背景
结节性硬化症 (TSC) 是一种罕见的遗传性疾病，与TSC1或TSC2基因突变、广泛的身体表现以及高度异质的临床表现相关 [ 1 , 2 ]。TSC 还与广泛的行为、精神、智力、学术、神经心理学、学业和社会心理困难相关[ 3,4,5]。直到 20 世纪 90 年代，全​​球范围内 TSC 的诊断、监测和治疗往往不一致且变化很大。为了使 TSC 的诊断标准化，1998 年召开了一次共识会议。会议提出了一套简化和修订的 TSC 诊断标准 [ 6 ]，并附有诊断评估建议 [ 7] 。]。1998 年和 1999 年的共识出版物为 TSC 的物理表现提供了结构化的方法。鉴于当时人们对 TSC 神经精神表现的认识不断提高，共识小组还旨在纳入有关 TSC 神经精神表现的信息，尽管方式有限。与“神经发育测试”相关的建议建议在诊断时“对行为和神经发育功能障碍进行全面的适龄筛查”，并在入学时重新评估。建议对“先前测试异常”的年龄较大的儿童、“认知功能或行为异常”以及行为发生重大变化的儿童进行“定期”重新测试。不建议对新诊断的成年人进行评估，因为他们似乎没有任何困难，7 ]。

为了给 TSC 的“认知和行为问题”评估提供一套更系统、更主动的建议，2003 年在英国剑桥召开了一次会议。共识小组由来自不同国家的 20 名临床医生、研究人员和家庭代表组成。美国、英国和荷兰提出了两项​​主要建议[ 5 ]。首先，在诊断时和关键发育时间点（婴儿期、幼儿期、学前期、学前期、中学期、青春期和年轻人）进行全面评估。重要的是，该建议旨在评估所有TSC 患者，而不仅仅是那些有明显担忧的人。该小组为基于发展的综合评估提供了详细的指导方针[ 8]。第二个建议是在观察到突然或意外的变化或恶化时进行全面评估，主要是为了确保识别行为困难的生物学原因，例如室管膜下巨细胞星形细胞瘤（SEGA）生长或癫痫控制不良。除了一般性评论外，没有提供干预指南。尽管这些建议在 TSC 社区中广受好评，但在发布十年后，英国只有不到 20% 的 TSC 患者实际上接受了共识小组提出的全面神经精神评估，并且只有约 40% 的患者接受过全面的神经精神评估。在 TSC 的大规模自然历史研究中曾对他们的智力进行过评估 [ 5 , 9 ,10 , 11 ]。这些发现表明 TSC 的这些表现存在显着的“评估和治疗差距”[ 11 ]。

2012年，召开了国际共识大会，来自14个国家的79名专家参加了会议。包括神经精神病学小组在内的专家小组对 TSC 涉及的一系列器官系统的诊断、监测和治疗提出了建议 [ 12 ]。在这次会议上，神经精神病学专家组创造了术语“TAND”（TSC 相关神经精神疾病）作为与 TSC 相关的一系列生物心理社会困难的“总括”术语，并通过描述创建了一种“共享语言” TAND 跨越 6 个“层面”（行为、精神、智力、学术、神经心理学和心理社会）[ 5 , 12]。除了在关键发育时间点进行全面评估以及应对 TAND 突然或意外的变化或恶化之外，专家组还提出了一项新建议，即对所有 TSC 患者进行年度筛查。共识指南中提供了一些 TAND 干预指南，但以非具体方式提供（例如，建议针对个体表现使用基于一般人群的循证指南）。2012年的建议于2021年进行了更新，主要包括针对TSC物理表现使用mTOR抑制剂的共识建议[ 1]。添加的针对 TAND 的具体建议包括使用筛查工具（例如 TAND 检查表）、早期识别和治疗 TAND 表现以及对家庭的心理社会支持 [ 1 ]。

