介绍
在美国，不动杆菌每年引起约 12,000 起医疗保健相关感染，其中 63%–80% 具有多重耐药性 (MDR)。1 – 参考文献 Zilberberg、Nathanson、Sulham、Fan 和 Shorr3 碳青霉烯类耐药不动杆菌在 CDC 2019 年抗生素耐药性威胁报告中被列为严重威胁，在美国每年与约 8,500 例病例和 700 例死亡有关。2

与没有耐多药不动杆菌的感染相比，耐多药不动杆菌感染与死亡率增加、出院时功能状态下降以及需要机械通气相关。 参考 Abbo、Carmeli、Navon-Venezia、Siegman-Igra 和 Schwaber4 及时、适当的抗菌治疗对于阻止这些不良后果是必要的，但提供者通常需要在没有最终培养和药敏结果的情况下开始经验性治疗。 参考 Falagas、Kasiakou、Rafailidis、Zouglakis 和 Morfou5 治疗指南推荐针对轻症进行单一疗法；《桑福德指南》推荐头孢吡肟、美罗培南或氨苄西林舒巴坦作为非危重疾病的单一疗法。6美国传染病学会 (IDSA) 指南建议对轻度碳青霉烯类耐药鲍曼不动杆菌( CRAB) 采用氨苄西林舒巴坦、多粘菌素 B 或四环素单一疗法。 参考文献 Tamma、Aitken、Bonomo、Mathers、van Duin 和 Clancy7 目前，氨苄西林舒巴坦、碳青霉烯类、替加环素和多粘菌素常用于治疗耐多药不动杆菌感染，但耐药性的增加限制了可用的治疗选择，而且疾病严重程度可能需要联合使用抗菌药物。 参考吉拉德和卡梅利8 –参考 Manchanda、Sanchaita 和 Singh10 此外，一项系统评价表明，联合治疗对于耐多药不动杆菌感染的重症患者具有优越性，因为与单一疗法相比，接受联合治疗的患者死亡率最低。 参考 Poulikakos、Tansarli 和 Falagas11 《桑福德指南》建议危重患者联合使用多粘菌素 B、美罗培南和氨苄西林舒巴坦， 6而 IDSA 建议联合使用高剂量氨苄西林舒巴坦、米诺环素、替加环素或多粘菌素 B 治疗中重度 CRAB 感染。12

目前尚缺乏数据来确定针对耐多药不动杆菌感染的首选抗生素治疗方案。因此，本研究的目的是描述用于耐多药不动杆菌属的治疗方法。研究人员对退伍军人队列中的菌血症进行了研究，并评估其对院内死亡率、30 天死亡率、1 年死亡率和费用的影响。

材料和方法
研究设计、环境和人群
使用来自 134 个 VA 机构住院的 18 岁以上患者的国家 VA 医疗经历、药学和微生物学实验室数据进行了一项回顾性队列研究。样本包括2012年1月1日至2018年12月31日期间血培养呈耐多药不动杆菌属阳性的患者。在培养日期前 2 天至培养日期后 5 天的时间范围内接受治疗的人。

数据来源和定义
数据是从退伍军人管理局企业数据仓库 (CDW) 中提取的，该仓库是一个国家存储库，其中包括退伍军人健康管理局的临床和管理数据。这些数据不断更新，用于获取患者人口统计数据、培养时的临床环境、诊断和手术、微生物学数据、合并症、既往抗生素暴露、药物和设施特征。微生物学数据用于鉴定不动杆菌属。来自血培养。耐多药不动杆菌属被定义为对以下三种或多种抗菌药物具有耐药性或中等敏感性的任何分离株：氨基糖苷类、碳青霉烯类、氟喹诺酮类、超广谱头孢菌素、叶酸途径抑制剂、青霉素-β-内酰胺酶抑制剂组合、多粘菌素和四环素。 参考 Magiorakos、Srinivasan 和 Carey13 抗生素敏感性测试由每个 VA 实验室根据当地协议进行。

