介绍
双相情感障碍 (BD) 是一种严重的精神障碍，影响 1-2% 的人口。BD 的核心症状是持续一周或一个月的抑郁和（轻）躁狂发作，中间有一段时期的心境正常。双相情感障碍的治疗包括治疗情感发作的急性干预措施以及旨在最大程度减少残留症状并预防新发作的持续维持治疗。有证据表明，睡眠问题、认知缺陷和情绪不稳定等发作间期残留症状会对患者的健康、预后和功能产生不利影响。引文1-4 ]。因此，日常情绪变化与压力增加、功能和生活质量下降以及复发和住院风险相关。引文2 ,引文4 ,引文5 ]。间歇期睡眠不佳与功能低下和生活质量下降有关[引文3 ]。此外，睡眠障碍被发现会对双相情感障碍患者的药物治疗反应产生负面影响。引文6 ]。

药理学情绪稳定剂具有副作用，可能会增加长期维持治疗期间停药和复发的风险，因此需要新的治疗方法。引文7、引文8 ]。国际双相情感障碍协会 (ISBD) 下属的一个工作组最近审查了当前的时间治疗方式，这些方式可能是当前双相情感障碍治疗的补充或替代方案。引文9 ]。初步证据表明，在抑郁症和躁狂症的标准干预措施中添加光疗法和暗疗法可能与急性发作期间症状的快速控制有关，并且两种干预措施都显示出良性副作用。引文9 ]。然而，需要更有力的证据来证明急性躁狂期间的疗效，特别是，缺乏证据表明时间治疗方法在双相情感障碍中的维持或预防潜力。

治疗躁狂症的黑暗疗法 (DT) 要求患者每天暴露在黑暗中长达 14 小时。20 世纪 90 年代末的两份病例报告报告了 DT 的抗躁狂作用 [引文10 ,引文11 ]。Barbini 等人在一项对照试验中进一步探讨了干预措施。2005年，16名躁狂症住院患者除了照常进行抗躁狂治疗（TAU）外，还接受了为期3天的DT治疗[引文12 ]。添加 3 天的 DT 与改善睡眠和减少躁狂症状相关，并且患者比仅接受 TAU 的对照患者出院更早。然而，患者对这种治疗的耐受性较差，并且存在实际缺点，例如保持黑暗的病房、将患者留在房间内、随后的社会隔离等。

一种更耐受的 DT 版本已经开发出来，使用橙色眼镜仅消除光中的日光信号部分；较短的波长（<530 nm），即蓝/绿光、蓝光和紫光[引文13、引文14 ]。在一项住院随机对照试验中，32 名躁狂症患者被随机分配佩戴防蓝光 (BB) 或透明（安慰剂）镜片的眼镜。引文15 ]。从下午 6 点到早上 8 点佩戴 BB 眼镜，三天后躁狂症状显着减轻，并且在整个 7 天的试验中效果进一步增强（Cohen's d 1.86）。BB 组的参与者在研究期间获得了更高的睡眠效率、减少的活动水平，并接受了更少的镇静和精神药物治疗。引文15 ,引文16 ]。在第一个门诊随机对照试验中，评估了 43 名患者的 BB 治疗对 BD 相关失眠的影响，结果显示 BB 治疗与睡眠时间型的小幅进步相关，但与睡眠质量的改善无关。引文17 ]。

BB 治疗的神经生物学目标是视网膜内层的一种特殊视网膜神经节细胞 (RGC) 菌株，即本质光敏 RGC (ipRGC)。引文18 ]。ipRGC 对短波长光（440-470 nm）高度敏感，并将直接投射延伸到杏仁核和下丘脑中央核，对昼夜节律和睡眠产生调节影响，并对外侧缰核进行情绪调节投射。引文18-20 ]。通过多突触通路，ipRGC 与脑干的单胺能核相连。漫射蓝光刺激已被证明可以在几秒钟内激活这些细胞核，并随后在 20 分钟内激活一般皮质[引文21 ]。临床和啮齿动物研究已证实 ipRGC 在急性光反应和对光暗周期变化的更长期昼夜适应中的作用。引文19 ,引文22-27 ]。这些作用部分是通过直接刺激情绪调节核来实现的，以及间接通过调节昼夜节律、睡眠和褪黑激素释放来实现的。引文19 ]。最近的一些观察性研究表明，情感障碍与 ipRGC 系统的轻微异常有关。引文28-32 ]。越来越多的实验研究也支持对光的相移效应的超敏感作为双相情感障碍的一个可能特征。引文33 ]。总之，来自多个研究学科的一致证据支持对双相情感障碍进行时间治疗干预的潜力，但关于临床有效性的强有力的研究却过分缺乏。通过这项研究方案，我们的目标是填补门诊环境中 BB 治疗的急性抗躁狂作用的知识空白，并探索 ISBD 时间治疗工作组提出的对情绪和睡眠的潜在长期稳定作用。引文9 ]。我们假设与 TAU + 低滤过眼镜相比，使用 TAU + BB 眼镜治疗 7 天将导致躁狂症状显着减轻。其次，我们假设持续使用 BB 眼镜 3 个月与情绪、睡眠和活动的稳定有关。

