介绍
原发性干燥病 (SjD) 是一种全身性自身免疫性疾病，每 10 万人中约有 60 人受到影响，其中以中年女性为主。1最常见的症状是眼干和/或口干，但近 30%–50% 的患者可能出现腺外表现。2腺外全身表现呈多形性，几乎可累及任何器官，其中最令人恐惧的是B细胞淋巴瘤。2在当前的 ACR/EULAR 分类标准中，3首先必须满足一项进入标准，该标准可以是眼干或口腔干燥，也可以是根据 EULAR 干燥病活动指数 (ESSDAI) 评分的至少一种全身特征或生物活动标志物。4然后，可以根据包括特定标志物在内的评分做出诊断：抗Ro/SSA抗体、局灶性淋巴细胞唾液腺炎和目标测量或干燥度：即异常眼染色评分（OSS）/Van Bijsterveld评分（VBs）、Schirmer试验或唾液流量（在线补充表1）。

因此，现在可以在没有客观或主观干燥的情况下将患者分类为 SjD，这在之前广泛使用的 AECG 标准中并非如此，需要至少一个口干或眼干的客观或主观标准。

迄今为止，还没有研究关注没有或轻度干燥的 SjD 患者。该研究的目的是比较患有和不患有高度干燥的 SjD 患者，以确定是否可以在这些患者中识别出特定的临床表现。

患者和方法
患者
“Paris-Saclay”队列是前瞻性收集的队列，包括参加巴黎比塞特医院风湿病科专门针对 SjD 疑似患者的多学科诊断会议的所有患者，法国国家和欧洲罕见全身性自身免疫性疾病转诊中心-萨克雷大学。在这项研究中，纳入了 1999 年至 2020 年间招募的所有根据 AECG 或 ACR/EULAR 标准诊断为 SjD 的患者。为了关注原发性 SjD，患有继发性 SjD（即患有相关自身免疫性疾病）的患者被排除在外。

数据采集
收集以下数据：年龄、性别、患者病史、SjD 症状出现和诊断时的年龄、病程、诊断时的 ESSDAI 评分、Schirmer 试验、OSS 或 VB、未刺激全唾液流 (UWSF)、腮腺肿大、腺外受累、眼部和口腔干燥、疼痛和疲劳的视觉模拟量表（VAS）。收集生物学和免疫学特征：抗Ro/SSA、抗La/SSB、抗DNA、唇部小唾液腺活检焦点评分。使用 ESSDAI 评估疾病活动性，4并使用 EULAR 干燥病患者报告指数 (ESSPRI) 评估患者症状。5

定义
无干燥特征的患者定义如下：

主观干涩：如果眼干和口干的VAS均≤30/100，则认为患者没有高水平的主观干涩。选择此阈值是因为该阈值通常用于定义低水平的症状，例如疼痛 VAS。该阈值远低于患者可接受的症状状态，例如 ESSPRI 为 50/100。由于无法将他们分为是否患有主观干燥症，因此眼干或口干 VAS 值缺失的患者被排除在比较具有或不具有高水平主观干燥症的患者的分析之外。

客观干燥度：如果 Schirmer 测试高于 5 毫米/5 分钟且 UWSF 速率高于 0.1 毫升/分钟，则认为患者没有高度客观干燥度。由于无法将他们分类为具有或不具有客观干燥度，因此 Schirmer 测试或 UWSF 缺失值的患者被排除在比较具有或不具有高度客观干燥度的患者的分析之外。

作为敏感性分析，为了定义客观干燥度，我们还使用了 OSS 或 VB 的结果（如果可用）。在此敏感性分析中，如果患者有以下任何异常测试，则将其归类为具有高水平客观干燥：Schirmer（≤5毫米/5分钟）、UWSF（≤0.1毫升/分钟）、OSS（≥5）或VB (≥4)。

统计分析
连续变量的数据表示为中位数 (IQR)，分类变量的数据表示为数字 (%)。

使用 Mann-Whitney U 检验进行连续变量比较，使用 χ 2检验或适当时的 Fisher 精确检验进行定性变量比较具有和不具有高水平干燥特征的患者。统计分析在 GraphPad Prism V.8.4.0 上进行。p值<0.05被认为具有统计显着性。

