背景
痴呆症已被认为是与人口老龄化相关的主要挑战之一。1 , 2近年来，人们对痴呆症研究的兴趣和投资不断增长。3已经开展了各种研究来调查全球痴呆症和衰老的流行病学，并且认知功能的测量已广泛纳入现有的队列研究中。4 , 5计算和数据科学的发展也促进了大型健康和生物医学数据库的开发，例如英国的临床实践研究数据链 (CPRD)、来自大型志愿者群体的生物库和健康保险数据。6 - 8此外，数据门户和协调已成为整合现有痴呆症和衰老研究的流行方法，使研究人员能够识别或创建可比较的变量并解决他们的研究问题。9 , 10此类数据基础设施鼓励二次数据分析：大样本量、大量变量和复杂数据，能够解决统计能力不足的问题。鉴于有大量可用数据，建立新的基于人群的研究的传统流行病学方法似乎已经过时且没有必要。但是，应该仔细考虑常规数据和志愿者研究可以克服这些数据集中固有的偏见的假设的危险。11 , 12基于人群的研究的价值仍然在于能够将其他方法锚定在实地招募的人群中正在发生的事情。

基于人群的研究旨在解决特定人群中的研究问题。15研究人群是特定人群的代表性样本，因此其研究结果可以应用于整个目标人群（即外部效度）。在估计健康状况及其风险因素的无偏分布以及调查变量之间的无偏关系时，这一关键特征至关重要。16对于痴呆症研究，基于人群的研究尤其重要，因为痴呆症是一种认知功能恶化的综合征。17 号痴呆症患者的识别可能受到研究招募的性质、认知功能测量方法、诊断标准、主观临床医生意见以及个人特征（如教育、健康状况和病史）的影响。18因此，需要针对整个人群或特别感兴趣的人群进行研究，以描述认知功能的分布，估计整个人群以及迄今为止被忽视的人群中痴呆症的患病率和发病率，并调查风险和保护因素以及他们的人口归属派系。此外，基于人口的研究对于了解不同时间和地区不同老龄化人口的背景也很重要。

上个世纪，世界上许多社会的预期寿命不断延长，老年人数量不断增加，特别是高龄老年人（年龄≥85岁）。19 , 20这可能会增加老龄化人口内部和之间的多样性。痴呆症是一种与老年密切相关的重要疾病，与随着年龄的增长而日益发生的其他变化密切相关，例如功能障碍、跌倒、失禁、虚弱和多种疾病。历史、社会和文化因素的背景可以影响临床实践以及与痴呆症相关的心理和行为症状的检测，并影响整个生命过程中的个人生活经历、生活条件和健康。13 , 21有必要更好地了解不同环境中的老年人，并在当代背景下检查痴呆症和认知功能。此类信息只能通过基于人群的研究提供，这些研究从特定时间和地点的特定人群的代表性样本中收集主要数据。

本综述首先描述了我们在英格兰和威尔士的研究小组进行的基于人群的研究的一些例子。我们阐述了从东剑桥郡的区域研究到英国的多中心纵向队列研究的历程，并总结了他们的主要发现。讨论的重点是从这些现有研究中汲取的经验教训，并强调基于人群的研究的价值。我们认为，基于人群的研究对于提供不同老年人群的全面了解并为痴呆症和老龄化研究以及相关政策规划提供背景信息至关重要。