自 2012 年共识会议和“TAND”一词的创造以来，出现了许多新的研究进展。其中包括 TAND 检查表（终生版，TAND-L）的开发和试点验证 [ 5 , 13 ]、自然历史以及对各种 TAND 表现的出现和发展的纵向研究 [ 4 , 14 , 15 , 16 , 17 ] ，“自然 TAND 簇”的识别（TAND 表现的自然分组）[ 18 , 19 , 20 , 21]，以及利用哺乳动物/雷帕霉素机械靶点 (mTOR) 抑制剂进行分子靶向治疗对 TAND 影响的研究，尽管结果参差不齐且不明确[ 22,23,24 ]。2021年修订的建议中推荐了TAND检查表作为筛查工具[ 1 ]，但没有对天然TAND簇的识别提出具体建议。更重要的是，迄今为止，还没有针对 TAND 任何方面的治疗提出具体的共识建议。

2019 年，TANDem 项目作为一个国际性、跨学科、参与性项目启动，具有三个主要目标 [ 9 ] ( www.tandconsortium.org )。第一个目标是开发和验证 TAND 检查表的自我报告和量化版本（称为 TAND-SQ 检查表），并将其构建到移动应用程序（“应用程序”）中。该项目的第二个目标是为 TAND 的识别和治疗生成共识临床建议，作为应用程序中内置的基于证据的共识信息和自助提示的“TAND 工具包”的基础。第三个目标是通过研究能力建设和一系列影响力活动建立全球 TAND 网络[ 9]。本文的重点是 TANDem 项目的具体目标之一——为 TAND 的识别和治疗生成共识建议。

文献中一直在讨论在生成临床实践建议时需要平衡“证据”和“专家共识”[ 25 ]。从历史上看，许多作者将他们的建议描述为“基于证据”或“基于共识”。在 TANDem 项目中，我们从一开始就承认，识别和治疗 TAND 的证据基础可能非常有限和/或质量较差，我们可能需要纳入 TSC 专家的意见以及来自 TSC 外部的证据-具体文献。然而，我们想检查所有TSC 文献中的现有证据，以确保我们采用公正的证据知情方法来建立共识，从而平衡“证据”和“专家共识”。我们还认识到，全球范围内 TAND 的识别和治疗以及支持这些行动的资源的获取情况可能存在很大差异。这导致我们在建立共识的过程中优先考虑更高层次的概念性建议，而不是非常详细的建议。

在这里，我们描述了基于证据的共识生成过程，并提出了一套用于识别和治疗 TSC 相关神经精神疾病 (TAND) 的核心原则和基于集群的建议。

方法
目前还没有正式的指南来报告生物医学研究或临床实践中基于共识的方法，但令人鼓舞的是，一组研究人员已经启动了一个过程来生成所谓的 ACCORD 指南 [ 26 ]。在缺乏标准方法和方法清单的情况下，我们创建了一个用于证据生成、审查和建立共识的系统程序，如图 1所示。鉴于 2020 年至 2022 年研究期间因新冠肺炎 (COVID-19) 疫情造成的旅行限制，大部分活动都在网上进行。

步骤 1. 将 TAND 联盟的所有成员纳入共识小组
TAND 联盟包括来自世界卫生组织 (WHO) 所有地区（东地中海地区除外）的 24 名成员，涉及多个专业群体，包括精神病学、心理学、儿科神经病学、肾病学、言语和语言治疗、教育、特殊教育、智力残疾医学、工程学和神经科学 [ 9 ] ( www.tandconsortium.org )。该联盟还包括 TSC 患者的“家庭代表”或 TSC 患者的家庭成员。许多家庭代表拥有“生活专业知识”以及其他专业知识，例如教育或医疗服务领域的专业知识。所有财团成员都参与了这一过程。在这里，我们将这个小组称为“共识小组”。

步骤2.创建集群组
先前的研究确定了七个天然 TAND 簇 [ 20 ]。因此，我们根据专业知识和兴趣领域将联盟成员分为每个自然集群的集群组。此外，考虑到社会心理困难（与 TSC 和 TAND 一起生活的心理影响）不包括在 TAND 集群的生成中，我们创建了一个社会心理层面的集群组[ 18,19,20,21 ]。八个集群组中的每一个都有一名领导者和一名共同领导者，以及一名或多名其他成员（详细信息请参阅[ 9 ]）。除饮食/睡眠组外，每个组都至少包括一名家庭代表。表格1显示八个集群、每个集群组中的联盟成员以及集群中包含的 TAND-L 检查表中的项目。

