还可出现腹水、腹围增大、扭转引起的腹痛、肿瘤内出血或肿瘤破裂和腹腔积血。16附件肿块背景下的异常子宫出血值得注意，因为颗粒细胞瘤患者发生子宫内膜肿瘤（即复杂的子宫内膜增生）的风险增加，32-85% 的患者同时发生这种情况。患者和子宫内膜样腺癌，显示在 3-22% 的患者中同时发生。应对这些患者进行子宫内膜取样。如果患者在门诊接受检查，取样可能是办公室子宫内膜活检。如果他们被送往手术室进行紧急手术，可以进行 D&C。颗粒细胞瘤患者因抑制素产生失控而患不孕症的风险也可能增加，并且因长期接触雌激素而患乳腺癌的风险也可能增加，因此应进行适当的咨询和乳房X光检查监测。17 号

基因检测在颗粒细胞瘤中发挥什么作用？
一些基因突变与颗粒细胞瘤的形成有关。最值得注意的是 FOXL2 突变（见于超过 90% 的成人亚型颗粒细胞瘤），它可以影响转化生长因子 β (TGF-B) 的表达和有效的凋亡信号级联。FOXL2 还被证明在性别分化和卵巢卵泡的形成中发挥作用。事实上，该基因与卵巢功能障碍的几种不同遗传性疾病有关。检测 FOXL2 突变的好处包括区分青少年和成人颗粒细胞瘤，以及在怀疑患有另一种性索间质肿瘤时确认诊断。此外，越来越多的研究表明，转移性和复发性颗粒瘤需要更具体的治疗，而了解 FOXL2 的作用对此至关重要。18幼年亚型肿瘤也与一些遗传性疾病有关；即奥利尔病和马夫奇综合征。3

颗粒细胞瘤的治疗选择有哪些？
大多数颗粒细胞瘤患者在 IA 期被诊断，此时肿瘤局限于一个卵巢，手术切除足以治疗。对于希望保留生育能力的患者，可以进行保守手术，包括单侧输卵管卵巢切除术和盆腔冲洗。对于分期较高或预后因素较差的患者，建议进行全面手术分期，包括子宫切除术、双侧输卵管卵巢切除术、腹腔内活检、盆腔冲洗、肿大淋巴结的淋巴结清扫术和大网膜切除术。辅助化疗由于复发风险增加，建议对于更晚期的疾病（IC 期至 IV 期）使用铂类药物。另一方面，放射治疗的研究结果相互矛盾。19 , 20

颗粒细胞瘤患者的预后如何？
总体而言，颗粒细胞瘤经过适当治疗后预后良好，10年生存率为60-90%。然而，研究表明，10-30% 的患者会出现复发，通常发生在骨盆，并且在初次诊断和治疗后长达 40 年。疾病复发是一个特别差的预后指标，晚期、肿瘤大小大于 15 厘米、双侧性和肿瘤破裂也是如此。3 , 18

患者介绍#3
一名 18 岁女性因右腹疼痛到急诊室就诊。疼痛从三周前开始，并且逐渐变得更严重、更频繁。她出现恶心、呕吐和一些阴道流血。她在其他方面都很健康，没有服用任何药物，也从未接受过手术。她的家族没有任何妇科或胃肠道癌症病史。她与一名男性伴侣发生性行为，不记得最后一次月经的日期。体格检查结果包括RLQ腹部压痛，伴有自愿保护，双手检查右侧附件饱满。

仅根据临床表现，初步鉴别诊断包括哪些内容？
该患者的初步鉴别诊断应包括间歇性卵巢扭转、急性阑尾炎、宫外孕破裂、输卵管卵巢脓肿或卵巢囊肿破裂以及急性盆腔炎。

应进行哪些初步实验室检查和影像学检查？
初步检测应包括全血细胞计数 (CBC)、骨形态发生蛋白 (BMP)、乳酸、血清定量 β-HCG、尿液分析和尿培养、床旁腹部重点超声检查以及带有多普勒研究的 TVUS。

诊断结果，患者 3，第 1 部分
CBC 显示白细胞轻度升高，WBC 12，其他情况在正常范围内。BMP 和乳酸也在正常范围内。血清β-HCG定量为0。尿液分析被污染，但没有亚硝酸盐或白细胞酯酶。尿培养待定。

床旁超声检查显示无游离液体；附录无法可视化。在正式的 TVUS 上，可以看到右侧骨盆有一个巨大的肿块，其中有实性和囊性成分。左侧卵巢大小和结构正常。骨盆中没有游离液体，多普勒研究显示，尽管流向右侧卵巢的血流有所增加，但流向两个卵巢的血流充足。然后，患者被送往腹部和骨盆进行 CT 扫描，结果显示卵巢内有右侧实性囊性肿块，伴有瘤内出血和明显的不均匀强化。肿块大小为12.5  ×  10×10.5cm，瘤内有粗大血管。左侧卵巢看起来正常，尺寸为 3  × 2.3 × 4 厘米。没有腹水，没有肿大的淋巴结，阑尾看起来正常，没有任何周围炎症或脂肪绞合。