剑桥郡和英国基于人群的研究实例
东剑桥郡研究
20 世纪 80 年代，一小群基于人群的研究开始调查西欧的痴呆症和认知能力下降，并解决根据医疗记录得出的早期患病率估计的局限性。22这项流行病学调查是开创性的研究之一。23该研究重点关注东剑桥郡农村地区 365 名 70-79 岁的女性24包括1个镇、4个村，人口相对稳定。这项研究的重点是从 1985 年 6 月开始的 8 个月内，对这一领域所有 70 岁至 79 岁的女性进行了调查。70-74 岁年龄段的 185 名参与者和 75-79 岁年龄段的 180 名参与者接受了采访（答复率 91%）。结构化精神病学访谈主要基于剑桥老年人精神障碍考试 (CAMDEX) 25，包括认知功能和神经心理电池测量（简易精神状态考试 (MMSE) 26和剑桥认知考试 (CAMCOG) 27）、观察精神状态、体检和抽血样本。采访是在参与者的住所进行的。在此类研究中，首次对几乎所有参与者进行了知情人访谈，单独进行访谈，并明确不包括配偶，以避免偏见。痴呆症的临床诊断是根据 CAMDEX 指南进行的。接受过老年精神状态（GMS）管理培训的精神科医生顾问随机采访了一组人，并应用了自动老年检查计算机辅助分类学（AGECAT）痴呆算法。28后续研究确实提供了研究结果的机会，发布了一些至今仍在使用的方法，例如简单反应时间和选择反应时间、国家成人阅读测试 (NART) 智商（在社区中首次使用）研究）和5岁时痴呆症。29 - 31
从当代的角度来看，这项研究可能看起来规模很小，并且仅限于一个区域亚组。然而，这项基于人群的研究解决了痴呆症研究中的一些重要问题。这项研究没有依赖临床环境中的医疗记录或患者数据，而是从社区老年人那里收集了主要数据，并强调了“整个”人群认知功能的连续性和痴呆综合征的复杂性。13 , 30结构化精神病学访谈表明标准化方法有可能用于大型流行病学调查，其中包括现在被视为深度表型分析的内容，即进行神经和血管检查以及抽血。

剑桥市 75 岁以上队列研究 (CC75C)
CC75C ( www.cc75c.group.cam.ac.uk ) 是一项针对英国剑桥 75 岁或以上人群的纵向队列研究。32该研究与 2.1 中描述的东剑桥郡研究一起成立于 1985 年，涵盖了社区和护理机构中的居民，重点调查痴呆症的流行病学以及老年人认知功能、健康和福祉的纵向变化。合格的参与者是通过初级保健注册确定的，并选择该地区具有地理和社会代表性的一般做法。
基线访谈包括 2609 名参与者，回复率为 95%。28 年间进行了 10 次后续浪潮。对于每一波，CAMCOG（涵盖 MMSE 项目）用于评估参与者的认知功能。采用两阶段方法，使用 MMSE（筛查）和详细的精神病学访谈（包括 CAMDEX）、额外的神经心理学评估和测试（临床诊断）来识别痴呆病例。33 , 34除了认知功能测量之外，还收集了广泛的纵向数据，包括社会人口变量、日常生活活动、健康和社会服务的使用、健康状况和药物、主观幸福感和临终时的生活质量（涉及参与者的亲属或照顾者）。该研究还收集了生物资源，包括血液和唾液样本、骨骼脆弱性（第六波）以及自 1988 年以来的 240 多个大脑捐赠。
与东剑桥郡的研究相比，CC75C 从痴呆症和认知功能扩展到涵盖生物学、医学和社会科学的衰老研究的各种主题。近三十年的纵向数据提供了丰富的信息，可以帮助识别个体随时间的变化。在那些活着的人中，后续波的反应率仍然很高。老年人及其亲属的代表性样本创建了有关痴呆、抑郁、认知、功能、谵妄和健康老龄化的大量定量和定性数据资源。这项研究在参与者死亡后开创性的基于人群的大脑收集方面具有开创性。此举受到了参加者的热烈欢迎，