步骤 3. 文献回顾
TAND 文献以两种方式进行了回顾。首先，该联盟对同行评审文献中发表的所有 TAND 研究进行了全面的范围审查 [ 27 ]。范围界定审查的目的是对 TSC 特定证据（或缺乏证据）提供公正的审查。其次，集群团队各自进行了有针对性的审查，重点关注集群团队认为相关且重要的 TSC 内外文献。因此，这些综述并不是高度系统的，而是侧重于系统综述、荟萃分析和广泛接受的临床指南（例如，NICE 指南、APA 实践参数）。鉴于该联盟的国际性质，出版物不仅关注英语医疗保健环境。

步骤 4. 生成集群章节、摘要陈述和建议
集群小组使用所有可用的 TSC 文献和相关非 TSC 文献来起草“集群章节”，以及基于文献综述和专家意见的总结陈述和基于集群的建议。每个集群章节均由来自其他集群的两名审阅者进行审阅，并将改进纳入集群章节、摘要声明和建议草案中。

步骤 5. 展示和审查每个类别的摘要陈述和建议
所有集群章节、摘要声明和建议均已提供给共识小组。在 3 个月的时间里，每个集群小组在一系列在线会议中提出了他们的总结声明和建议。共识小组成员向集群团队提出询问以寻求澄清，对项目进行了讨论，并根据讨论对文本进行了修改。总体而言，考虑到我们建议的全球目标，这一过程允许对相关文献进行迭代和国际审查。

步骤 6. 电子投票以及总结陈述和建议的优先顺序
共识小组的所有成员都收到了一份在线调查，其中包括所有摘要陈述和建议——成员被要求对每一项投票“强烈同意”、“同意”、“不同意”或“强烈不同意”。如果他们认为需要修改某项声明或建议，他们还被要求提供建议，并按每个集群排列前三项声明和建议的优先顺序。TANDem 行动小组整理了数据，为为期 3 天的在线共识会议做准备。

步骤7.共识会议
在共识小组的在线共识会议上，给出了投票数据（如步骤6所述），排除了即使经过修改和讨论也无法达成共识的项目。

步骤 8. 确定核心原则
在证据审查和建立共识的过程中，很明显，所有集群中都出现了一些核心原则。因此，联盟会议还包括根据所有特定集群的建议制定潜在的核心原则。

步骤 9. 电子投票和核心原则的优先顺序
所有潜在的核心原则都经过整理，并要求联盟成员在在线调查中投票，他们是否“强烈同意”、“同意”、“不同意”或“强烈不同意”拟议的原则。从 18 项潜在原则中，最终以 100% 共识的方式生成了 10 项核心原则清单。

步骤 10. 生成用于 TAND 识别和治疗的最终一套循证共识建议
上述流程产生了一套最终建议，其中包括 10 项核心原则和八套特定于集群的建议。心理社会集群被概念化为“环绕”集群（包含并与所有自然集群相关）。所有共识小组成员审查并批准了所有建议。

结果
图 2显示了基于证据的共识临床建议的概念表示。这些建议的核心是临床医生和家庭使用的十项核心原则，作为识别和治疗 TAND 的总体指南。其周围是针对七个自然 TAND 集群中每个集群的特定集群的建议。围绕所有这些建议，提出了环绕式心理社会集群建议，以展示这些建议如何“环绕”所有核心原则和集群建议。

TAND 识别和治疗的核心原则
识别和治疗 TAND 的十项核心原则如表2所示，并被提议作为处理任何 TSC 患者的框架，无论其年龄、性别、基因型（例如TSC1或TSC2）)，或 TAND 配置文件。它认识到每个患有 TSC 的人都面临 TAND 表现的风险 (#1)，因此对 TAND 困难的出现进行终身监测 (#2) 并至少每年进行筛查 (#3) 非常重要。核心原则建议早期识别和早期干预（#4），而不是使用“观察和等待”策略。共识小组提出了基于集群的需求分析和识别，但承认集群聚集在一起，并且一个集群中的需求识别也应该提醒护理人员和临床团队探索其他集群（#5）。在多系统条件下，核心原则 6 指出了身体健康表现和 TAND 表现之间关系的重要性。核心原则#7 强调了与作为 TSC 现场专家的护理人员合作的重要性。认识到 TAND 中传统“证据基础”非常有限，护理人员和家庭社区可以在 TAND 的识别和干预方面做出宝贵的贡献。原则 8 提醒人们，TAND 困难需要“整个系统”的理解来指导干预计划。这意味着应考虑生物、心理和社会（“生物-心理-社会”）方面来了解需求并提供干预和支持。言下之意，这个过程需要许多专业团体和学科的贡献，而不仅仅是寻找解决问题的“药物”。尽管专门针对 TAND 的科学文献证据基础有限，原则 #9 建议需要了解可能存在的任何相关证据，并防范已知有损害证据的方法。最终原则 (#10) 提醒人们，对 TSC 患者及其护理人员进行“干预”和支持的目标不仅仅是减轻症状或困难，而是帮助每个 TSC 患者实现最佳的个人生活质量作为家庭，并促进他们在 TSC 和 TAND 的整个旅程中积极参与社会的各个方面。