问题/讨论点，患者 3，第 1 部分
您如何解释成像结果？
影像学显示卵巢肿块较大，具有异常特征。令人放心的是，多普勒研究显示血流流向两个卵巢，如此大的肿块使得卵巢扭转的可能性较小，尽管这最终是临床诊断。由于疼痛已持续数周，该患者可能患有间歇性卵巢扭转；然而，不引起扭转的大肿块也可能会引起疼痛。该肿块的相关特征包括其大小、病灶内血管和血流量增加。

附件包块的鉴别诊断是什么？
附件肿块的鉴别诊断包括皮样囊肿（成熟畸胎瘤）、生殖细胞肿瘤（无性细胞瘤、未成熟畸胎瘤或卵黄囊肿瘤）、交界性卵巢肿瘤和间质肿瘤（颗粒细胞瘤或支持间质细胞瘤）。

哪些血清标志物可以帮助诊断？
如果高度怀疑卵巢肿瘤，除了 β-HCG 和 CA-125 之外，还应检查多种血清水平以帮助诊断。睾酮、抑制素和AMH有助于识别性索间质肿瘤，而乳酸脱氢酶(LDH)、胎盘碱性磷酸酶(PLAP) 和甲胎蛋白 (AFP) 有助于识别恶性生殖细胞肿瘤。无性细胞瘤是最常见的恶性生殖细胞肿瘤（常见于儿童和年轻女性，通常为双侧，总体预后良好），通常血清 LDH 和 PLAP 升高，而 AFP 正常。Beta-HCG 可能升高或正常。卵黄囊肿瘤AFP 升高、正常 β-HCG，以及升高或正常的 LDH。在未成熟畸胎瘤中，β-HCG 正常，而 AFP 可能升高。4 , 21

诊断结果，3 号患者，第 2 部分
患者入院过夜以控制疼痛并继续监测和检查。早上，她被带到手术室与妇科肿瘤团队一起进行诊断性腹腔镜检查、盆腔冲洗和右侧输卵管卵巢切除术。将有肿块的右侧卵巢和右侧输卵管送病理科进行冰冻切片。样本在实验室进行评估。从大体上看，肿块直径 13 厘米，质地柔软，周围有坚硬的囊膜。有几个不同的出血和坏死区域。肿瘤组织的冷冻H&E载玻片的图像见图11、图12。

您如何描述图 11中的组织学？
这些图像显示了在坏死区域（用星号表示）附近形成腺体和管状结构的非典型细胞群。带箭头的图显示了小血管周围的那些相同的非典型细胞。

根据病理结果，正确的诊断是什么？
该患者患有卵黄囊肿瘤。卵黄囊肿瘤以前称为内胚窦肿瘤，是继无性细胞瘤和未成熟畸胎瘤之后第三种最常见的恶性卵巢生殖细胞肿瘤。一般来说，生殖细胞肿瘤占所有卵巢肿瘤的20-25%，其中约5%是恶性的。卵黄囊肿瘤源自胚胎性腺的原始生殖细胞，往往是单侧的，好发于年轻女性（中位年龄18岁）。通常，它们表现出快速生长，迅速扩散到腹内内脏，并产生严重的急性腹痛。当它们发生在年轻患者身上时，可能会导致性早熟。4

描述卵黄囊肿瘤的病理特征
在组织学上，卵黄囊肿瘤有多种结构模式，包括网状、实性、腺状和肝样。最常见的是网状模式，可通过排列有单层扁平立方形细胞的分散小管、疏松的网状基质和丰富的对氨基水杨酸（PAS）阳性小球来识别。席勒-杜瓦尔小体是围绕中央血管的内陷乳头状结构，是卵黄囊肿瘤的特征3 , 22（图 12）。

哪些特殊染色可以确诊？
卵黄囊肿瘤对正常卵黄囊组织分泌的蛋白质染色呈阳性，其中包括AFP、磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3、细胞角蛋白 AE1/AE3、SALL4 和 LIN28。23这些免疫组织化学染色很有用，因为它们对卵黄囊生长的肿瘤具有特异性。在这些染色剂中，AFP 是最具特异性的。偶尔，其他罕见肿瘤也会出现 AFP 染色，例如具有肝或肠组织的畸胎瘤、卵巢肝样癌、转移性肝细胞癌、胚胎癌和具有异源肝细胞分化的支持间质细胞肿瘤。卵黄囊肿瘤通常也呈 P53（野生型）3、24 斑片阳性。