药房数据用于确定住院期间开出的抗生素。仅具有可能针对不动杆菌的活性谱的抗生素（补充表1) 并在培养日期后-2 至+5 天的窗口内开具处方。单一疗法被定义为接受一种抗生素，联合疗法被定义为在规定时间内在任何持续时间内接受一种以上抗生素。细胞内加细胞外联合治疗被定义为包括一种针对细胞内成分的抗菌剂加上​​一种针对细胞壁的药物的治疗。氨基糖苷类、利福平、氟喹诺酮类、甘氨酰环素类、磺胺类和四环素类被定义为细胞内药物。青霉素——β-内酰胺酶抑制剂组合、碳青霉烯类、广谱头孢菌素和多粘菌素——被定义为细胞外药物。完全充分的治疗被定义为仅接受分离株不耐药（敏感或中间）的抗生素。部分充分治疗被定义为接受至少一种分离株不耐药的抗生素。治疗不充分的定义是未接受分离株不耐药的抗生素。如果微生物和治疗相同，并且仅包括每个患者的第一个培养物，则去除 30 天内的培养物。

还收集了患者的性别、年龄、种族、民族、合并症和既往医疗保健暴露（既往 ICU 入住、既往免疫功能低下状况、机械通气、既往抗生素暴露和既往入院）等特征。既往医疗保健暴露被定义为在阳性培养之前的 90 天内发生过。在 MDR不动杆菌属出现之前的最后 365 天内，通过 ICD-10 代码识别出合并症。培养物并用于计算查尔森合并症指数。 参考文献 查尔森、庞贝、艾尔斯和麦肯齐14 既往抗生素暴露定义为培养阳性前 90 天内服用过抗生素。此外，还收集了培养后的停留时间（LOS）。

收集的结果变量包括院内死亡率、30 天死亡率和 1 年死亡率。院内死亡率定义为入院期间在医院发生的死亡，而30天和1年死亡率定义为培养日期后30天和365天内发生的死亡。次要结局包括传染病作为传染病导致的死亡原因（从退伍军人管理局和国防部自杀数据存储库获得）和医疗保健费用（从国家数据提取管理成本会计办公室获得，包括药房、住院病人、门诊病人） 、总费用以及培养后 30 天和 1 年后的总成本。15 , 16 总费用是住院费用、门诊费用和药房费用的总和。

为了验证 MDR 定义和 ICD-10 感染代码，我们审查了 61 份血培养物的医疗记录。使用 CDW 数据和医疗记录审查对这些培养物的 MDR 定义之间的一致性为 100%，而对真正的不动杆菌属的一致性则为 100%。感染率为95%。不同意的原因是医疗记录中的传染病记录表明不动杆菌是一种污染物，而不是真正的血液感染。

统计分析
使用描述性和双变量统计来总结患者人口统计、医疗特征、既往医疗保健暴露、微生物学数据、设施特征、接受的治疗和结果。卡方和费舍尔精确检验用于评估每种治疗类型与医疗、人口和设施层面变量之间的关系。使用未经调整和调整的逻辑回归模型来评估抗生素治疗方案和院内、30 天和 1 年死亡率。未经调整和调整的广义线性模型也适合成本分析。如果变量在未调整的分析中显着，或者如果它们是先前引用的风险因素，则将其纳入调整后的模型中，并选择最简约的模型。压力_对于所有分析，≤0.05 的值被认为具有统计显着性。还进行了成本敏感性分析，不包括在 30 天和 1 岁时死亡的退伍军人。使用 SAS 9.4 版（SAS Institute）和 STATA/MP 14.2 版（StataCorp LLC）进行统计分析。

