介绍
Wolfram 综合征(WS) 或尿崩症、糖尿病、视神经萎缩和耳聋是一种罕见的常染色体隐性遗传疾病，其特征是存在尿崩症、早发性糖尿病 (DM)、视神经萎缩(OA)、耳聋、泌尿系统功能障碍和神经退行性疾病。1 , 2在英国，WS 的患病率估计为每 770,000 人中就有 1 人患病，并且在近亲结婚率较高的地区更为常见。2 , 3

在致病的遗传变异中，影响 WFS1 基因的变异尤其值得注意。WFS1 基因编码位于内质网(ER) 的跨膜蛋白，并在脑组织、胰腺 β 细胞、心脏、肺和胎盘中表现出显着表达。WFS1 的致病变异导致经典形式的 Wolfram 综合征，通常称为 WFS1。2 , 4 WFS1 的遗传变异导致内质网中未折叠蛋白的积累和反应，从而诱发应激，当它随着生理或病理过程发生时，会刺激细胞凋亡。4 ,5因此，胰腺和神经元细胞受到影响，这解释了糖尿病和神经退行性变的出现。4 , 5作为进展标志，糖尿病引起了特别关注，因为它是最早被识别并因此得到控制的特征；这是值得注意的，因为糖尿病的代谢控制、相关症状的数量和神经退行性疾病的进展之间存在很强的相关性。5 , 6

尽管 WS 的预后较差，并且在 40 岁时过早死亡，但早期诊断对于确保患者接受适当的护理和多学科管理至关重要，特别是在避免与 DM 相关的代谢失衡方面。1 , 2 , 4在此，我们介绍 2 位患有 WFS1 的兄弟姐妹的病例，他们接受胰岛素泵治疗以控制糖尿病并稳定其代谢状态。我们的机构已批准使用本病例报告，并已获得患者的知情同意。

案例报告
情况1
一名 25 岁哥伦比亚男子，其父母是表兄弟，在 3 岁时被诊断出患有糖尿病。随后，他出现了双侧骨关节炎和神经感觉性听力损失。该患者的WS诊断在 17 岁时得到基因证实，并鉴定出双等位复合杂合变异体 WFS1 c.315+1G>A 和 c.589G>A。第一个变异以前没有在WS患者中报道过，被认为是一种可能的致病变异。第二个变体在 VarSome 数据库中被报告为意义不确定的变体。2016年，19岁的患者被诊断出患有与糖尿病相关的下肢周围神经病变。2018 年 4 月，他的血糖水平为 279 mg/dL，A1c 血红蛋白(HbA1c) 水平为 9.7% (83 mmol/mol)，血糖变异性较大。八个月后，研究显示血糖水平为 300 mg/dL，糖化血红蛋白 (HbA1c) 为 10.2% (88 mmol/mol)。2019 年 8 月，他停用每天 30 单位的甘精胰岛素和每天 25 至 30 单位的谷赖胰岛素，并被转介开始使用传感器增强型胰岛素输注系统(SIIS)，体重为 48.5 kg，血糖水平为 340 mg/dL，HbA1c 水平为 10.4% (90 mmol/mol)。SIIS 包括连续血糖监测 (CGM) 系统（Guardian Sensor 3；Medtronic）、Quick set Minimed 输液系统（Medtronic）（6 毫米）、3 毫升储液器和用于保护传感器的 IV3000 敷料。开始 SIIS 2 年后，患者体重 50 kg，血糖水平为 126 mg/dL，HbA1c 为 7.4% (57 mmol/mol)。2022 年 8 月和 2023 年 1 月，他的 HbA1c 为 8.3%（67 mmol/mol）（表 1）。

案例2
第二例病例是一名 22 岁的哥伦比亚男子，他是第一例患者的兄弟。3 岁时诊断出 DM，随后几年，该患者同样出现了 OA 和耳聋，并于 2014 年被诊断为 WS。基因研究显示双等位复合杂合变异，WFS1 c.315+1G>A 和 c .589G>A。该患者被诊断为尿崩症、原发性甲状腺功能减退症、哮喘和皮炎。2019年，患者停用德谷胰岛素32U每日1次，谷赖胰岛素每餐10单位，并给予胰岛素泵加门冬胰岛素，体重50 kg，血糖水平418 mg/dL， HbA1c 为 13%（119 mmol/mol）。

