介绍
超过 90% 的痴呆症患者在患病过程中会出现神经精神症状。1这些难以控制的痴呆症行为和心理症状包括幻觉和妄想（精神病）、激越、攻击性、情绪障碍、冷漠和抑制解除。2由于美国食品和药物管理局 (FDA) 尚未批准任何药物用于治疗痴呆相关的神经精神症状，因此通常会开抗精神病药物来控制这些令人痛苦的症状。

荟萃分析和临床试验表明，抗精神病药物在治疗痴呆症患者的关键神经精神症状方面最多只能发挥有限的疗效。4 - 6然而，人们对这些药物的安全性提出了担忧，包括脑血管事件（例如缺血性中风）、1、5锥体外系症状（EPS）、4、5以及心源性猝死或室性心律失常的风险增加。7 - 9此外，多项研究表明，痴呆症患者使用抗精神病药物与死亡风险增加相关，10 - 12这导致 FDA 于 2005 年强制对非典型抗精神病药物发出黑框警告13，并于 2008 年对传统抗精神病药物发出黑框警告。

有关这些结果的早期数据是从随机临床试验5、10、13的荟萃分析中获得的，这些试验仅研究了几周或几个月的治疗方法，并有短暂的随访期，而一些不良结果，例如 EPS，可能会迅速出现治疗开始后，长期结果（特别是死亡率）可能不会在短期研究中出现，从而限制了我们对治疗和结果之间关系的理解。关于累积治疗暴露和长期结果的影响的数据也很少。
我们使用真实世界索赔数据对回顾性队列研究进行了病例对照分析，以确定不良结果的风险（即全因死亡率、EPS、缺血性中风和心脏骤停/室性心律失常 [CA/VA]）相对于不治疗的痴呆相关精神病 (DRP) 患者，抗精神病药物和双丙戊酸钠（丙戊酸钠；一种常用于治疗精神病症状的抗惊厥药物）的治疗效果。还调查了不良后果与治疗暴露时间之间的关联。我们假设，使用这些药物可能会导致大量医疗保险参保者的死亡率增加和其他不良后果。

方法
数据源
这项回顾性、纵向、观察性队列研究基于 2008 年至 2016 年 Medicare A 部分（涵盖医院和疗养院住院）、B 部分（涵盖门诊服务和程序）和 D 部分（涵盖处方药）的索赔数据。研究使用了 20% Medicare 随机样本的匿名数据，包括登记信息、患者人口统计数据、编码诊断和程序以及门诊处方配药记录。标准分析文件由医疗保险和医疗补助服务中心生成。该研究获得了亨内平县医疗中心人类受试者研究委员会、亨内平医疗保健系统公司的批准，该委员会放弃了同意书，因为所有数据均已去识别化。

患者群体和队列
研究人群包括 40 岁或以上、拥有 Medicare A、B 和 D 部分按服务付费保险但没有健康维护组织保险的患者。患者可以在2008年1月1日至2016年12月31日期间的任何时间进入研究，只要他们有1年的可观察基线数据。基线期定义为痴呆症或 DRP 指数日期之前 1 年。

如果患者满足以下 2 个标准中的 1 个，则被指定为患有痴呆症： 根据国际疾病分类（第 9 版和第 10 版）的 2 项痴呆症医疗索赔的相关诊断代码 临床修改代码（补充表 1）) 间隔≥30天且≤3年，其中第二次医疗索赔的日期成为索引日期；或 1 份痴呆症诊断索赔加上 1 份抗痴呆药物处方（盐酸多奈哌齐、氢溴酸加兰他敏、卡巴拉汀、盐酸他克林或盐酸美金刚），在痴呆症诊断索赔后 1 年内，这些日期中较晚的日期成为索引日期。对于满足这两个定义的患者，使用两个索引日期中较早的一个。如果痴呆患者患有慢性精神疾病、癫痫病史、其他可能的痴呆病因（包括慢性酒精引起的痴呆和药物引起的持续性痴呆）、行为主张或精神病或已接受抗精神病药物，则将其排除在分析之外在痴呆指数日期之前。补充表 1 )。