患者和方法
环境
该研究将在丹麦哥本哈根情感障碍研究中心（CADIC）进行。在哥本哈根心理健康中心内的专门 BD 门诊接受治疗的 BD 患者将被纳入一项 BB 或低滤过眼镜作为门诊 BD TAU 添加剂的 2 组随机单盲试验。纳入计划将于 2024 年 2 月至 2026 年 2 月期间进行。

参加者
现有双相情感障碍诊断的门诊患者，如果表现出与青年躁狂评定量表 (YMRS) 评分 > 13 相对应的躁狂症状，并符合 ICD-10 轻躁狂或躁狂发作标准（F31.0、F31.1），则有资格入选。进一步的入选标准是年龄在 18 至 60 岁之间并且丹麦语流利。排除标准包括不愿意或无法遵守方案，包括电子自我监测系统、严重眼部疾病或眼外伤、使用β受体阻滞剂（抑制褪黑激素释放）、睡眠呼吸暂停、不宁腿综合征、快速眼动睡眠障碍、发作性睡病、物质滥用、之前/当前使用 BB 眼镜、当前/计划怀孕、夜班工作和自杀倾向（汉密尔顿抑郁评定量表，HDRS 项目 3 > 2）。

合格的参与者将由门诊诊所的临床工作人员确定。参与者将被转介给研究者，后者将提供有关研究的书面和口头信息、评估资格并收集同意。

干预措施
纳入研究后，参与者将按照 1:1 的比例随机分配佩戴橙色镜片的眼镜，该镜片可阻挡近 100% 的短波长光 < 500 nm (BB)（干预组）或透明镜片，可阻挡约 15% 的短波长光。短波长光（低过滤 (LF)）（对照组）。参与者将被指示连续 7 天从下午 6 点到上午 8 点佩戴眼镜，包括夜间清醒的时间。在睡眠时摘下眼镜。参与者将鼓励保持卧室黑暗和/或使用睡眠面罩。每天早上都会记录眼镜的使用情况以及药物的使用情况。

在最初的 7 天干预后，参与者将继续佩戴分配的眼镜进行为期 3 个月的维护期，在此期间可以根据当前症状改变佩戴眼镜的时间。当患者处于抑郁、情绪正常或混合状态时，每天在计划的就寝时间前佩戴眼镜 2 小时，并在卧室中继续保持真正的黑暗。如果参与者出现轻躁狂/躁狂症状 (YMRS >13)，剂量可增加至 14 小时抗躁狂期（从下午 6 点到上午 8 点）。如果参与者出现新的躁狂症状，将被指示联系研究协调员。此外，作为 TAU 的一部分，参与者将在基于智能手机的应用程序中对情绪、睡眠和活动进行连续的日常自我监测。引文1 ]。自我监控还包括每天在应用程序中登记眼镜的使用时间。所有数据都将提供给研究者，他们将追踪新出现的轻躁狂/躁狂发作并联系参与者以建议增加剂量。

研究期间，参与者将在门诊接受 TAU，包括情绪稳定剂、心理教育和支持性干预措施。引文34 ]。

结果和评估
在基线评估中，研究者将根据神经精神病学临床评估表（SCAN）通过面谈，根据 ICD-10 标准确认 BD 的诊断。引文35 ]，评估合并症，并收集常规社会人口统计数据（年龄、性别、婚姻/同居状况、就业状况）以及精神病史和躯体病史。

评估组由经过验证的工具组成，用于评估当前的躁狂症 (YMRS) [引文36 ] 和抑郁 (HDRS-17) [引文37 ] 症状，一般功能（功能评估短期测试（FAST））[引文38 ]、主观睡眠质量（匹兹堡睡眠质量指数（PSQI））和睡眠时间类型（早晚问卷（MEQ））。为了客观测量睡眠和活动，将在干预前 48 小时、整个最初的 7 天干预期间进行活动记录基线评估，并在 5 周和 15 周（48 小时）后重复进行。在整个研究过程中，每天都会使用 Monsenso 应用程序对情绪、睡眠和活动进行主观评估[引文1 ]。将在基线以及第 9 天、第 5 周和第 15 周时进行副作用筛查。

