介绍
怀孕期间感染 SARS-CoV-2 可导致一系列无症状到危重的 COVID-19。1 , 2 , 3 , 4 , 5尽管孕妇并不比非孕妇更容易感染 SARS-CoV-2，但未接种疫苗的孕妇感染重症 COVID-19 的风险更高。6感染 SARS-CoV-2 的孕妇比感染 SARS-CoV-2 的非孕妇更有可能住进重症监护室(ICU)、接受有创通气和体外膜肺氧合，并死于并发症。7 , 8 , 9, 10 , 11此外，怀孕期间的 COVID-19 与妊娠特异性并发症的风险增加有关，包括先兆子痫、剖宫产、早产、低出生体重和小于胎龄。8 , 10 , 12 , 13 , 14 , 15 , 16

疫苗接种是预防 COVID-19 及其并发症的最佳方法。信使 RNA (mRNA) COVID-19 疫苗在临床试验中表现出高效能，在现实世界中也表现出很高的有效性，特别是针对原始病毒株和病毒的 Delta 变种。17 , 18 , 19 , 20 , 21 , 22 , 23 , 24 , 25此外，观察性研究表明，孕妇的 COVID-19 疫苗有效性 (VE) 与非孕妇大致相似。26 , 27 , 28, 29 , 30

大多数针对孕妇的 COVID-19 VE 研究不包括Omicron变体及其亚变体时期，并且大多仅限于 VE 对抗感染。之前的VE研究25 , 29使用电子健康记录数据反对住院治疗，但并未通过医疗记录证实住院治疗进行审查以区分与 COVID-19 相关的住院治疗和通过感染控制发现的偶发 COVID-19 病例。本研究旨在调查怀孕期间注射 1、2 或 3 剂 mRNA COVID-19 疫苗对孕妇因 COVID-19 住院和感染的有效性，按不同的变异循环和自上次疫苗接种以来的时间进行分层。通过比较已接种疫苗的住院孕妇与未接种疫苗的孕妇的临床表现，我们的结果提供了有关怀孕期间接种 COVID-19 疫苗对住院治疗的有效性的更多信息。

材料和方法
我们对 2020 年 12 月 15 日至 2022 年 9 月 30 日期间分娩的 16 至 49 岁的北加州凯撒医疗机构 (KPNC) 成员的孕妇进行了一项回顾性队列研究。KPNC 是一家综合医疗服务组织，提供全面的医疗保健服务为约 440 万名会员提供医疗服务。除了回顾性研究设计外，我们还实施了二次阴性试验设计（TND）31 ，这是一种病例对照研究设计。

暴露是在怀孕开始日期和分娩期间注射 1、2 或 3 剂 mRNA COVID-19 疫苗。主要结局是 COVID-19 住院治疗，次要结局是 SARS-CoV-2 感染。我们将 COVID-19 住院病例定义为聚合酶链反应(PCR) 检测中 SARS-CoV-2 呈阳性并因 COVID-19 住院的孕妇。感染被定义为怀孕后和分娩前任何环境（门诊、急诊或住院）的 PCR 检测呈阳性。所有可能与 COVID-19 相关的住院病例的医疗记录均由经过培训的医疗记录摘要员使用病历摘要表格进行审查。医疗记录审查由一个妇产科医生最终确定这些病例是否主要是由 COVID-19 症状引起的。

值得注意的是，定义了 4 个不同时期：2020 年 12 月 15 日至 2021 年 6 月 30 日的前 Delta 时期；达美期间从2021年7月1日至2021年12月20日；Omicron期间为2021年12月21日至2022年3月20日；Omicron亚变体时期为2022年3月21日至2022年9月30日（研究期结束）。这些时期是根据加州公共卫生部的基因分型数据定义的。

在队列分析中，我们根据疫苗接种状态、自上次接种疫苗以来的时间以及次数计算了研究期间 COVID-19 住院治疗和 PCR 检测呈阳性的总体发生率（每 1000 人年 [PY]）与 4 个 SARS-CoV-2 变异时期相关。对于住院治疗，我们使用精确泊松回归方法来估计已接种疫苗的孕妇与未接种疫苗的孕妇的未调整风险比（RR）。对于感染，我们使用多变量 Cox比例风险模型，该模型允许随时间变化的协变量来比较已接种疫苗的孕妇与未接种疫苗的孕妇中阳性检测的风险。VE 估计为 1 减去 RR 或风险比乘以 100。