痴呆患者中精神病事件的识别标准如下： 2个或以上精神病或行为障碍诊断代码（补充表1）间隔≥7天且≤3年；或 1 份精神病或行为障碍诊断代码以及 1 份抗精神病药物或双丙戊酸钠处方，自诊断索赔日期起 1 年内；或 2 份或以上抗精神病药物或双丙戊酸钠处方，间隔≥180 天。值得注意的是，双丙戊酸钠被纳入本次分析，因为它被批准用于治疗双相情感障碍的精神病发作，并且据报道其在治疗痴呆的行为和心理症状中发挥作用。16 , 17 号每个单独标准的较晚日期用于定义 DRP 索引日期。对于符合多项纳入标准的患者，选择痴呆诊断后最早的索引日期。

不良后果和发生率
本分析考虑了以下不良后果：全因死亡率、EPS、缺血性卒中和 CA/VA。死亡是根据医疗保险受益人登记记录确定的，其他结果是根据随访期间医疗索赔的诊断代码确定的（补充表2 ）。随访期定义为索引日期后 1 天直至死亡、失去医疗保险或研究期结束。

计算随访期间所有 DRP 患者（无论接受何种治疗）的每种不良结局的发生率和每 100 人年风险的 95% 置信区间 (CI)。根据处方的具体药物，即抗精神病药（喹硫平、利培酮、阿立哌唑、奥氮平或氟哌啶醇）或双丙戊酸重复进行分析。在所有 DRP 患者中，确定了 DRP 索引日期和随访结束之间发生的第一个不良结果。在服用抗精神病药物或双丙戊酸钠的患者中，确定了首次服用抗精神病药物或双丙戊酸的日期与随访结束之间的第一个不良结果。

分析和统计方法
进行了一系列巢式病例对照分析，以评估曾经接受过抗精神病药物或双丙戊酸治疗的患者（病例）相对于从未使用过任何这些治疗的患者（对照）出现不良结果的风险。患有 DRP 和不良结果的患者与对照组的全因死亡率按 1:1 的比例进行匹配，其他不良结果的比例按 1:4 的比例进行匹配。病例对照匹配基于年龄（±1 岁）、性别、种族和 DRP 指数年份（±2 年），采用替换方法的发病密度样本。通过将病例患者达到结果的时间添加到对照患者的索引日期，为对照创建伪结果（反事实）日期。针对每个结果分别总结了病例和对照的基线特征。

使用条件逻辑回归进行病例对照分析，以检查暴露于抗精神病药物或双丙戊酸钠与不良结果风险之间的关联。对于每个结果，根据事件或伪事件日期之前药物使用的以下分类来拟合 2 组模型：曾经使用（即根据结果之前是否开出药物）和累积暴露持续时间（即用药时间<3个月、3至<6个月、6至<12个月和≥12个月）。从未使用过抗精神病药物或双丙戊酸钠的患者被设置为比值比 (OR) 为 1.00 的参考。模型根据匹配变量（即年龄、性别、种族和 DRP 指数年份）、查尔森合并症指数的合并症（即心肌梗死、18以及基于索赔的残疾指数，该指数考虑了耐用医疗设备的使用和其他因素以提供额外的协变量控制。

结果
人口统计样本和基线特征
总体而言，共有 256 408 名患者被确诊患有痴呆症，其中 49 509 名患者符合 DRP 的资格标准并被纳入分析（图 1）。其中，38 004 名患者 (76.8%) 开有抗精神病药物或双丙戊酸钠处方；11 505 名患者 (23.2%) 没有。最常首先使用的药物是喹硫平（n = 15 090；39.7%）、利培酮（n = 9630；25.3%）和双丙戊酸（n = 5539；14.6%）（图2）。

图1。患者选择。

图2 . 抗精神病药物或双丙戊酸钠首次用于痴呆相关精神病患者 (n = 38 004)。
在DRP患者中，平均年龄为82.8±7.9岁，71.0%的患者为女性，85.7%为白人（表1）。大多数患者（63.6%）患有一种或多种合并症，其中最常见的是糖尿病（34.3%）、慢性阻塞性肺病（18.6%）、周围血管疾病（17.8%）和充血性心力衰竭（16.9%）。

DRP 患者不良后果的发生率
DRP 患者的平均随访期为 1.6 至 1.8 年，具体取决于结果（表 2）。在随访期间，70.8%的DRP患者死亡，死亡发生率为每100人年40.4起（95% CI，40.0-40.8）。接受氟哌啶醇治疗的患者死亡率最高（78.6%；发病率，每 100 人年 54.4 起事件），其次是利培酮（73.5%；发病率，每 100 人年 42.5 起事件）。