如果参与者在任何后续评估中报告自杀倾向增加（HDRS 项目 3 > 2），则该参与者的干预将停止。截至终止的数据将包含在分析中。

有关结果评估的时间和频率的概述，请参阅图1。

该试验的主要结果是第 9 天干预组和对照组之间 YMRS 评分变化的差异。评估将由经过培训的盲法研究人员进行，该研究人员定期参加与临床医生和研究人员的联合 YMRS 评级会议。丹麦哥本哈根情感障碍诊所。

次要结局包括第 9 天客观睡眠标记（体动记录仪）的组间差异，以及自我报告的日常情绪、睡眠和活动不稳定、一般功能 (FAST) 和客观睡眠标记的组间差异（体动记录仪）在第 5 周和第 15 周进行。

第三个结局包括第 15 周自我报告的昼夜节律 (MEQ) 和睡眠质量 (PSQI) 的组间差异，以及研究期间的药物使用以及情感发作和入院的次数和持续时间。

评估
基于电子智能手机的自我监测 – Monsenso 应用程序
参与者将使用 Monsenso 应用程序进行日常自我监控 [引文1]，这是一个基于智能手机的自我监测系统，是相关门诊治疗的一个组成部分。Monsenso 系统包括一个基于网络的界面，可供临床工作人员/研究团队访问。参与者将每日数据归咎于情绪、睡眠、活动、药物使用等。该应用程序具有提醒功能，可以提醒参与者完成数据。参与者估算他们的睡眠时间和长度，并按 9 分制（−3 至 + 3）对他们的情绪和活动水平进行评分，其中 -0.5 至 0.5 的分数反映正常变化，分数为 + 1、+ 2 或 + 3对应于轻度、中度和重度增加，-1、-2或-3的分数对应于轻度、中度和重度减少。根据这些评级，引文5 ]。

体动记录仪
活动记录仪是一种腕戴式组合加速度计和光传感器，可连续记录运动和环境光强度。先前的研究表明，腕戴式体动记录仪在躁狂发作时具有良好的耐受性和可行性。引文15 ,引文39 ]。活动数据可以在所谓的活动图中可视化，X 轴上显示 24 小时的时间间隔，Y 轴上显示连续的天数。运动活动记录为信号：高信号活动对应于清醒，而缺乏信号活动对应于睡眠。体动记录仪是一种经过验证的方法，可客观测量标准睡眠参数，例如总睡眠时间、夜间觉醒和午睡（睡眠碎片化）、睡眠时间，以及活动参数，例如每日内和每日间的变化以及平均每日和夜间活动很重要。

瞳孔测量
彩色瞳孔测量是一种快速、非侵入性的方法，用于记录和量化 ipRGC 系统对蓝光刺激的响应度。传递到眼睛的蓝光刺激会引起特定的扩展瞳孔收缩，这种收缩持续到光刺激终止后，这种反应称为照明后瞳孔反应（PIPR）。通过瞳孔测量，向眼睛呈现单色蓝光刺激，并通过红外摄像机连续记录来追踪随之而来的瞳孔动态。PIPR 的测量值为 1 –（刺激终止后的瞳孔直径相对于基线时的瞳孔直径）。

样本量计算
由于评估 BD BB 治疗的研究很少，因此很难进行严格的样本量计算。来自关于躁狂症的住院随机对照试验[引文15 ]，报告的效应大小为1.86。在症状较轻且依从性可能更不稳定的门诊环境中，我们预计会看到较小的影响。

alpha 水平为 0.05 时的功效为 0.80，116 个样本将使我们能够在 YMRS 上检测到 4 的最小可检测差异，预期标准差为 7。将样本扩展到 150 名参与者将允许 30%辍学。对于 BB 治疗的长期效果，这个样本量将使我们能够检测组间治疗效果，情绪和活动的不稳定评分为 0.35，标准差为 0.7。

BD 门诊诊所每年治疗大约 300 名患者，其中 40% 预计每年会出现（轻）躁狂发作，因此在 2 年的研究期间纳入 150 名患者似乎是合理的。

随机化和盲法
患者将按照性别和门诊情况按 1:1 的比例随机分组。在随机化之前，将登记参与者的性别和给定的门诊诊所，以确定针对纳入的参与者的适当干预措施。研究识别号将在每个层中连续提供。为了避免研究者揭盲，眼镜将被保存在坚固的、不透明的盒子里，并交给盒子里的参与者，直到参与者离开诊所后才会打开盒子。随机名单将保存在上锁的文件柜中，结果评估员无法访问。分配序列由“密封信封”工具生成[https://www.sealedenvelope。

