介绍
在比利时，心血管疾病（CVD）是女性死亡的主要原因，仅次于男性癌症。引文1 ]；它分别导致女性和男性过早死亡的约 20% 和 25% [引文2 ]。目前预防和管理 CVD 的策略侧重于降低低密度脂蛋白胆固醇 (LDL-C) 水平等危险因素。引文3 ]。随机临床试验和真实世界证据表明，使用降脂疗法 (LLT) 降低 LDL-C 水平可降低 CVD 风险。引文4-7 ]。

欧洲心脏病学会 (ESC)/欧洲动脉粥样硬化学会 (EAS) 指南提供了最佳 LLT 使用建议，并提出了 CVD 管理的 LDL-C 目标。这些指南建议使用他汀类药物治疗方案（低、中或高强度）作为降低 LDL-C 水平的一线治疗。引文8 ,引文9 ]。此外，根据心血管（CV）风险状况（低、中、高或极高）为不同组的患者设定了 LDL-C 目标。引文8 ,引文9]。2016 年 ESC/EAS 指南建议，心血管风险高的患者 LDL-C 目标应低于 100 mg/dL (2.6 mmol/L)，心血管风险极高的患者 LDL-C 目标应低于 70 mg/dL (1.8 mmol/L)。简历风险。相比之下，最新的 2019 年 ESC/EAS 指南中设定了更低的 LDL-C 目标（对于高和低水平人群，<70 mg/dL [1.8 mmol/L] 和 <55 mg/dL [1.4 mmol/L]）。与 2016 年 LDL-C 目标相比，风险分别非常高。此外，2019 年指南建议的目标是将 LDL-C 较治疗前水平至少降低 50%。还提出了降低 LDL-C 的序贯治疗策略：使用高强度他汀类药物直至最大耐受剂量，然后使用依折麦布或前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9 型 (PCSK9i) 联合治疗（如果目标）没有实现[引文8 ]。

他汀类药物是比利时最常用的 LLT，2016 年有 150 万初级保健患者接受他汀类药物治疗，占总人口的 13%，占 40 岁以上人口的 25%。引文3 ]。然而，在比利时的一项观察性研究（2014 年发表）中，尽管使用了他汀类药物治疗，但 531 名心血管风险极高的患者中，约有 70% 的患者未达到基于风险的 LDL-C 目标 70 mg/dL。引文10 ]。同样，EUROASPIRE V 调查采访了 27 个欧洲国家的 8261 名冠状动脉疾病患者，发现大多数患者没有达到 LDL-C 目标。引文11 ]。这些数据表明，需要进一步优化 LLT 在临床实践中的使用，以实现当前 ESC/EAS 指南设定的目标。

尽管LDL-C水平已被确定为CVD的主要危险因素，但高血压和糖尿病也与CVD密切相关。引文12、引文13 ]。然而，这些合并症对血脂控制的影响尚未明确。研究表明，比利时人口的血压目标实现率仍然较低[引文14-16 ]。2型糖尿病患者的数量也在不断增加[引文17 ]。鉴于比利时这些危险因素的负担日益加重，高血压、糖尿病和血脂异常之间的关联值得进一步评估。

达芬奇研究提供了整个欧洲 LDL-C 目标实现率和 L​​LT 治疗模式的当代数据。引文18 ]。这项针对具体国家的分析的目的是评估 DA VINCI 研究中的比利时参与者是否实现了基于风险的 LDL-C 目标。

方法
学习规划
达芬奇横断面研究招募了来自 18 个欧洲国家的初级和二级保健诊所的患者。完整的研究设计已于之前发表[引文18]。简而言之，患者在2017年6月21日至2018年11月20日期间入组。没有正式的研究访问；在常规临床就诊期间按时间顺序招募患者，这意味着符合资格标准的患者按照在临床就诊的顺序被邀请参加研究，直到完成研究中心的招募目标。地点选择和地点上限已到位，以确保达到一级预防患者的目标比例（约占整个研究人群的 50%）以及冠状动脉：脑部：外周疾病的目标比例为 1:2:2二级预防患者中。以下数据来自医疗记录和单次入组访视；患者人口统计数据，入组前 14 个月的最新 LDL-C 值以及所有 LLT 历史。LDL-C 是根据欧洲病理学实验室的标准方案使用 Friedewald 公式计算的，并且未指定为空腹（无论空腹状态如何，最近的测量）[引文18 ]。该研究由学术执行委员会与赞助商 Amgen 共同设计（完整方案可在线获取 [ENCePP；注册号 EU PAS 22075]）。研究方案得到了每个中心的机构审查委员会或独立伦理委员会的批准。