结果
184 名患者在住院期间的血培养中发现存在耐多药不动杆菌属。并根据研究定义接受抗菌治疗。鉴定出的培养物中 90% 是鲍曼不动杆菌，3% 是鲁氏不动杆菌， 7% 是其他不动杆菌属。大多数患者年龄较大（平均年龄 = 67，标准差 = 12.7）、白人和非西班牙裔男性。既往入院 (77.2%) 和过去 90 天内接触过抗生素 (90.8%) 很常见。2012年至2018年，根据《桑福德指南》的建议，常用的治疗方法包括：碳青霉烯类药物（51.6%）、氨基糖苷类药物（29.9%）和广谱头孢菌素类药物（31.5%）（表1  ）。补充表1显示了这些类别中包含的特定抗生素。青霉素（β-内酰胺酶抑制剂组合）也经常被处方（51.1%）。一半的培养物接受了联合抗不动杆菌治疗 (50.0%)，50.0% 接受了单一治疗（表 1）。超广谱头孢菌素最常用作单一疗法（46.6%），其次是碳青霉烯类（40.0%），然后是青霉素-β-内酰胺酶抑制剂组合（39.4%）。大多数联合疗法包括氨基糖苷类药物（78.2%）、多粘菌素（67.7%）或青霉素+β-内酰胺酶抑制剂组合（60.6%）。37% 的患者接受了完全充分的治疗，50% 的患者接受了部分充分的治疗，13% 的患者接受了不充分的治疗。接受氨基糖苷类和广谱头孢菌素治疗的患者更有可能获得部分和完全充分的治疗（表 1）。

这些患者的中位 LOS 为 18 天。一半（50.5%）的患者在医院死亡，其中 16.5% 死于传染病。44% 的患者在 30 天内死亡，其中 20.0% 死于传染病。三分之二（67.9%）的人口在一年内死亡，其中 15.3% 死于传染病。

在未经调整的分析中，广谱头孢菌素和青霉素（β-内酰胺酶抑制剂组合）与 30 天死亡率的降低相关，但调整后不显着（调整后的比值比 (aOR) = 0.47，95% CI，0.21–1.05， aOR = 0.75, 95% CI, 0.37–1.53)。调整后，没有发现抗生素治疗与30天死亡率（表2和补充表2）、院内死亡率（表 3和补充表3）和1年死亡率的增加或减少显着相关 。在调整分析中，联合治疗也与院内死亡率、30 天死亡率和 1 年死亡率无关。

总体而言，患有 MDR 不动杆菌属的退伍军人 30 天的平均总费用。每位患者的菌血症为 39,712 美元（标准差：55,781 美元）。使用四环素类药物治疗的患者 1 年平均总费用最高（341,486 美元），接受氟喹诺酮类药物治疗的患者最低（162,588 美元）。使用多粘菌素治疗的患者平均总成本最高（73,116 美元），氟喹诺酮类药物治疗的平均总成本最低（25,135 美元）（图 1）。调整后的成本广义线性模型发现氨基糖苷类和多粘菌素的使用之间存在关联，并且与不使用氨基糖苷类或多粘菌素相比，30 天时总成本增加（表 4 ））。碳青霉烯类和多粘菌素的使用与较高的总药品成本相关，而与不使用这些抗生素相比，广谱头孢菌素和青霉素（β-内酰胺酶抑制剂组合使用）与较低的 30 天药品成本相关。与不使用青霉素（β-内酰胺酶抑制剂组合）和甘氨酰环素的使用相比，30 天时住院费用较高。然而，在排除 30 天内死亡患者的敏感性分析中，没有抗生素治疗与住院费用显着相关。广谱头孢菌素的使用不再与药品成本相关，而联合治疗则与更高的药品成本相关。在敏感性分析中，4 ).

讨论
在这项对耐多药不动杆菌属阳性退伍军人的全国分析中。住院期间的血培养显示，碳青霉烯类和青霉素（β-内酰胺酶抑制剂组合）是最常用的抗生素。这与当前文献一致，因为它们是不动杆菌感染的首选药物。 参考吉拉德和卡梅利8 ,参考 Fishbain 和 Peleg17 然而，本研究并不支持联合治疗对耐多药不动杆菌感染 的益处鉴于支持任何单一抗生素药物有效性的临床数据有限，《桑福德指南》和《IDSA 指南》均建议联合治疗，包括针对严重耐多药不动杆菌属的高剂量氨苄青霉素-舒巴坦。感染。6 , 12 然而，先前的研究发现联合治疗对临床结果的改善有限。 参考凯18 –参考黄、陈和唐21 我们的结果提供了额外的比较有效性，证明在培养日期后 −2 至 +5 天内给予联合疗法缺乏益处。