认知功能和衰老研究是三项基于人群的多中心队列研究，研究对象为生活在英国社区和机构环境中的 65 岁或以上人群。CFAS 的详细信息已在研究网站 ( www.cfas.ac.uk ) 和之前的出版物中进行了描述。35 - 38最初的队列医学研究委员会 (MRC) CFAS 成立于 1989 年，包括英格兰（剑桥郡、泰恩河畔纽卡斯尔、诺丁汉、牛津和利物浦）和威尔士（圭内斯）的六个中心。基线访谈包括 1990 年至 1993 年间的 13004 名参与者，并在接下来的二十年直至 2008 年进行了两年一次的随访。基线研究人群是从初级保健登记中抽样的，这些登记提供了研究领域合格参与者的全面列表。当地全科医生发送了一封介绍信，随后研究访谈员进行了访问。每个中心招募了 2500 名参与者，样本量相同，年龄为 65-74 岁和 75 岁以上。同意参加该研究的人获得了书面知情同意书。训练有素的访谈员拜访了参与者的住所，并提供了标准化的计算机化问卷，其中包括认知功能和精神症状的评估工具（MMSE、GMS），以便使用算法程序（AGECAT）对痴呆、抑郁和焦虑症进行鉴别诊断。在患病率和 2 年发病率估计中采用了两阶段筛查和评估方法。访谈中收集了有关社会人口统计、生活方式、健康状况和药物治疗的更多信息。与 CC75C 类似，MRC CFAS 也有脑捐赠计划（N≥550），两者都是 EClipSE 网络的一部分。GMS）允许使用算法程序（AGECAT）对痴呆症、抑郁症和焦虑症进行鉴别诊断。在患病率和 2 年发病率估计中采用了两阶段筛查和评估方法。访谈中收集了有关社会人口统计、生活方式、健康状况和药物治疗的更多信息。与 CC75C 类似，MRC CFAS 也有脑捐赠计划（N≥550），两者都是 EClipSE 网络的一部分。GMS）允许使用算法程序（AGECAT）对痴呆症、抑郁症和焦虑症进行鉴别诊断。在患病率和 2 年发病率估计中采用了两阶段筛查和评估方法。访谈中收集了有关社会人口统计、生活方式、健康状况和药物治疗的更多信息。与 CC75C 类似，MRC CFAS 也有脑捐赠计划（N≥550），两者都是 EClipSE 网络的一部分。

2008年，一项新的队列研究CFAS II旨在招募当时老年人群的代表性样本，并调查20年来痴呆症和衰老的流行病学变化。为了提供与原始队列的可比数据，在 CFAS II 中选择了三个 MRC CFAS 中心（即“CFAS I”：剑桥郡、泰恩河畔纽卡斯尔和诺丁汉）。这些领域采用了相同的招募和抽样方法。2008 年至 2011 年间，基线访谈包括 7796 名参与者（每个中心约 2500 人），2011 至 2013 年间进行了为期 2 年的随访。CFAS II 的唯一变化是痴呆症诊断的一阶段方法。虽然使用相同的标准化工具来测量认知功能和精神病学症状，但结合筛选和评估访谈，该系统是在 MRC CFAS 的后续后续浪潮中开发的，可以避免筛查和评估阶段之间的随访损失，并为所有 CFAS II 参与者提供鉴别诊断以及直接的患病率和发病率估计。同样的研究设计也适用于威尔士 CFAS，这是威尔士农村地区（格温内斯和伊尼斯蒙）和城市（尼思塔尔伯特港）地区 65 岁或以上人群的人口队列。cfaswales.bangor.ac.uk）。CFAS 威尔士的基线访谈于 2011 年至 2013 年间进行，包括 3593 名参与者。除了标准的 CFAS II 访谈外，威尔士队列还收集了有关社会活动和参与、适应和恢复力、环境因素和双语（威尔士语/英语）的更详细信息。

基于东剑桥郡研究和 CC75C 的经验，CFAS 扩展到基于人群的多中心研究，重点关注英国老年人群中痴呆症的流行病学和认知功能。CFAS 包括两个时间点具有地理代表性的独立研究人群，并使用相同的研究设计和研究方法来测量认知功能和痴呆症。它还使用 CC75C 中开发的方法建立了一个至今仍在实施的大脑捐赠计划。研究结果有可能利用地理和人口统计方法映射到全国。这使得能够调查患病率、发病率、风险和保护因素随时间的潜在变化。