7.9% 的 DRP 患者出现锥体外系症状，发生率为每 100 人年 5.0 起事件（95% CI，4.8-5.1）。阿立哌唑（8.7%；发病率，每 100 人年 4.8 起事件）和双丙戊酸（8.6%；发病率，每 100 人年 6.1 起事件）与 EPS 发生率最高相关。

DRP 患者中缺血性卒中和 CA/VA 事件的发生率分别为 2.0%（每 100 人年 1.2 次）和 1.5%（每 100 人年 0.9 次）。氟哌啶醇（2.4%；每 100 人年 1.7 例事件）的缺血性中风发生率略高于其他药物（1.6%–2.1%；每 100 人年 1.1 例事件）。阿立哌唑和利培酮（各 1.6%）的 CA/VA 发生率略高于其他药物（1.3%–1.4%），但所有药物的发生率相似（每 100 人年 0.8–1.0 起事件）。

DRP 治疗与不良后果之间的关联
对于病例对照分析中的每项不良结局，纳入的患者数量为全因死亡率 34 986 例和 34 986 名对照，EPS 3610 例和 14 389 名对照，缺血性卒中 993 例和 3952 名对照，以及 741 名患者。 CA/VA 病例和 2951 例对照。病例和对照之间的人口统计学、基线特征（表 1）和残疾指数评分（补充表 3）相似。

与从未使用相比，在任何时候使用抗精神病药物或双丙戊酸钠进行 DRP 都会增加全因死亡率的风险（OR，1.14；95% CI，1.10-1.18）（图 3A ）。当考虑暴露时间时，治疗 3 个月内全因死亡风险明显增加（OR，1.08；95% CI，1.04-1.13）。随着治疗时间为 3-6 个月（OR，1.21；95% CI，1.14-1.28）或更长（6 至 <12 个月：OR，1.15；≥12 个月：OR，1.17），全因死亡风险增加。

经常使用治疗也与 EPS 风险增加相关（OR，1.10；95% CI，1.00-1.19）（图 3B）。较长时间的治疗暴露会以暴露依赖性方式增加 EPS 风险，随着治疗持续时间的延长，OR 逐渐增加（<3 个月：OR，0.90；至≥12 个月：OR，1.28）。

未发现曾经使用抗精神病药物或双丙戊酸钠与缺血性中风风险（OR，0.95；95% CI，0.82-1.11）（图 3C）或曾经使用治疗导致 CA/VA 风险之间存在关联（OR，1.10；95% CI，0.91–1.34）（图 3D）。

讨论
这项为期 8 年的大型真实世界数据库研究显示，与未接受这些治疗的患者相比，使用抗精神病药物或抗惊厥药双丙戊酸钠的老年 DRP 患者全因死亡风险增加 14%。在开始服用抗精神病药物或双丙戊酸后 3 个月内，死亡风险明显增加，并且在接受治疗较长时间的患者中持续存在。与未使用过抗精神病药物或双丙戊酸钠的患者相比，EPS 的风险各增加 10%。

痴呆症患者精神病的治疗是一个充满多个未解答的临床问题的领域。尽管证据有限，但导致使用抗精神病药物的一些因素是缺乏证据来指导有效的药物管理计划或选择适合特定类型痴呆症的药物、引人注目的不良反应、受精神病影响的生活质量，以及照料者和机构化的经济负担。2016 年，美国精神病学协会发布了关于明智使用抗精神病药物的指南，以改善对表现出精神病或躁动的痴呆症患者的护理。21建议实施综合治疗计划，包括非药物和药物方法，4周后评估药物治疗的反应，如果可能的话，在开始后4个月内逐渐减少和撤药。这些建议是基于这样的理解，即使用抗精神病药物可以改善患者的生活质量，降低患者痛苦、暴力和护理负担的风险，特别是对于有危险症状的患者，同时认识到治疗的好处充其量是微乎其微的，并且抗精神病药物与临床上显着的不良反应有关，包括死亡。