结果
在“Paris-Saclay”队列数据库中确定的 646 名 SjD 患者中，纳入了 509 名患者，用于与有（n=456，89%）或没有（n=53，10.4%）高度主观干燥的患者和 472 名患者进行比较。比较具有（n=359，76%）或不具有（n=113，23.9%）高度客观干燥的患者（图1）。因缺失数据而被排除在分析之外的患者与纳入的患者没有差异（在线补充表 2）。值得注意的是，在 113 名客观干燥度不高的患者中，只有 17 名（15%）也没有或低度主观干燥度。此外，在 53 名主观干燥度不高或较低的患者中，有 33 名（62.3%）实际上客观干燥度较高。

主观干燥度高低患者的比较
与主观干涩的患者相比（表1），不具有高度主观干涩的患者更年轻（中位49（39-62）岁vs 58（47-67）岁，p=0.0026）并且诊断更快（从首次出现症状的中位时间）诊断时间为 2 (0.5–4.5) 年 vs 4 (1–9.25) 年，p=0.0056)。就诊时最常见的症状是关节痛（57%）、腮腺肿胀（25%）、疲劳（21%）、雷诺综合征（13%）和周围神经受累（6%）（在线补充数据4）。他们更有可能呈抗Ro/SSA阳性（83% vs 64%，p=0.008），但在小唾液腺活检中出现局灶性唾液腺炎的可能性较小（69% vs 83%，p=0.02）。通过 ESSDAI 测量的总体疾病活动度或抗 La/SSB 阳性率没有差异（32% vs 34%，p=0.26）。他们的周围神经系统受累更频繁（中位 5/48 (10.4%) vs 11/443 (2.5%) p=0.01），并且 IgG 水平较高（中位 15.1 g/L (12.3–17.3) vs 13 g/L） (10.2–17) p=0.03)。然而，主观干燥度较高的患者也报告了较高的疲劳程度（中位疲劳 VAS：6.5/10 vs 4.7/10，p=0.0005），并且更频繁地出现慢性咳嗽（24.2% vs 9%，p=0.01）与没有高度主观干燥感的患者相比。

有和无客观干燥的患者之间的比较
客观干燥程度不高的患者与客观干燥程度高的患者相比（表2），也更年轻（51（41-60）岁 vs 58（47-67）岁，p=0.0005），并且更常见抗 Ro/SSA 阳性（79% vs 63%，0.002）。然而，疾病活动度（中位 ESSDAI (IQR)：2 (1-6) vs 2 (0-4)，p=0.1）、抗 La/SSB 阳性频率（31% vs 37%， p=0.14）或小唾液腺活检中的局灶性唾液腺炎（77% vs 79% p=0.56）。客观干燥程度较高的患者主观干燥程度较高（中位眼部干燥 VAS：5.7/10 (2.5–8) vs 4.9/10 (1.7–7.1)，p=0.019；中位口腔干燥 VAS：7/10 ( 4.8–8.8) 对比 5.8/10 (3.4–7.5)，p=0.0012)。在添加 OSS 或 VBs 评分对患者进行分类的敏感性分析中，无或低客观干燥的患者也明显更年轻，具有更频繁的抗 Ro/SSA 阳性，并且具有更高的 ESSDAI 评分（在线补充表 3 )。

主观和客观干燥程度不高的患者（n=17，在线补充数据 5），甚至更年轻（中位年龄 42 (36–50) 岁），疾病活动度较高 (ESSDAI 4 (2–7))，并且总是抗- Ro/SSA 阳性（100%）。

讨论
在这个表型良好的 SjD 患者的大型单中心队列中，我们观察到只有 10.4% 的患者没有报告高水平的主观干燥，而近 23.9% 的患者没有客观评估高水平的干燥，两者之间的重叠率相当低。在已报道的研究中，不出现干燥症状的情况并不常见：在 125 名 SjD 患者的队列中，只有 10% 的患者没有主观眼部干燥，6% 的患者没有主观口腔干燥，39% 的 Schirmer 测试高于诊断阈值，33% 的患者正常UWSF。6在另一组由 352 名 SjD 患者组成的队列中，19% 的患者没有主观眼部干燥，10% 的患者没有主观口腔干燥。7