主要发现
患病率和发病率
基于人群的研究对于提供有关痴呆症描述性流行病学的信息至关重要。所有三项基于人群的研究均旨在估计特定人群在特定时间点的痴呆症患病率和发病率。20世纪80年代中期建立的两项研究主要针对老年人（年龄≥70岁）。东剑桥郡的研究是在农村环境进行的，CC75C 是在剑桥的城市地区进行的。这两项研究发现，痴呆症的患病率随着年龄的增长而增加。33 , 40在东剑桥郡的研究中，70-74 岁女性的患病率为 4.3%，75-79 岁女性的患病率为 11.7%。在CC75C中，70岁或以上人群的患病率估计为10.5%。
CFAS 的目的是提供两个时间点（1991 年和 2011 年）全国 65 岁或以上人群痴呆症患病率和发病率的估计值。根据 MRC CFAS，1991 年人口的标准化患病率为 6.6%。根据 CFAS II，2011 年人口标准化患病率为 6.5%。除了对总体人口的估计之外，结果还揭示了人口内部的潜在变化，包括特定年龄和性别的估计以及生活在社区和护理环境中的估计。由于 MRC CFAS 和 CFAS II 使用了类似的研究设计和测量方法，因此英格兰三个地理区域的估计值具有可比性，表明患病率和发病率随着时间的推移而下降。35 , 36患病率（以 2011 年人口标准化）从 8.3% 下降至 6.5%。早期队列中的发病率（以 2011 年人口标准化）为每 1000 人年 20.0 例，最近队列中为 17.7 例。CFAS 数据还参与了最近的阿尔茨海默病队列联盟 (ACC)，该联盟统一了老龄队列中痴呆症发病率的数据，并表明欧洲和北美的发病率正在下降。

风险和保护因素
识别风险和保护因素是流行病学研究的重点。尽管人们通常认为对暴露与疾病之间关系的调查不需要样本具有代表性，但42 个精心挑选的样本仍然可能导致对因果关系的估计存在很大偏差。12 , 14此外，只有基于人群的研究才能估计风险和保护因素的流行情况并检查目标人群内的变化。

剑桥地区的早期两项研究发现，年龄较大是痴呆症的一个关键风险因素。24 , 34除了人口因素外，CC75C 还提出了一些导致痴呆的血管危险因素（心脏病史、短暂性脑缺血发作和脑血管意外），但发现与生活方式因素（吸烟、饮酒、认知和体力活动）没有关联。

CFAS 收集了多种与痴呆症相关的潜在因素。MRC CFAS 的早期结果表明了社会人口学（年龄较大、女性、教育程度低）和健康领域（自评健康状况不佳、中风和帕金森病）方面的几个危险因素。生活方式因素（包括饮酒和吸烟）与痴呆症的发病率无关。45 CFAS II 分析确定了社会人口学（年龄、性别、教育）和健康领域（健康状况不佳、中风和帕金森病）方面的类似风险和保护因素，以及一些不同的因素，包括贫困、非技术职业、丧偶、生活在护理环境中，功能障碍和孤独感。46根据 CFAS II 中有关生活方式因素的更详细信息，发现戒酒、当前吸烟和缺乏身体活动与痴呆风险增加有关。风险和保护因素的关联强度总体上保持相似，但两个队列在不同时间点的风险和保护因素的患病率有所不同。

利用 MRC CFAS 中的丰富数据，开发了认知生活方式评分，将不同人生阶段的教育（早年）、职业复杂性（中年）和社会参与（晚年）纳入其中。47高认知生活方式得分与较低的痴呆症风险相关，并且年轻时的教育与中年或晚年的任何两个组成部分的结合也可以预防痴呆症。