在 TND 中，我们使用多变量逻辑回归来确定病例与对照相比的疫苗接种调整优势比。

所有统计分析均使用 SAS（版本 9.4；SAS Institute，Cary，NC）进行，并使用 ≤ 0.05 的 2 侧P值评估统计显着性。该研究得到了 KPNC 机构审查委员会的批准。

结果
从2020年12月15日到2022年9月30日，KPNC设施共分娩了118,566名孕妇。我们排除了 60,878 名孕妇，最终研究人群为 57,688 名孕妇（图）。平均年龄为 31 岁，59% 的研究人群年龄在 25 岁至 34 岁之间，其中约 21.6% 为亚裔，9.6% 为黑人，28.7% 为西班牙裔。在该人群中，41,446 人（71.9%）在怀孕前或怀孕期间没有接种过 COVID-19 疫苗，13,217 人（22.9 人）在怀孕期间接受了 2 剂疫苗，851 人（1.5 人）接受了 3 剂疫苗（表 1）。在随访期间，4404 人 (7.6%) 使用PCR检测出 SARS-CoV-2 呈阳性测试。在 318 名 PCR 检测呈阳性的住院孕妇中，108 名 (34%) 的病历被确认为因 COVID-19 住院。

在108例病历确诊的住院病例中，105名孕妇（97%）未接种疫苗，3名孕妇（3%）接种了疫苗。入院时，未接种疫苗的人出现呼吸短促的比例高于接种疫苗的人（81.9% vs 0%）。在住院期间，9.5%的未接种疫苗的人需要通气，18%的未接种疫苗的人被送入重症监护室。然而，没有接种疫苗的孕妇需要通气或住进 ICU（表 2）。

疫苗对 COVID-19 住院治疗的有效性
在所有不同时期，未接种疫苗的个体中每 1000 PY 的住院发生率为 4 人，接种后 150 天内接种过 2 剂疫苗的人为 0 人，自第二剂接种之日起 150 天以上接种疫苗的人中每 1000 PY 住院的发生率为 2 人（表3）。接种后 150 天内 2 剂针对住院的 VE 为 91%（95% 置信区间 [CI]，57%–100%），接种疫苗 ≥150 天后的 VE 为 48%（95% CI，-61%）至 97%）。第三剂将 VE 恢复至 100%（95% CI，-90% 至 100%）。

VE随不同时期而变化。接种后 150 天内针对住院治疗的 2 剂 VE 为 100%（95% CI，-6% 至 100%），在原始病毒株时期（前 Delta 时期）为 100%（95% CI，88%– Delta 时期为 100%），Omicron 时期为 51%（95% CI，-64% 至 98%），Omicron 亚变体时期为 100%（95% CI，-90% 至 100%）。在 Omicron 期间，接种疫苗后 ≥150 天的 VE 下降至 -28%（95% CI，-87% 至 94%）。

在推荐第三剂的每个时期，第三剂的VE均为100%，但由于样本较小，测量结果非常不精确。

疫苗对抗 SARS-CoV-2 感染的有效性
在所有不同时期，每 1000 PY 的 PCR 检测阳性（感染）发生率在未接种疫苗的个体中为 135 人，在接种疫苗后 150 天内接种 2 剂的个体中为 66 人，在接种疫苗 ≥ 150 天内的接种个体中为 174 人自第二次接种之日起的天数（表 4）。接种后 150 天内 2 剂抗感染的 VE 为 54%（95% CI，47%–60%），接种后 ≥ 150 天的 VE 为 26%（95% CI，8%–40%）。

原始病毒株期间的抗感染VE比随后的时期要高。接种后 150 天内 2 剂的 VE 在原始病毒株期间为 86%（95% CI，70%–93%），在 Delta 期间为 78%（95% CI，72%–83%），14 Omicron 期间为 %（95% CI，-5% 至 30%），Omicron 亚变体期间为 -16%（95% CI，-60 至 43）（表 4）。在每个时期，2个剂量的VE随着接种时间的增加而下降。3 剂的 VE 在 Delta 期间为 100%（95% CI，74%–100%），在 Omicron 期间为 44%（95% CI，5%–67%），在 Omicron 期间为 100%（95% CI，− 59 至 100）在 Omicron 亚变体时期。

TND 中包括 44,981 名孕妇。接种后 150 天内 2 剂抗感染的总体 VE 为 60%（95% CI，53%–66%），接种后 ≥ 150 天内 VE 为 38%（95% CI，21%–51%） 。接种后2次剂量<150的VE因时期不同而不同。原始病毒株时期（Delta 之前）的 VE 为 87%（95% CI，73%–94%），Delta 时期为 77%（95% CI，69%–82%），22%（95 Omicron 时期的 % CI，-7% 至 44%），Omicron 亚变体时期的 12%（95% CI，-48 至 59）（补充表）。此外，VE 随着距最后一次给药时间的增加而下降。在每个时期，第三剂可增加对抗感染的 VE。