评估人员将对治疗分配不知情，并且在整个研究期间和数据分析过程中将保持盲法。在每次评估开始时，参与者将被告知不要与评估员描述或讨论镜片的颜色。如果主要研究者不设盲，评估将由研究团队的另一名成员进行。由于两种眼镜的颜色不同（透明和橙色），我们无法使参与者完全致盲。

参与者将被告知，我们正在研究两种不同类型的滤光器的效果，但没有进一步的细节，因此他们无法确定哪种条件是实验条件还是对照条件。不鼓励参与者在研究期间主动寻求有关睡眠眼镜的信息。我们将通过询问参与者是否认为他们在研究结束时收到了带有高滤光镜片或低滤光镜片的眼镜来评估致盲的完整性。

数据收集、管理和分析
在资格评估时，将通过面谈和访问电子患者图表了解详细信息来获取个人信息。书面知情同意书将在纳入时签署，然后保存在上锁的文件柜中。个人信息将被收集。受密码保护的列表会将参与者 ID 号与个人信息进行匹配，并且该列表将与伪匿名数据分开存储。

10 年后，该列表将被删除，同意书将被填写，之后所有数据将完全匿名。伪匿名数据将直接输入研究电子数据捕获 (REDCap) 数据库。REDCap 数据系统满足丹麦法律和通用数据保护条例的数据管理要求。指定作者将有权访问最终数据集。REDCap 将以电子方式向患者发送调查问卷，以便患者可以直接回复数据库。

REDCap 有一个记录模块，可以跟踪输入的数据。试验申办者将每年两次检查是否有缺失或不一致的数据，以及随访时间是否偏离方案。根据丹麦法律，使用现有CE（欧洲一致性认证）认证的I类医疗设备进行临床试验时，不需要外部数据监测委员会。没有计划进行中期分析。

我们将使用按时间分组的交互作用和参与者的随机截距，在线性混合模型分析中对主要、次要和第三个结果的组间差异进行建模。我们将进行敏感性分析，以评估随机分组时不平衡的临床或社会人口统计学变量的影响。主要结果将根据意向治疗原则进行分析。缺失数据将作为随机缺失处理。分析将在统计软件包 R 中进行。

道德与传播
在纳入之前将获得所有参与者的知情同意。该研究将得到丹麦国家伦理中心下属的研究伦理委员会的批准。数据将根据《通用数据保护条例》进行处理，研究将在丹麦首都地区的研究中央登记处注册（隐私）。根据国际医学期刊编辑委员会的建议，拟议的试验将在www.clinicaltrials.gov上注册在启蒙之前。国际上对双相情感障碍的新治疗模式非常感兴趣，研究结果将发表在国际同行评审期刊上，并在国内和国际会议上发表。研究团队与丹麦首都地区的门诊诊所和临床学术小组密切合作，开发双相情感障碍治疗方法，因此该领域的知识传播很快。

在之前的研究中，使用 BB 眼镜仅与轻微的副作用相关，例如头痛或镜框不合适造成的疼痛。因此，我们预计该治疗不会给参与者带来风险。

讨论
BD 治疗的基石仍然是使用情绪稳定剂进行药物治疗，可有效治疗躁狂和抑郁发作并防止复发。不幸的是，这种药物可能会产生副作用，并且经常需要在长期治疗中停药。引文7 ]。尽管目前的证据基础有限，但 BB 疗法可能构成有效的治疗补充 [引文17、引文15 ,引文16 ]。

ISBD 时间疗法工作组就扩大时间疗法证据基础的方法提出了具体建议。引文9 ,引文40]。本研究旨在解决其中一些建议，以获得强有力的设计。该研究的优点包括随机、盲法设计、相关样本量以及包括客观和主观昼夜节律结果，例如除了情绪评估之外的休息活动和睡眠觉醒周期评估。此外，该研究首次评估了躁狂/轻躁狂急性期之后延长 DT 的影响。然而，3 个月的随访期不足以直接解决长期稳定和预防复发的潜在益处。此外，我们的设计包括症状较轻的患者，结果可能无法完全推广到所有 BD 患者。涉及安慰剂干预的设计也存在固有的局限性，不能完全盲法。我们预计这不会成为一个重大问题，因为睡眠眼镜或防蓝光剂的使用在丹麦并未受到很大关注。我们注意到，如果参与者意识到他们正在接受安慰剂或低效治疗，他们将面临从低过滤组退出的风险。然而，我们预计这不会影响最初 9 天后测量的主要急性结果。

通过这项研究，我们的目标是为潜在的副作用最小且反应快速的抗躁狂治疗添加证据基础。此外，通过对几种次要昼夜节律结果的探索，我们渴望增加关于光干预的影响和昼夜节律在情感障碍中的作用的不断增长的知识库。