我们没有高度主观或客观干燥的患者更年轻，从首次出现症状到诊断的时间更短，反映出可能更急性的发病。他们也更频繁地出现抗 Ro/SSA 阳性，而对于没有主观干燥感的患者，焦点评分呈阳性的频率较低。这表明该疾病至少存在两种​​内型：严重干燥的患者，更频繁地焦点评分呈阳性；以及干燥程度较低的患者，他们更年轻，更频繁地出现抗 Ro/SSA 阳性。8这两种内型之间的抗 La/SSB 阳性率没有差异。另一种解释可能是，他们出现的症状，即关节痛的高频率（88%），促使临床医生更早地寻找自身抗体（在线补充数据 5）在没有客观或主观干燥的患者中。

一些研究表明，没有干眼和/或口干与疾病发病年龄较早有关，9 10与我们的研究结果一致，即没有高度干燥综合征的患者更年轻，诊断时间也更短。众所周知，与年龄相关的荷尔蒙失衡会导致眼睛干燥。11年龄是干燥的一个危险因素，也可能是解释老年患者干燥综合征患病率较高的一个混杂因素。12可以假设该疾病有多种临床表现，或者该疾病随着时间的推移而演变，随着患者年龄的增长，干燥的风险也会增加。为了支持后一种假设，人们可以想象与自身免疫性疾病或年龄相关的变化有关的唾液腺进行性萎缩。此外，在 12 753 名患者的大型系列研究中报告，诊断为年轻的患者更频繁地出现全身性受累，例如：淋巴结肿大、全身、皮肤和血液受累，而没有客观干燥特征的患者更年轻，患有更多的全身性疾病。10然而，我们研究的局限性在于我们的数据是横向的，我们不能排除一些最初没有干燥特征的患者后来会出现干眼和/或口干。

我们观察到，客观干燥度评估和主观干燥度评估之间的重叠度非常低，因为只有 15% 没有客观干燥度或客观干燥度较低的患者也没有主观干燥度或主观干燥度较低，而超过三分之二的患者没有主观干燥度或主观干燥度较低事实上，客观评估时，干燥程度很高。在一般人群13和 SjD中，有关干燥特征的体征和症状之间的相关性较差。14 15在 SjD 中，解释这些差异的假设之一可能与角膜神经病变的发生率相当高有关，这种病变可能会改变角膜敏感性并防止患者出现主观症状。16 17这些患者存在多种类型的角膜神经病变，并且已证明其可以表现为感觉减退或痛觉过敏的形式。18 19根据神经敏感性异常的这两种亚型，角膜神经病变可进一步减少泪液产生，从而使客观干燥综合征恶化，并矛盾地降低干燥感，20或在泪腺受到影响时诱发神经性角膜疼痛，甚至出现矛盾的泪液反射。还没有受到太大的损害。19

主观干燥与慢性咳嗽相关，这可能是由上呼吸道干燥引起的，因为我们没有观察到高度干燥特征的患者更频繁地受累肺部。主观干燥还与其他 SjD 主要症状（例如疲劳和疼痛）以及 ESSPRI 的较高水平相关，而客观干燥主要与较高水平的疼痛相关。有趣的是，之前的一系列 688 名患者报告称，在主观干燥程度较高（与客观特征无关）的患者中，纤维肌痛、焦虑和抑郁症状明显更常见，这可能解释了这种与疲劳和疼痛的关联。14

这项研究的局限性之一是，尽管纳入了大量患者，但干燥特征较低或没有干燥特征的患者数量相对较少。然而，这是 SjD 固有的性质，干燥是 SjD 的一个标志，影响着绝大多数患者。我们的结果强调这种患者表型可能并不常见。然而，此类患者的存在值得特别关注，因为其出现全身并发症的风险较高。我们的结果还强调了最新的 ACR/EULAR 分类标准的相关性，能够更容易地检测它们，并允许进行临床研究，特别是随机对照试验 (RCT)，包括这些患者。有效地，6我们的结果强调了在考虑全身和症状参与（特别是干燥）的情况下定义结果衡量标准的重要性。

结论
这项研究首次评估了无干燥特征或低干燥特征（主观或客观定义）的 SjD 患者的临床特征。结果显示，在SjD患者中，那些不具有高水平主观或客观干燥特征的患者比具有干燥特征的患者更年轻且时间更短。因此，医生应该意识到，不存在干燥症状并不能排除 SjD 的诊断，特别是对于年轻患者。