对于这项针对具体国家的分析，从 DA VINCI 研究数据集中提取了来自比利时 13 个护理中心的 497 名患者的数据。患者在入组时被分为两个亚组：一级预防和二级预防。一级和二级预防患者按1:1的比例入组。如果参与者在 LDL-C 测量时没有既往心血管事件史，则被视为一级预防患者。对于该子集，致命 CVD 的 10 年风险是使用系统冠状动脉风险评估 (SCORE) 计算的 [引文[19 ]和LDL-C测量时估计的肾小球滤过率(eGFR)。根据 ESC/EAS 指南，一级预防亚组中的患者根据其 CV 风险进一步分为低风险、中风险、高风险或极高风险。引文8 ]。在 LDL-C 测量之前记录的患有动脉粥样硬化性心血管疾病 (ASCVD) 的患者被视为二级预防。研究者根据入组时所治疗的主要基础疾病（外周动脉、脑血管或冠状动脉疾病）对这些患者进行分类，并对数据进行相应的分析。对于该子集，下一次心血管事件的 10 年风险是根据 LDL-C 测量计算的，使用减少动脉粥样硬化以促进持续健康 (REACH) [引文20 ] 分数；所有患者均被视为风险极高。

资格标准
达芬奇研究中提供了完整的资格标准[引文18 ]。简而言之，主要纳入标准包括：年满 18 岁；提供知情同意书；在注册时或之前 12 个月内接受 LLT 处方；并在入组前 14 个月内记录 LDL-C 测量值（最近的测量值；未计算且无论禁食状态如何），与是否参与临床试验无关）。主要排除标准包括：诊断为家族性高胆固醇血症（FH），有心血管事件史；可能影响临床决策的合并症或个人情况；艾滋病毒感染状况呈阳性；怀孕或哺乳；入组日期前6个月内参加过介入性临床试验；入学时预期寿命不足 1 年。

目标和成果
这项针对具体国家的分析的目的是评估 DA VINCI 研究中的比利时参与者是否实现了基于风险的 LDL-C 目标。

主要结局是接受稳定 LLT 的患者达到 2016 年 ESC/EAS 指南推荐的基于风险的 LDL-C 目标的比例。稳定的 LLT 定义为在 LDL-C 测量之前至少 28 天没有改变剂量或治疗方案（图1）。对于在 LDL-C 测量中定义为一级预防的个体，使用系统冠状动脉风险评估 (SCORE) 估计 10 年心血管死亡风险，并根据 ESC/EAS 指南将其分为低-中、高或极高风险。所有定义为二级预防的患者都被归类为极高风险。使用 REACH 估计已建立的 ASCVD 组中 LDL-C 测量的 10 年 CV 风险。

鉴于这项研究是在 2019 年更新的 ESC/EAS 指南发布之前完成的，因此进行了事后分析，以评估实现 2019 年指南倡导的 LDL-C 目标的患者比例。次要结局包括在入组日期为患者开具的 LLT 类型。

统计分析
所有分析都是描述性的。连续变量报告为平均值和标准差 (SD) 或正态分布数据的标准误差。对于分类变量，报告每个类别中患者的数量和百分比。

结果
患者特征
患者特征显示在表格1。共有 497 名来自比利时的患者（249 名一级预防和 248 名二级预防）入组。平均 (SD) 年龄为 68 (10) 岁。平均 (SD) 收缩压为 135 (17) mmHg，舒张压为 77 (10) mmHg。

高血压患者比例为70.6%（351/497）。这些患者中，平均收缩压 (SD) 为 136 mmHg (17)，平均舒张压 (SD) 为 77 mmHg (10)。此外，40.8%（203/497）的患者患有2型糖尿病。在这组患者中，平均 (SD) 血糖水平为 136 mg/dL (43) (7.5 mmol/L [2.4])；105 例为一级预防，92 例为二级预防，其平均 (SD) 血糖水平为 140 mg/dL (46) (7.7 mmol/L [2.6]) 和 131 mg/dL (40) (7.3 mmol/L [2.2] ]）， 分别。空腹血糖测量不是强制性的。然而，大约 78% 的血糖测量值是在空腹时收集的。