使用青霉素（β-内酰胺酶抑制剂组合）可降低 30 天死亡率；然而，调整后相关性并不显着。这可能是由于抗生素类别缺乏粒度造成的。氨苄西林-舒巴坦是 IDSA 和 Sanford 指南中推荐的治疗方法，但并未与青霉素 - β-内酰胺酶抑制剂组合类别分开。然而，在两项成本分析中，青霉素（β-内酰胺酶抑制剂的组合使用）与 30 天时较低的药品成本相关，表明死亡率并没有导致成本降低。在成本分析中，碳青霉烯类药物与 30 天的药品成本增加相关，但与生存率没有显着相关，尽管建议使用美罗培南进行治疗。这可能又是由于美罗培南没有从碳青霉烯类中分离出来。有趣的是，多粘菌素并不常用，在这项研究中它们也与死亡率降低无关，尽管文献表明多粘菌素成功用于对抗其他耐药革兰氏阴性菌。 参考吉拉德和卡梅利8 ,参考 Fishbain 和 Peleg17、参考文献 Butler、Biagi、Tan、Qasmieh、Bulman 和 Wenzler22 这可能是临床医生过于谨慎的结果，因为研究人群年龄较大，并且患有涉及肾功能损害的合并症，并且使用多粘菌素时需要考虑肾毒性和神经毒性。 参考 Fishbain 和 Peleg17 由于文献发现多粘菌素能够成功对抗耐药革兰氏阴性菌和不动杆菌，因此有必要进一步探讨这种关系。 参考吉拉德和卡梅利8 ,参考 Fishbain 和 Peleg17、参考文献 Butler、Biagi、Tan、Qasmieh、Bulman 和 Wenzler22、参考郑、黄、黄、叶23

院内死亡率高于 30 天死亡率，但 30 天内发生的死亡因传染病死亡的比例更高。此外，住院期间死亡的患者的 LOS 也更长，这可能是其他合并症导致更长 LOS 的结果。 参考吉拉尔迪、蒙特萨诺和那不勒斯24、参考 Barrasa-Villar、Aibar-Remón、Prieto-Andrés、Mareca-Doñate 和 Moliner-Lahoz25 30 天内死亡的患者由于传染病而导致的 LOS 较短且死亡率较高，这表明传染病导致的死亡可能是导致 LOS 较短的原因。

这项研究有几个局限性。首先，该分析仅包括 VA 数据，可能不能代表 MDR鲍曼不动杆菌。在非 VA 人群中。其次，该分析仅包括在培养日期后-2至+5天内接受治疗的患者，这可能导致漏掉可能在治疗前死亡、延迟治疗或接受治疗超过5天的患者。第三，未捕获培养后超过 5 天接受的治疗；因此，完整的治疗持续时间并不是结果或费用分析的一个因素，这可能导致低估了重症患者的费用。此外，细菌敏感性的识别和报告只能根据微生物学小组测试的抗生素来确定。这可能导致高估治疗的充分性。此外，只有 33% 的人接受了图表审查，可能没有对该队列进行充分验证的 MDR 和 ICD-10 定义。另一个限制是数据时间范围是在 FDA 批准一些用于治疗 MDR 的新药物之前不动杆菌属 菌血症，如头孢菌素。最后，患者在治疗窗口期间可能会更换几种抗生素，并且抗生素是在其抗生素类别中确定的，而不是单独确定的。因此，区分单一抗生素治疗的影响是不可能的。

根据我们的研究结果，青霉素（β-内酰胺酶抑制剂组合）经常被使用，并且在未经调整的分析中与较高的死亡率相关。然而，调整后，治疗与死亡率之间没有关联。此外，这些结果支持联合疗法对治疗耐多药不动杆菌属缺乏益处。菌血症，并且由于没有与降低死亡率和降低总成本相关的治疗方法，因此可以根据临床成功而不是成本来选择治疗方案。