针对集群的建议
下文以及表 3、4、5、6、7、8、9 和 10中列出 了七个自然TAND集群 和 环绕 心理 社会集群的 共识建议。

自闭症样群
类自闭症聚类建议如表3所示。TSC与非常高的社交沟通困难相关，并且很大一部分 TSC 患者符合 DSM-5 或 ICD-11 中定义的自闭症标准[ 16,28,29,30,31 ]。然而，这些困难往往被发现或诊断较晚，许多儿童和家庭错过了获得专门针对自闭症而制定的越来越多的循证干预措施和支持计划的机会[ 4 ]。同样，患有社交沟通困难或自闭症的 TSC 成年人很少获得干预支持。

出于这些原因，共识小组建议从婴儿期早期到整个成年期（AU2）对所有个体进行终生监测，以了解自闭症样群（AU1）的表现。所有表现出自闭症样集群表现困难的个体都应接受正式的沟通障碍和自闭症/自闭症谱系障碍 (AU3) 临床评估。在缺乏 TSC 特定证据的情况下，共识小组建议，关于一般人群中儿童和成人的自闭症文献（即没有 TSC 的自闭症患者）可能与 TSC 社区相关（AU4）。因此，患有自闭症和 TSC 的幼儿可能会受益于自然发展行为干预 (NDBI) [ 32 , 33]，目前证据基础最强的自闭症干预组（AU5）。同样，患有 TSC 和类似自闭症集群表现的成年人可能会受益于自闭症干预措施，例如社交技能训练（AU6）[ 33 ]。认识到一般人群中自闭症的身体健康、神经发育和心理健康问题同时出现的比例非常高[ 33 ]，以及其他 TAND 簇与类自闭症簇的常见同时出现[ 18 ]，专家组建议对并发病症的存在进行终生监测，然后采取适当的循证治疗（AU7）。尽管自闭症和类自闭症群在 TSC 研究中得到了最广泛的研究 [ 27]，建议进一步研究，特别是针对该集群困难的非药物干预措施（AU8）。

失调行为群
失调行为集群建议如表4所示。攻击性、发脾气和/或自伤行为等困难是 TSC 患者家庭最关心的问题和负担[ 29 ]。因此，这些行为是转诊至专业服务的常见原因。然而，TSC 失调行为可能有许多不同的原因或“途径”。例如，他们可能是由沟通困难、冲动、焦虑、感官敏感、需求回避、认知不灵活、创伤和/或疼痛驱动的[ 34、35、36、37 ]]。TSC 的身体表现也可能导致行为失调，例如 SEGA 生长、癫痫发作或药物的不良反应。因此，对于这一系列困难，没有单一的干预方法，同样，也没有单一或简单的药物可以用来“管理”这些行为。目前还没有针对 TSC 患者行为失调的行为治疗研究。然而，对没有 TSC 的智障人士进行真正的干预有适度的支持，这应该为实践提供参考 [ 38]。非药物/行为干预措施可能包括支持沟通困难的言语/语言工作、支持焦虑行为和认知僵化的认知行为工作、支持可能引发行为失调的感觉敏感性的一系列感觉策略，以及一系列环境干预措施。诸如视觉时间表之类的策略，以提高日常活动中的可预测性和支持过渡[ 34,35,36,37,38 ]。