场地特点
在本研究纳入的 13 个比利时地点中，有 4 个初级保健中心 (30.8%) 和 9 个二级保健诊所 (69.2%) (图2）。在二级医疗机构接受治疗的患者由不同类型的专家看诊，包括心脏病专家（30.8% [4/13]）、神经科医生（23.1% [3/13]）、糖尿病专家（15.4% [2/13]）和其他专家（ 7.7% [1/13]) (图2）。

简历风险概况
大多数具有可评估 LDL-C 测量数据的一级预防患者被归类为中度 CV 风险患者 (81.2%)（图3(a)）。此外，分别有 11.9% (31/261) 和 1.9% (5/261) 的患者被认为是高风险和极高风险。

可以计算 204 名二级预防患者的下一次 CV 事件的 10 年估计风险；大约一半的预测心血管风险高于 30%。超过三分之一的患者预测心血管风险高于 20%（图3(b)）。在239名确诊为ASCVD的二级预防患者中，38.0%患有脑血管疾病，34.0%患有外周疾病，24.0%患有冠状动脉疾病（图3(c)）。

LLT治疗模式
在 LDL-C 测量中，93.4% (383/410) 的患者接受了他汀类药物治疗，这是最常用的 LLT。LDL-C 测量时最常用的处方方案是中等强度的他汀类药物单一疗法 (58.5%)（图4）。在 184 名接受稳定 LLT 的二级预防患者中，大多数接受中等强度 (50.5% [93/184]) 或高强度他汀类药物单药治疗 (36.4% [67/184])。只有 8.3% 的患者接受依折麦布联合治疗，只有一名患者 (0.2%) 接受 PCSK9i 联合治疗（图4）。

图 4. LDL-C 测量时的 LLT 治疗模式。a LDL-C 测量时 LLT 稳定的患者。b依折麦布联合用药：接受依折麦布加中度、高强度或未知强度的他汀类药物治疗的患者。c PCSK9i 组合：接受 PCSK9i 加低、中、高或未知强度的他汀类药物治疗的患者；PCSK9i 加依折麦布或 PCSK9i 加他汀类药物和依折麦布。d其他 LLT：不含他汀类药物或 PCSK9i 的依折麦布、不含他汀类药物或依折麦布的 PCSK9i、依折麦布加低强度他汀类药物、不含依折麦布或 PCSK9i 的未知强度他汀类药物或其他 LLT，如贝特类、鱼油等。 LDL-C：低密度脂蛋白胆固醇；LLT：降脂疗法；PCSK9i：前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9 型抑制剂。

实现 2016 年 ESC/EAS 指南 LDL-C 目标
总体而言，根据 2016 年 ESC/EAS 指南，63.4% 的患者实现了 LDL-C 目标（图5(a)）。在一级和二级预防患者中，分别有 78.8% 和 44.6% 实现了 2016 年 LDL-C 目标（图5(a)）。在这些已确诊 ASCVD 的患者中，外周动脉疾病患者 (52.9%) 的基于风险的 LDL-C 目标达到率高于脑血管疾病 (41.9%) 和冠状动脉疾病 (36.5%) 患者。（图5(b)）。接受依折麦布联合治疗的患者中 LDL-C 目标实现率最高，大约四分之三的患者实现了基于风险的目标（图5(c)）。男性（63.3%）和女性（63.5%）的目标实现情况相似。

实现 2019 年 ESC/EAS 指南 LDL-C 目标
不到一半 (41.0%) 的患者实现了 2019 年 ESC/EAS 指南推荐的基于风险的 LDL-C 目标（图5(a)）。一级和二级预防患者达到2019年LDL-C目标的比例分别为59.3%和18.5%。（图5(a)）。在 ASCVD 患者中，目标实现率最低；只有 15.4% 的冠心病患者达到 LDL-C 目标（图5(b)）。此外，无论处方 LLT 是什么，只有不到一半的患者达到了 LDL-C 目标（图5(c)）。接受中等强度他汀类药物单一治疗（45.4%）和依折麦布联合治疗（44.1%）的患者的目标实现情况相似。男性和女性的目标达成率分别为39.6%和42.9%。