启动胰岛素泵后，2019年至2022年血糖水平维持在<180 mg/dL，2023年增至211 mg/dL。然而，HbA1c 的行为变化较大，波动范围为 2020 年的 7.5%（58 mmol/mol）、2021 年的 7.3%（56 mmol/mol）、2022 年的 9.5%（80 mmol/mol）和 8.5%（69 mmol/mol）。 /mol) 2023 年；他今年的体重也为51公斤（表2）。

讨论
WS 的治疗仍然是一个挑战，因为神经变性的进展是该疾病患者死亡的主要原因，尽管在改善和扩大治疗选择方面付出了巨大努力，但最有效的干预措施是与糖尿病代谢控制相关的干预措施。2 , 6 餐后高血糖峰值与神经退行性病程的进展之间存在相关性，此外，葡萄糖毒性被认为是疾病进展的加速因素，此外，高且持续的ER 应激所特有的组织和神经元损伤水平。2 , 6 , 7为了避免与低血糖或高血糖相关的并发症，胰岛素治疗仍然是难以控制的糖尿病的一线治疗方法；然而，胰岛素输送方法在医疗保健提供者中引起了激烈的争论。8 , 9 , 10 , 11

血糖监测和 CGM 是评估治疗和检测早期低血糖的重要工具。12血糖监测对于接受胰岛素治疗的个体尤其有用，可以控制和预防低血糖和高血糖。8 , 12定期使用 CGM 结合胰岛素泵来配置SIIS已被证明可以降低HbA1c水平和低血糖发作，改善血糖范围内时间 (TIR)，并提供心理社会益处。8 , 12此外，CGM 允许创建动态血糖曲线，并提供有关 TIR、高于范围的时间、低于范围的时间和血糖变异性的持续数据，这对于需要频繁监测和调整治疗的患者特别有用，8，9 , 10 , 12例如患有 WS 的患者通常会发展为难以治疗的 DM。在第一个病例中，TIR 达到了 75%，并且在这两个病例中，血糖水平、HbA1c 和体重大多在预期范围内，表明疾病的代谢得到了良好的控制。

2011 年，只有 1 个 WS 和胰岛素泵病例报告描述了印度首例 WS 患者成功怀孕的病例；作者描述了连续皮下胰岛素输注和严格代谢控制在预防与妊娠和 WS 相关的 DM 中流产和胎儿畸形方面的益处。13在我们的患者中，尽管具有相同的遗传变异，但由于个体特征，第一位患者接受了 SIIS 治疗，而第二位患者仅接受了胰岛素泵治疗。重要的是要考虑到胰岛素泵治疗具有一些与患者依从性相关的益处；然而，神经退行性疾病患者可能会遇到一些困难，例如我们的 WS 患者，他们对治疗的依从性较差，特别是在设备的日常使用和护理方面。

与其他外源性胰岛素疗法相比，SIIS 近年来经历了多项改进，并且被发现比其他疗法（例如每日多次注射 (MDI)）在降低 HbA1c 水平和严重低血糖方面更有效，8 , 9 , 10我们的患者在开始使用胰岛素泵之前使用过。对 8 个国家关于 SIIS 与 MDI 的 11 篇成本效益文章的系统回顾表明，尽管 SIIS 比 MDI 贵约 1.4 倍，但由于更好的代谢控制而减少了 DM 并发症，从而节省了部分成本，从而抵消了这一成本。11此外，患者满意度和生活质量以及降低患病风险难以管理的糖尿病病例中糖尿病酮症酸中毒、视网膜病变和周围神经病变的风险。8 , 9

我们的研究结果表明，使用胰岛素泵和 SIIS 都可以有效改善 WS 患者的血糖变异性、预防低血糖并提高生活质量。与之前使用的其他胰岛素输送方法（例如 MDI）相比，我们患者的 HbA1c 和 TIR 值得到了更好的控制。需要更多的研究来证实这些发现并调查这种治疗方法的长期结果。

结论
使用胰岛素泵可能是 WS 患者 DM 的有效治疗方法，主要是改善难以管理的 DM 的预后。