评论
主要发现
在这个大型妊娠队列中，妊娠期间接受 2 剂 mRNA COVID-19 疫苗与 COVID-19 住院风险降低相关。前 Delta 和 Delta 时期的 VE 高于 Omicron 时期，并且 VE 随着时间的推移而减弱。与未接种疫苗的孕妇相比，接种疫苗的孕妇感染后患严重疾病的可能性较小。

已知背景下的结果
先前评估 VE 的研究表明，孕妇接种 mRNA COVID-19 疫苗与在第二剂疫苗接种后不久对 COVID-19 和 SARS-CoV-2 感染的强力保护有关。23 , 25 , 26 , 28 , 32然而，这些研究要么先于针对该人群的加强建议，要么主要关注前 Delta、Delta 或早期 Omicron 时期。我们的研究通过扩展到 Omicron 亚变体时期，提供了有关该群体中的 COVID-19 VE 的更最新、更完整的证据。此外，与之前的研究不同的是，本研究通过病历审查确认了所有住院病例；因此，所有住院病例均因 COVID-19 所致。

临床意义
在接种疫苗的住院孕妇中，没有人被送入重症监护室、患有败血症或需要机械通气或氧气支持。住院期间疾病严重程度降低的这一重要发现应该强烈鼓励提供者建议为其怀孕患者接种疫苗，并鼓励孕妇为自己寻求疫苗接种。我们在 Omicron 和 Omicron 亚变体期间发现针对阳性 PCR 测试的 VE 较低，这表明这些变体在接种疫苗后能够有效地逃避中和抗体。33 , 34 , 35 , 36因此，在 Omicron 变种和亚变种期间有效的感染控制将需要更适应循环病毒株的新一代 COVID-19 疫苗，例如二价疫苗。

除了防止住院之外，怀孕期间接种疫苗还可以降低接种后 150 天内 PCR 检测呈阳性的风险。然而，随着距离最后一次疫苗接种的时间增加，有效性下降。这表明孕妇需要及时了解最新的疫苗接种计划。

研究意义
尽管多项研究表明怀孕期间接种疫苗对于孕妇来说是安全的，37 , 38 , 39 , 40 , 41该群体的疫苗接种情况一直不佳。其中，只有 23% 的孕妇接种了 2 剂，1.5% 的孕妇在怀孕期间接种了 3 剂。由于我们的排除标准，这些比例可能无法代表 KPNC 内所有接种疫苗的孕妇的比例。然而，需要付出更多努力来推广针对孕妇的 COVID-19 疫苗，因为疫苗接种可以为母亲及其婴儿提供保护，直到他们年龄足以接种 COVID-19 疫苗。42 , 43 , 44

优点和局限性
该研究的一个主要优点是所有住院病例均经过病历审查确认。此外，对 PCR 检测呈阳性的风险的初步分析使用日历日作为基础尺度，这确保了在同一日历日对接种疫苗和未接种疫苗的孕妇进行比较。这很重要，因为怀孕期间的疫苗接种状况和感染风险在研究期间随时间变化。此外，我们使用了 2 种研究设计，两者（队列设计和 TND）都得出了相似的 VE 估计值，这为我们的研究结果提供了更大的信心。

该研究有一些值得注意的局限性。我们对 Omicron 和 Omicron 亚变体期间的阳性 PCR 测试的 VE 估计可能会受到错误分类偏差的影响。在 Omicron 时期初期，家庭测试变得广泛可用。如果未接种疫苗的孕妇比接种疫苗的孕妇更有可能在家中进行检测，并且不向医疗保健系统报告其结果，这可能会导致感染状态的错误分类，从而使 VE 估计值偏向零。然而，这种错误分类不太可能影响我们的主要住院结果。此外，我们没有通过基因分型确认变异，因为这些数据不可用。另外，我们依赖于有关北加州地区流行病毒株优势的州数据。此外，该研究没有评估怀孕前接种疫苗的有效性。我们的研究主要是为了评估怀孕期间接种的疫苗的有效性。

结论
怀孕期间接种 mRNA COVID-19 疫苗可有效预防因 COVID-19 和 SARS-CoV-2 感染而住院的情况。与未接种疫苗的孕妇相比，接种疫苗的孕妇中的 COVID-19 症状较轻。因此，应强烈鼓励所有孕妇接种 mRNA COVID-19 疫苗以预防严重疾病。