高血压和 2 型糖尿病患者基于风险的目标实现情况
在 351 名高血压患者中，有 300 名患者可评估该亚组的目标实现情况。达到2016年和2019年LDL-C目标的患者比例分别为64.3%和39.0%（图6(A)）。在 2 型糖尿病患者中，有 179 名患者的目标实现情况可进行评估。2016 年和 2019 年 LDL-C 目标的实现率分别为 70.9% 和 48.6%（图6(B)）。在 98 名接受稳定 LLT 并因此可评估 LDL-C 目标实现情况的 2 型糖尿病一级预防患者中，分别有 85.7% 和 69.4% 实现了 2016 年和 2019 年 LDL-C 目标（图6(C)）。在 80 名可评估二级预防的 2 型糖尿病患者中，超过一半 (52.5%) 的患者实现了 2016 年 LDL-C 目标，但只有约四分之一 (23.8%) 的患者实现了 2019 年 LDL-C 目标。图6(C)）。

接受稳定 LLT 的患者的 LDL-C 水平可评估目标实现情况
总体而言，研究人群的平均 (SD) LDL-C 水平为 83.9 mg/dL (31.7) (2.2 mmol/L)。高血压患者的平均 (SD) LDL-C 为 82.8 mg/dL (30.6) (2.2 mmol/L [0.8])。在 2 型糖尿病患者子集中，总体水平为 75.4 mg/dL (27.8) (2.0 mmol/L [0.7])。一级和二级预防 2 型糖尿病患者的平均 (SD) LDL-C 分别为 78.4 mg/dL (29.2) (2.0 mmol/L [0.8]) 和 71.6 mg/dL (25.9) (1.9 mmol/L [0.7] ]）， 分别。

讨论
达芬奇研究中超过一半的比利时参与者 (63%) 实现了 2016 年 LDL-C 目标。然而，按照 2019 年更新的 ESC/EAS 指南提倡的实现 LDL-C 目标的患者比例要低得多 (41%)。这些结果总体上与欧洲总体人口中观察到的结果一致。总体而言，54% 的欧洲人口实现了 2016 年基于风险的 LDL-C 目标，33% 的人实现了根据 2019 年 ESC/EAS 指南制定的目标 [引文18 ]。

在二级预防患者中，只有 19% 的患者能够达到 2019 年 LDL-C 目标。在本研究招募时（2017 年），中度和高强度他汀类药物单一疗法是中等心血管风险的一级预防患者和二级预防患者中最常用的 LLT 方案。值得注意的是，达到 2016 年 LDL-C 目标的患者中接受依折麦布联合治疗的比例最高。

该分析的结果凸显了 ESC/EAS 推荐的 LDL-C 目标与比利时临床实践中实现的 LDL-C 水平之间存在显着差距。比利时的一项血脂异常国际研究 (DYSIS) 显示，根据 2011 年 ESC/EAS 指南，超过一半的患者 (56.2%) 没有达到基于风险的 LDL-C 目标。当时，DYSIS 研究表明，尽管进行了他汀类药物治疗，血脂异常仍然非常普遍，这表明需要更积极的降脂治疗。引文10 ]。我们的研究结果提供了最新的数据来支持这一点，并表明尽管治疗方案已经发生变化，但大多数患者的 LDL-C 水平仍然没有得到很好的控制。根据最新 ESC/EAS 指南的建议，可能需要改变 LLT 治疗模式才能实现最佳血脂控制。依折麦布和 PCSK9i 使用率低的原因是，在研究进行时，比利时只有一小部分患者的使用机会有限。