先前的回顾性研究11 , 12 , 22 , 23表明使用抗精神病药物（包括双丙戊酸钠）会增加死亡率，23 , 24但随访时间有限，为 180 天。我们的研究检查了美国更多的同期治疗实践，进行了近两年的随访，并且是第一项针对美国患者使用大型医疗保险数据库来解决这一主题的研究。通过评估该队列中的不良结果，我们的工作扩展了之前的荟萃分析10和观察性研究11 , 12 , 22 , 23的结果据报道，痴呆症患者使用抗精神病药物会增加死亡风险。我们对长期暴露导致死亡风险持续升高的观察结果也与其他人的研究结果一致。12此外，我们的结果与 FDA 发布的黑框警告一致，警告痴呆患者服用抗精神病药物有死亡风险。

抗精神病药物增加死亡风险的机制尚不清楚。可能涉及中间医疗事件，例如 EPS，并且我们研究中治疗与 EPS 之间的正相关支持了这种可能性。EPS 是抑制黑质纹状体系统D 2受体的抗精神病药物和双丙戊酸的副作用，尽管双丙戊酸的确切机制尚不清楚，但已有充分记录。26抗精神病药的其他已确定的可能导致死亡的潜在潜在原因的不良事件包括脑血管不良事件、镇静、体重增加、糖尿病、代谢综合征、认知恶化，以及传统抗精神病药的抗胆碱能作用、体位性低血压和 QT 延长间隔。2双丙戊酸的作用机制与大多数抗精神病药物不同；然而，双丙戊酸钠与 EPS、胃肠道并发症、尿路感染、血小板减少、镇静或体重增加等不良反应之间的关联同样可能导致潜在的潜在死亡原因。16 , 26 , 27尽管我们无法在研究中检查死亡原因，但随机临床试验的数据表明，痴呆症患者的大多数死亡是由心脏事件（例如心力衰竭和猝死）和感染（主要是肺炎）引起的。

在我们的研究中，治疗与全因死亡率的关联（OR，1.14），尽管比之前短期随机安慰剂对照试验的荟萃分析中报道的要温和（OR，1.5 10或1.6-1.7 13或观察性试验）研究（风险比，1.23–1.55）12尽管如此，它仍然具有实质性和临床相关性。这些差异可能是由研究之间的方法差异造成的。基于医疗保健索赔数据的观察性研究（例如我们的研究）存在一些公认的方法学局限性，包括对混杂因素的不完全控制以及错误分类诊断的可能性。尽管我们使用匹配来尝试控制一系列人口统计因素、合并症和残疾，并使用多变量模型，但不能排除残留混杂因素的可能性。此外，一些研究报告在调整抗精神病药物后，神经精神症状与死亡率之间存在正相关，28 , 29这表明部分死亡风险可能与症状的存在有关。我们的研究中另一个值得注意的发现是抗精神病药物的使用与缺血性中风之间缺乏明确的关联。一些先前的研究表明抗精神病药物的使用与脑血管事件之间存在联系，30 , 31而其他小组无法确定这种关联。32我们的分析支持后者，但需要该领域的进一步证据。

我们试图研究精神病可能与痴呆症相关的个体，并使用高度具体的方法来排除潜在的非痴呆相关的精神病原因；因此，某些患者可能被错误分类。我们从索赔中识别患者群体的方法尚未得到验证。诊断代码用于识别 EPS、缺血性中风和 CA/VA。这可能导致这些事件的漏报，这在其他数据库研究中很常见。特别是，尽管 EPS 是与抗精神病药物相关的常见不良事件，但在 Medicare 等行政理赔数据库中并没有详细记录诊断代码。在普遍性方面，Medicare几乎涵盖了所有≥65岁的美国个人，并提供了冗长的随访数据，但国家层面医疗保健使用和覆盖范围的差异可能会限制我们的研究结果在其他国家的适用性。该研究旨在评估与 DRP 药物相关的某些不良后果的发生率和风险，但没有评估治疗效果或其他安全措施。

结论
在这个大型医疗保险数据库分析中，与从不使用这些药物相比，目前用于治疗 DRP 的药物与全因死亡率风险增加相关。开始治疗后 3 个月内，全因死亡风险明显增加，并且随着长期使用而持续存在。治疗后 EPS 的风险也会增加，但治疗与缺血性中风之间没有明确的关联。尽管无法从我们的数据中做出因果推论，但这些发现支持在这一弱势患者群体中谨慎使用未经美国 FDA 批准的抗精神病药物的呼吁。