出于这些原因，共识小组指出，失调行为很常见，对家庭有重大影响，应该进行系统的调查（DB1）。考虑到行为的许多可能的潜在含义或功能，应该对行为进行仔细和系统的功能分析，以产生对问题行为的理解（DB2）[ 39]。深入了解的另一个重要步骤是对 TSC (DB3) 患者的智力和神经心理学概况进行评估。为了确保快速识别失调行为的任何潜在生物学原因，建议对突然发作和/或快速变化或意外的失调行为进行紧急体检（DB4）。一旦完成评估，确定并治疗生物学原因，并充分了解导致行为失调的途径，建议将非药物策略作为一线治疗（DB5）。药物只能在经过仔细和系统的评估后用于治疗失调行为，并且始终与非药物干预计划一起使用（DB6）。

吃饭/睡觉集群
饮食/睡眠集群建议如表5所示针对与饮食和睡眠相关的困难提出单独的建议。TSC 的饮食困难是一个研究严重不足的领域，但共识小组认识到它们确实发生，并且可能与一系列 TAND 和/或身体表现 (ES1) 有关。如果报告饮食困难，应进行综合评估，以考虑潜在因素的范围（例如挑食、自闭症相关的限制饮食、口腔溃疡或与药物相关的厌食症、身体健康状况不佳或疼痛）（ES2） 。认识到 TSC 患者的发育、智力和沟通水平存在广泛差异，饮食干预计划应适应每个 TSC 患者的个人需求和概况。共识小组指出，没有任何具有 TSC 证据基础的膳食补充剂或限制/特殊饮食可以改善任何 TAND 表现 (ES3)。生酮饮食是一种众所周知的用于治疗 TSC 难治性癫痫发作的方法，但其对 TAND 有直接影响的证据不一。40 ]。

在 TSC 中，睡眠困难在所有年龄段都很常见 [ 4 , 41]，但睡眠与其他表现之间存在复杂的“双向”关联。例如，睡眠困难可能导致神经心理困难（例如，记忆力或注意力方面）、行为失调（例如，攻击性增加或发脾气）、情绪问题或癫痫发作（降低癫痫阈值或作为触发事件）。相反，睡眠困难可能是由其他 TAND 表现（例如，自闭症相关的严格睡眠习惯、情绪/焦虑驱动的失眠或清晨醒来）、神经系统表现（例如，夜间癫痫发作醒来）或不良反应引起的的药物。睡眠困难也可以通过强化行为模型来维持，例如醒来时使用电子设备或与护理人员接触，或者包括照顾者在内的无意的相互强化循环（例如，与照顾者一起睡在床上以帮助他们安定下来）。导致睡眠困难的途径很复杂，因此需要制定评估策略来了解每个人导致睡眠困难的途径，以确保进行适当的管理。

出于这些原因，共识小组强调，无论个人的年龄、性别和基因型（ES4）如何，都应定期监测睡眠困难，并且睡眠困难可能是 TAND 或其他疾病的“原因”和/或“结果”。神经系统表现（ES5）。因此，临床医生和护理人员应进行仔细检查，首先识别和治疗影响睡眠的生物因素，例如潜在的健康状况和疼痛的行为标志 (ES6)。接下来，应检查和治疗影响睡眠的精神因素（例如，抑郁症引起的早醒或焦虑症引起的睡眠障碍）。只有在识别并治疗（或排除）这些问题后，才应探索其他睡眠管理策略。在考虑药物策略（例如褪黑激素或类似药物）之前，应始终首先使用非药物策略（例如睡眠教育、睡眠卫生）（ES7）。鉴于该组的证据基础非常有限，共识小组建议对 TSC 的饮食和睡眠困难进行有针对性的研究（ES8）。

情绪/焦虑群
情绪/焦虑集群共识建议如表6所示。TSC 中情绪和焦虑症状及疾病的发生率非常高，通常出现在青春期或成年期。该集群中的困难通常很晚才被发现，或者根本没有被发现。对于那些患有发育或智力障碍的人来说，识别情绪和焦虑困难可能更加困难。尽管 TSC 中没有治疗抑郁症和焦虑症的证据基础，但在普通人群中有令人鼓舞的证据基础表明非药物和药物策略的使用和有效性。