神经病理学和神经生物学
英国和世界各地其他老龄化人群的这些基于人群的研究已经确定了痴呆症的风险和保护因素。然而，很少有研究能够调查这些因素与痴呆之间的潜在机制。CC75C 和 CFAS 的大脑捐赠计划及其与 Vantaa 85+（一项针对芬兰 85 岁或以上人群的人口研究）的协调数据集形成了 EClipSE 合作，为解决这一差距提供了独特的机会，并允许对大脑进行研究一般人群的神经病理学和神经生物学。39 , 48
根据 MRC CFAS（69-103 岁）的大脑捐赠数据，在患有和未患有痴呆症的人中识别出了阿尔茨海默病和痴呆症的病理特征。阿尔茨海默病类型病理与痴呆之间的关联随着年龄的增长而减弱。49结果强调了迟发性痴呆大脑老化的复杂性，以及需要摆脱单一特征并研究更广泛的病理标志物。EClipSE 项目检查了皮克小体、严重神经元丢失、神经胶质增生和皮质和/或海马体中的粒泡变性等多种病理学，发现除了斑块和缠结的经典标记之外，大多数病理学与痴呆症具有独立关联。50这些发现还引发了关于一种新的“诊断”边缘系统主导的年龄相关性 TDP-43 脑病 (LATE) 的争论，该病基于海马体中的发现——与海马硬化相关的 TDP-43 蛋白。51 EClipSE 数据还用于检查教育和积极的认知生活方式是否与痴呆和大脑病理相关。尽管高教育程度被发现是痴呆症的保护因素，但它与神经退行性或血管病变无关，而只与脑重量有关。52同样，积极的认知生活方式与阿尔茨海默病类型的病理学无关，但与前额叶较高的神经元密度相关。53结果支持认知储备的假设，即教育和积极的认知生活方式有助于个体补偿神经退行性和血管病理的负担。

超越痴呆症：认知功能和转变的连续体、轻度认知障碍和谵妄
痴呆症诊断的复杂性已在研究和临床实践中得到广泛认识。诊断标准的变化以及认知和神经心理学测试的实施可能会影响痴呆病例的识别。54 , 55基于人群的研究没有使用二元定义，而是提供了一幅全面的图景，告知整个人群中认知功能的连续体和认知功能的纵向轨迹。

所有三项基于人群的研究都提供了老年人认知功能的分布、轨迹和变化的证据。东剑桥郡研究和 CC75C 均报告了目标人群中 MMSE 分数的分布。40 , 56结果提供了该特定认知测试的人群标准，并表明了人群中社会人口特征的差异。在 CC75C 和 MRC CFAS 中，对认知功能的纵向数据进行建模，以指示个体随时间的轨迹并检查亚组之间的潜在变化。57 , 58除了轨迹之外，MRC CFAS 的数据还用于研究认知状态的转变，重点关注个体如何随着时间的推移在不同的认知受损状态之间转变。59 , 60这种方法用于调查认知生活方式对过渡状态的影响，结果表明，积极的认知生活方式与降低发生认知障碍的风险相关，并增加从轻微受损状态恢复到未受损状态的可能性。

轻度认知障碍（MCI）被认为是痴呆症的早期阶段，但不同文献对这种情况的定义各不相同。使用 MRC CFAS 数据，将 18 种 MCI 定义映射到研究人群。61研究发现，不同定义中 MCI 的患病率差异很大 (2.5-41.0%)，而且它们与痴呆进展的关联也不一致。62 , 63 CFAS I 和 II 数据的比较还报告了不同定义中 MCI 患病率的变化，大多数定义显示患病率在二十年来呈下降趋势且稳定。64
谵妄是一种神经精神综合征，表现为意识和注意力改变，伴有认知情绪和行为症状，在患有内科或外科疾病的老年人中很常见。65使用 EClipSE 合作的数据，发现谵妄是痴呆和认知能力下降的一个强烈危险因素。虽然与痴呆相关的经典神经病理学并未介导这种关联，但与单一病症相比，谵妄和痴呆病理的结合与认知功能的更大下降相关。

背景下的老龄化
从剑桥地区到全国多中心研究，这三项基于人群的研究旨在全面了解老年人的痴呆症和认知衰老情况。整体人群方法显示了老龄化人群的全方位认知功能和大脑健康状况。鉴于老年人群内部和之间以及老龄化过程的多样性，研究结果强调了测量痴呆症、轻度认知障碍和认知能力下降以及识别与痴呆症相关的风险因素和病理标志物的复杂性。与志愿者队列和卫生管理数据库相比，这些研究强调稳健的抽样框架、测量方法的质量控制以及对不确定性（无应答率、失访、数据缺失）的深入分析。