可以提出的问题是，最新的 ESC/EAS 指南对于推荐的 LDL-C 目标是否过于严格。2019 年指南建议将极高风险患者（即患有 ASCVD 事件或其他极高风险状况且 10 年风险增加至类似水平的患者）的 LDL-C 目标从 70 mg/dL 降低至 55 mg/dL ）[引文8 ]。对于高危患者，维持在 70 mg/dL。IMPROVE-IT 研究显示，极高危患者的 LDL-C 水平达到 53 mg/dL 左右相比 70 mg/dL 的优点[引文21 ]。在这项研究中，评估了在急性冠脉综合征 (ACS) 患者中添加依折麦布 10 mg 和辛伐他汀 40 mg 的效果，预防一项事件的总体 NNT 为 50。亚组分析表明，在存在以下风险增强因素的患者中，NNT 进一步下降：如糖尿病、外周动脉疾病或先前接受过冠状动脉搭桥术 (CABG) 的患者[引文22 ]。EAS 工作组认识到，针对高风险和极高风险血脂异常患者的新 LDL-C 目标要求更高，并引用了达芬奇 (DA VINCI) 的数据，根据数据，只有三分之一的患者达到了 LDL-C 目标。 2019年指导方针[引文23 ]。该工作组建议从单一疗法转向联合疗法，并强调需要更多地常规使用联合疗法作为护理标准，为其实施提供基于证据的实用指导。引文23 ]。

值得注意的是，与冠心病和脑血管疾病患者相比，外周动脉疾病患者实现 2016 年 LDL-C 目标的比例更高。患有外周疾病的患者已被证明除了降低 LDL-C 外，还能受益于他汀类药物的多效作用。例如，他汀类药物可以改善无痛行走和整体健康相关的生活质量，使患者能够增加体力活动，这可能有助于进一步降低 LDL-C 水平。引文24、引文25 ]。积极的生活方式和锻炼是推荐用于 CVD 管理的关键因素，并且已被证明可以改善血脂控制。引文26 ]。

据报道，比利时人口的血压控制水平较低[引文14-16 ]。虽然高血压与 LDL-C 水平升高之间尚未确定因果关系，但一些轶事分析表明，高血压患者比血压正常的患者更有可能出现 LDL-C 水平升高的情况。引文27、引文28 ]。尽管如此，参加达芬奇研究的比利时患者的高血压得到了良好控制。此外，与总体人群相比，高血压患者的 LDL-C 目标实现情况相似。尽管血压参数得到良好控制，但血脂水平仍高于建议水平。一种可能的解释是，通过使用多种抗高血压药物（例如利尿剂和β受体阻滞剂）来实现充分的血压控制，这些药物可能对血脂状况产生有害影响。引文29 ]。

本研究中 2 型糖尿病患者的比例过高 (40%)。糖尿病是ASCVD的重要危险因素。2 型糖尿病患者具有至少中度风险且最低 LDL-C 目标<100mg/dL（2019 年 ESC/EAS 指南[引文8] 对于那些具有风险增强因素的患者，目标甚至更低，因此更有可能接受调脂治疗并符合入组资格。此外，还有一些专门从事糖尿病学的研究中心（总共 20/128 个中心，2/9 个中心位于比利时）。与总体人群相比，2 型糖尿病患者的目标实现情况更好，平均 LDL-C 更低。值得注意的是，在比利时，2 型糖尿病患者接受一项结合初级护理和每年专家访视的护理计划。在最近对该护理计划有效性的评估中，发现使用中间健康结果参数评估的 2 型糖尿病患者的护理质量有所提高。较高比例的患者控制了血压引文30 ]。

该分析有一些应该讨论的局限性。提取这些数据的主要达芬奇研究是一项横断面研究，未对入组患者进行纵向随访。一些患者组（例如接受依折麦布联合治疗的患者组）的样本量较低，在解释结果时应考虑到这一点。未记录基线 LDL-C 水平，因此无法量化患者是否按照 2019 年 ESC/EAS 指南的建议实现 LDL-C 水平较未治疗状态降低 50%。基线 LDL-C 水平、临床医生开 LLT 处方的偏差以及研究进行时当地的处方限制可能会对观察到的目标实现水平产生影响。最后，参与注册的网站不一定反映那些未参与注册的网站的做法。这些网站往往对研究和 LLT 更感兴趣，因此也许可以更好地管理患者。因此，调查结果可能无法反映“最糟糕的情况”。

结论
这项现实世界横断面研究的结果强调需要改变比利时血脂异常管理的临床实践。这项研究提高了人们对血脂异常负担的认识，并强调了优化比利时使用的 LLT 方案以实现建议的 LDL-C 目标的重要性。