出于这些原因，共识小组建议应监测所有儿童和成人是否出现情绪和焦虑症状，以确保早期发现和治疗（MA1）。应特别努力寻找患有智力和其他神经发育障碍的人的情绪和焦虑症状，这些障碍的抑郁情绪或焦虑的表现可能不同（例如，退出社交互动、对以前喜欢的活动失去兴趣、厌食或增加行为失调）（MA2）。情绪和焦虑症状可能是潜在的身体健康问题或其治疗（例如癫痫和抗癫痫药物、肾功能衰竭或慢性疼痛）的结果，这些可能需要特殊的治疗（MA3）。当发现情绪和焦虑症状时，应进行适当的诊断评估，并应采用一般人群推荐的循证非药物和药物干预措施来治疗情绪和焦虑障碍（MA4）。鉴于 TSC 患者个体身体健康和 TAND 概况的异质性，建议采用个性化的管理方法 (MA5)。尽管 TSC 中情绪和焦虑障碍的发生率很高，但研究证据基础非常有限，建议进一步研究，特别是介入研究 (MA6)。鉴于 TSC 患者个体身体健康和 TAND 概况的异质性，建议采用个性化的管理方法 (MA5)。尽管 TSC 中情绪和焦虑障碍的发生率很高，但研究证据基础非常有限，建议进一步研究，特别是介入研究 (MA6)。鉴于 TSC 患者个体身体健康和 TAND 概况的异质性，建议采用个性化的管理方法 (MA5)。尽管 TSC 中情绪和焦虑障碍的发生率很高，但研究证据基础非常有限，建议进一步研究，特别是介入研究 (MA6)。

神经心理学集群
神经心理学集群共识临床建议如表7所示。大约一半的 TSC 患者智力处于正常范围（智商 > 80），40-50% 患有智力障碍。然而，个体之间的优势和劣势特征差异很大，并且个体内部往往非常不平衡，无论他们的“整体”智力水平如何[ 4,15,29,42]。智力与许多 TAND 表现有很强的相关性，智力分布不均匀可能与许多功能障碍有关。即使在智力水平高于平均水平的人中，特定神经心理缺陷（例如，注意力、记忆力或执行能力）的发生率也非常高，并且可能与日常生活中的重大挑战（例如，在学校、人际关系中）相关。 ，或工作场所）[ 43 , 44]。对于患有自闭症、注意力缺陷多动障碍 (ADHD) 或学习障碍等神经发育障碍的 TSC 患者来说，情况更可能如此。了解 TSC 患者的神经心理学特征有助于了解当前的困难并预测未来的困难。进行这些评估，为学校过渡做准备，为中学后培训或工作场所做准备，以及实施神经心理学干预计划，可能具有重要价值。

出于这些原因，共识小组建议所有 TSC 患者应对其智力能力进行全面评估 (NP1)，并每年筛查神经心理缺陷的出现 (NP2)。这些建议强调了这样一个事实，即特定的神经心理缺陷可能会在很多方面产生影响，包括情绪和焦虑困难（例如，感到焦虑或容易不知所措），当任务要求过多时（例如，当期望在不同任务之间灵活切换时）会出现行为失调。任务），或他们的学术技能（例如阅读、写作或数学）（NP3）。患有已知神经发育障碍的个体应该接受对其神经心理学优势和弱点的详细评估，而不仅仅是筛查此类缺陷（NP4）。重要的是，共识小组建议应使用非药物辅导和培训策略来加强神经心理缺陷领域（NP5），并且神经心理缺陷的证据可能需要在教育或职业环境中进行调整和特定支持（NP6）。

过度活跃/冲动集群
过度活跃/冲动集群建议如表8所示。过度活跃、冲动和不安的行为在 TSC 中很常见。尽管成人的表现通常低于儿童，但它们在不同年龄、性别和不同基因型中都可见[ 14 , 29 ]。TSC 患者在这一群体中遇到困难的可能原因有很多，包括身体健康、发育或环境原因。然而，该群体中很大一部分有困难的人可能符合 ADHD 标准，因此可能受益于一般人群推荐的 ADHD 循证治疗策略 [ 45 ]，即使他们可能同时发生癫痫发作[ 46]、自闭症 [ 33 ] 和/或智力障碍 [ 47 , 48 ]。