问题/讨论点，患者 3，第 2 部分
生殖细胞肿瘤有遗传成分吗？
遗传学在卵黄囊肿瘤或任何生殖细胞肿瘤的发生或检测中的作用尚不清楚。3

该患者有哪些治疗方案？
卵黄囊肿瘤治疗的黄金标准是手术联合辅助多药化疗。对于手术来说，单侧输卵管卵巢切除术辅以手术分期就足够了。考虑到这些肿瘤容易发生的年龄组，分期尤其重要。虽然这些肿瘤对放射治疗的反应很小甚至没有反应，但它们对化疗特别是基于顺铂的药物反应非常好，除非与体细胞肿瘤相关。3 , 21

生殖细胞肿瘤患者的预后如何？哪些因素是重要的？
生殖细胞肿瘤的早期诊断与更好的预后相关。与预后较差相关的因素包括治疗后腹水量较多和残留肿瘤较多。随着生殖细胞肿瘤多药化疗的进展，总体预后显着改善。如果不进行治疗，这些肿瘤的 5 年生存率历来很低。回顾性研究表明，只有 25% 的 I 期卵黄囊肿瘤患者在诊断后 2 年内存活。现在，采用推荐的治疗方法，5 年生存率可以接近 60-70%。4 , 25

教学要点
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癌症可以由卵巢中的任何细胞类型引起。原发性卵巢癌的三个主要类别是上皮癌、性索间质癌和生殖细胞癌（图16）。

在美国，卵巢癌是第二常见的妇科恶性肿瘤，也是妇科癌症死亡的最常见原因。在美国，每 78 名女性中就有 1 人一生中会患上卵巢癌。
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目前，尚无可靠的卵巢癌筛查工具，大多数女性会出现晚期疾病（III 期或 IV 期），没有或非特异性症状。
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高级别浆液性上皮性卵巢癌(HGSC) 是最常见的上皮性卵巢癌，最常见于 4-6 岁的女性。为了治疗 HGSC，至少要进行手术和完整的临床分期，除非是极早期和低级别的肿瘤，否则还需要化疗。
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颗粒细胞瘤是最常见的性索间质瘤，但仍然很少见。出现雌激素过多症（子宫异常出血、乳房胀痛）或雄激素过多症（毛发生长异常、体重增加）迹象的绝经后女性更有可能被诊断出此类疾病。这些肿瘤在治疗后通常具有良好的预后，但在以后的生活中经常复发。
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成人亚型颗粒细胞瘤与 FOXL2 突变相关。
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无性细胞瘤是最常见的恶性生殖细胞肿瘤，成熟畸胎瘤是最常见的良性生殖细胞肿瘤。它们通常在儿童或年轻女性中被诊断出来，并且往往表现为双侧卵巢肿块。可通过血清LDH 、PLAP、AFP 和 β-HCG水平将其与其他生殖细胞肿瘤区分开来。
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卵黄囊肿瘤是罕见的生殖细胞肿瘤，可发生于任何年龄的女性。最常见的是具有腹部或骨盆疼痛急性症状的年轻女性。他们需要化疗才能获得良好的生存率。
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获得每位患者的完整家族史并在适当时考虑进行基因检测非常重要。
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子宫内膜癌、结肠癌和/或卵巢癌的强烈家族史提示患有林奇综合征，其特征是MSH2、MLH1、PMS1、PMS2和MSH6突变。
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乳腺癌和卵巢癌的强烈家族史提示存在以BRCA1 /2 突变为标志的遗传性乳腺癌和卵巢癌综合征。
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在构建鉴别诊断时，重要的是要考虑患者的临床表现以及影像学和实验室结果。人们必须考虑最急性的病理，最有可能导致患者死亡的病理，以及考虑到人群基线风险后最有可能导致患者死亡的病理。随着每一条新信息的出现，鉴别诊断的范围应该开始缩小。
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免疫组织化学（IHC）染色有助于确定各种卵巢恶性肿瘤的诊断和预后（表1）。

表格1。卵巢癌的特殊染色和其他测试。

空单元格    HGSC（上皮细胞）    颗粒（基质）    卵黄囊（生殖细胞）
诊断 IHC 染色    CK7：正极
CK20：负极    抑制素或钙结合蛋白：弥漫性阳性    AFP：弥漫性阳性
Glypican-3：阳性
细胞角蛋白 AE1/AE3：弥漫性阳性
其他 IHC 染色剂    P53：弥漫性阳性    网状蛋白：围绕细胞岛，而不是单个细胞    P53：斑片状（野生型）
血清标志物    CA-125：升高    抑制素/AMH：升高    法新社：升高
基因/分子检测    BRCA1/2突变    FOXL2突变    没有任何
IHC：免疫组织化学；HGSC：高级别浆液性上皮性卵巢癌；CK：细胞角蛋白；AFP：甲胎蛋白；AMH：抗苗勒氏管激素；BRCA1/2：乳腺癌基因1或2。
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对于 HGSC，寻找 CK7 阳性和 CK20 阴性染色或弥漫性阳性 P53 染色。
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颗粒细胞瘤呈抑制素和钙视网膜素染色呈弥漫性阳性。
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卵黄囊肿瘤 AFP、Glypican-3 和细胞角蛋白 AE1/AE3 染色呈阳性。