CFAS 数据的比较表明，二十年来老年人群的认知功能和健康状况发生了变化。虽然这两个群体的痴呆症患病率和发病率有所下降，但老年人口中的社会经济不平等随着时间的推移而增加。68 , 69为了更好地理解这些变化，有必要采用生命全程的方法，研究个人的生活经历、生活条件、文化、经济和社会因素如何影响晚年的认知健康。教育、生活方式和健康状况等个人层面的因素已被认为是重要的风险和保护因素，但它们在个人生活中的作用可能会随着时间、世代和环境的变化而改变。特别是，这些研究的结果支持了认知储备的概念，该概念侧重于大脑病理恢复能力的个体差异。70不同生命阶段的风险和保护因素可能会阻碍或促进针对脑损伤的补偿方法的发展，但其效果可能因环境而异。

基于人群还可以提供机会来研究超出个人水平的因素和改变已知风险和保护因素（例如体力活动）的远端决定因素。例如，CFAS 中的地理位置信息被用来与建筑环境数据集成，并调查环境对老年人认知健康的潜在影响。71 , 72最近的几项研究还根据居住地点对空气污染暴露进行了建模，并表明它们与痴呆风险增加之间存在关联。73这种方法可以为现有队列研究增加价值，并提供有关人口老龄化的空间和环境背景的更多信息。

结论
在过去的十年中，痴呆症一直是研究、政治、媒体和公众的一个关键话题。已经制定了多项国际倡议和国家计划，以提高认识和政治承诺，以解决这一具有挑战性的情况。74 , 75为了支持基于证据的政策规划，现在和未来仍然需要新颖的基于人群的研究。凭借明确的目标人群和鲁棒的研究设计，基于人群的研究可以提供有价值的证据，为公共卫生、临床医学、神经病理学和生物学领域的痴呆症流行病学提供信息，并强调老龄化人口中的异质性和不断变化的认知状况跨越时间和地点的健康。整体人口方法对于提供有关痴呆症和人口老龄化的最新背景信息并促进针对国家、地区和社会内部和跨不同人群的定制方法至关重要。76基于人群的研究的独特价值无法被大型志愿者群体和卫生管理数据库所取代。尽管大数据分析可以促进利用机会性数据并测试大量变量之间的复杂关系，但在解释和研究结果的情境化时需要考虑潜在的“断章取义”假设和非代表性样本。另一方面，基于人群的研究结果可以提供直接的信息，为特定人群、时间和地点的相关健康和社会政策提供信息。

基于人群的研究证据表明，老年人群的身体、心理和认知健康之间存在相互关系。将痴呆症与中风、残疾和虚弱等衰老研究的其他方面结合起来，并在健康和可持续老龄化的更广泛背景下考虑痴呆症非常重要。最近的健康老龄化框架已经开始从“老年人患有哪些疾病和健康状况”（即内在能力）转向“一个人在老年时可以做什么”（即功能能力）和“如何支持一个人维持功能能力和福祉”（即环境）。77 , 78慢性病，包括痴呆症，可能对功能能力的各个方面产生重大影响（满足基本需求的能力；学习、成长和决策的能力；建立和维持关系的能力；流动性；以及为社会做出贡献的能力）。78然而，支持性环境可以帮助患有身心健康问题的人们保持这些能力，并降低认知能力下降、痴呆、残疾和生活质量差的风险。最新的可持续发展目标（SDG）勾勒出人类和地球和平与繁荣的共同蓝图。79所有可持续发展目标指标都与人口健康相关，并对人口老龄化产生重大影响。80老年人特别容易受到贫困、性别不平等、污染和气候变化等健康状况不佳的驱动因素的影响，其长期影响可能会影响未来几代老年人的生活和健康。81 , 82实现可持续发展目标的愿景将促进所有年龄段所有人的健康和福祉，并有助于应对痴呆症和健康老龄化的挑战。