出于这些原因，共识小组建议持续筛查该集群中的困难，并在发现困难时进行适当的下一步评估（OI1）。所有在该组中遇到困难的个体都应考虑进行 ADHD (OI2) 的诊断评估，如果确诊，则应使用一般人群建议的循证方法进行治疗 (OI3)。当 ADHD 表现为中度至重度时，应考虑使用哌醋甲酯或其他兴奋剂药物治疗以及支持个体的非药物策略 (OI4)。即使 ADHD 伴有癫痫、智力障碍、自闭症或其他身体或 TAND 表现，ADHD 症状也可能对药物治疗有适当的反应 (OI5)。

学术集群
学术集群建议如表9所示。无论 TSC 患者的智力水平如何，学业困难在 TSC 中都很常见，发生率约为 60% [ 15 ]。通常存在后期学业困难的早期风险标志，例如语言发展延迟、社交沟通困难或其他发展里程碑[ 49,50,51 ]。因此，大多数患有 TSC 的学龄儿童可能会受益于额外的支持和/或个性化的教育方法。

出于这些原因，共识小组建议对学术集群困难进行早期和持续的筛查，然后在发现问题时采取适当的行动（S1）。小组强调，早期发展里程碑的延迟可能是未来学业困难的标志（S2）。所有患有 TSC 的儿童都应考虑制定个人教育计划 (IEP/IEDP)，以支持他们个人的学习需求 (S3)。对于 TSC 儿童的教育提供没有“一刀切”的办法，因此目标应该是为每个孩子的综合需求提供最合适的教育环境（S4）。认识到全球的教育环境和支持可能存在很大差异，专家小组建议在所有教育环境中，高质量的教学策略，[ 52、53 ](S5) 。教育工作者应监测每个患有 TSC 的儿童的总体 TAND 概况，并考虑它如何影响儿童接受教育的能力 (S6)。还建议规划学校教育各个阶段以及中学教育之后的教育过渡（S7）。

环绕心理社会集群
概括性心理社会集群建议如表10所示。患有 TSC 的个人和家庭的心理社会健康和福祉是一个优先领域，但在这一领域进行的研究很少，通常很少做评估和支持家庭的心理社会需求[ 54,55,56 ]、57、58 ]。

因此，共识小组建议通过筛查（例如使用 TAND-SQ 检查表）、观察、家庭报告来监测所有 TSC 患者 (PS1) 及其所有家庭成员 (PS2) 的社会心理健康和福祉，或其他标准化仪器。应根据家庭的社会心理需求，为其提供综合且协调良好的护理（PS3）。这应包括实际支持以及所需的心理社会干预（例如心理治疗）（PS4）。总体重点应放在“家庭生活质量”上，帮助个人和家庭确定他们的目标，例如社交活动和积极参与（PS5）。TSC 通常会对 TSC 患者及其家人的就业和职业生活产生重大影响。因此，这也应该成为所提供的社会心理支持的一个具体重点（PS6）。共识小组认识到，家庭和护理人员对于 TSC 患者和整个家庭的福祉至关重要。因此，通过监测护理人员的健康状况、花时间咨询家人和护理人员的健康状况以及生成可以加强护理人员健康状况的干预方法的证据来“照顾护理人员”至关重要（PS7）。

讨论
在这项研究中，我们着手为 TSC 相关神经精神疾病 (TAND) 的识别和治疗提出基于证据的共识建议。我们使用高度系统化的流程来评估证据和建立共识。该过程产生了一套十项核心原则、七套基于集群的临床建议以及“环绕式”心理社会集群的建议。认识到患有 TSC 的个人和家庭生活在高度多样化的全球环境和健康、教育和社会护理系统中，我们优先考虑概念性（“大局”）建议，而不是非常详细的建议。

正如引言中所述，多年来 TAND 的临床实践建议已经从观察到临床问题时的评估和治疗（1999 年），到关键发育时间点的综合评估（2005 年），到年度筛查（2013 年），再到早期筛查。为家庭提供识别、治疗和社会心理支持（2021 年）。这里提出的共识建议的新颖贡献是通过基于集群的证据审查和共识建立来关注 TAND 集群。对自然 TAND 簇的搜索始于对家庭和 TSC 临床医生描述的个体 TAND 概况的“压倒性独特性”的回应，这使他们经历了“治疗瘫痪”[ 11]。使用 TAND - L 检查表数据的数据驱动方法表明，可以识别 TAND 的 7 个自然簇[ 19、20、21]。值得注意的是，尽管这些簇具有良好的内部一致性，因此它们内部是连贯的，但簇之间显然存在显着的重叠和共现。例如，类自闭症簇经常与其他簇的特征同时出现。这一观察结果在核心原则#5 中进行了总结，它提醒我们集群会聚集在一起。因此，尽管临床现实是集群表现同时出现，但基于集群的识别和治疗的价值在于，个体潜在非常复杂的 TAND 表现可以分为更易于管理的块，针对这些块进行诊断和治疗选择可能存在。

这些共识临床建议代表了识别和治疗 TAND 的第一个系统方法。综合所有提出的建议，总体建议如图3所示 ，可以用三个词概括：筛选、行动、重复。鼓励健康、社会关怀和教育方面的护理人员及其支持团队至少每年使用 TAND-L 或 TAND-SQ 检查表等筛查工具“筛查”TAND [ 5 , 59]。在这种情况下，筛查是指系统性的一线检查，以识别 TSC 患者和/或其护理人员系统中任何现有或新出现的问题。任何具有适当临床专业知识的人或护理人员都可以进行筛查，但最好是在 TSC 诊所或其他可以为家庭提供支持的相关临床团队的参与下进行。

如果筛查发现任何问题，则应采取行动（参见图 3中的“行动” ）。行动应包括进一步详细的评估（例如，发展、特定疾病、教育状况和需求、心理状况和需求以及社会需求），以制定最合适的干预或治疗计划。行动应该是广泛的，并且应该包括生物心理社会方法，其中所有相关的生物、心理和社会贡献者（及其治疗）都被考虑和整合。

一旦采取了适当的行动，重要的是至少每年“重复”一次该过程，以确保尽快识别新的和正在出现的问题并采取行动。

在生成这些临床建议后，下一个重要任务将是与国际 TSC 社区合作，以确保这些新建议在全球范围内得到适当的翻译和实施。有针对性的传播和实施需要家庭利益相关团体（例如结节性硬化症国际组织及其强大的国家 TSC 组织网络）以及健康、社会护理和教育领域的专业合作伙伴的参与。被确定为 TANDem 项目具体目标的下一步战略之一是使用共识建议作为创建“TAND 工具包”的基础，其中包含“寻求什么”的信息和提示（例如，进一步评估或专业人士的建议）。支持）和“做什么”（例如，9 ]了解更多详情）。

在 TAND 联盟对这些建议进行最终审查期间，我们思考了核心原则或集群建议中未涵盖的两个额外要素。首先是认识到患有 TSC 的儿童和成人，特别是那些同时存在智力障碍的儿童和成人，是遭受虐待和忽视的风险增加的弱势群体，所有支持 TSC 家庭的专业人员都应保持警惕，识别潜在的关注标记 [ 60、61、62 ]。除了容易受到虐待和忽视之外，还应以一切可能的方式使 TSC 患者能够表达自己的需求和偏好，并参与与其健康和护理相关的所有决策。

第二个思考是，TSC 患者不应仅仅根据他们的挑战、困难和残疾来定义。相反，每个患有 TSC 的人都有自己的技能、才能和个性，可以给周围人的生活带来巨大的快乐、丰富和意义。在最近开发的 TAND-SQ 检查表中 [ 59]，我们针对 TAND 联盟和 TSC 社区内部的反馈添加了一个关于“优势”的具体问题，非常符合平衡“困难”和“优势”的需要。因此，这里提出的这些临床建议应被视为试图为那些在 TAND 特征的特定方面苦苦挣扎的个人和家庭提供指导，不是为了“改变”或“治愈”个人，而是为了改善他们的生活质量和积极参与社会。

结论
在这里，我们提出了第一套用于识别和治疗 TSC 相关神经精神疾病 (TAND) 的循证共识建议。下一步应包括更广泛的 TSC 社区的参与，以确保这些建议有针对性地传播和实施。我们承认，全球范围内的服务和干预措施的获取情况差异很大，许多家庭可能无法立即获得此处提出的一些基于证据的建议。然而，这些共识建议也部分地作为一系列理想的后续步骤提出。因此，家庭及其临床团队应利用这些建议来思考当地社区可以提供哪些资源，并协作考虑如何根据此处提出的建议获得支持。我们希望这些国际共识建议将为支持他们的家庭和专业人士提供一个系统框架，从而缩小全球 TAND 的“评估和治疗差距”。