介绍
自噬是一个希腊术语，由“auto”（意思是“自我”）和“phage”（意思是“吃”）组成，指的是进化保守的过程[ 3 ]。自噬被认为是一种分解代谢途径，是溶酶体降解细胞内细胞器和蛋白质的过程。总体而言，自噬机制通过去除所有降解产物并保留对身体生存有价值的成分来进化清洁特性[ 4 , 5 , 6 , 7 ]]。不同的调节因子如转录因子基因等支持和协调自噬过程。如果由于功能遗传和过度排泄而发生变化，它还涉及稳态过程。NDD 中致病蛋白大量积累，因此此类疾病会发生功能失调的自噬。自噬调节基因存在突变，可诱导NDD[ 8 ]。

尽管自噬是消化受损细胞器和分子的重要机制，但该过程的异常已被证明是癌症和NDD等一些严重疾病的发病原因[ 9 ]。

值得注意的是，根据其传递模式，存在三种不同类型的自噬，称为伴侣介导的自噬（CMA，由包含五肽基序的特定胞质蛋白介导的自噬）、微自噬（由溶酶体作用介导的自噬）和巨自噬（细胞中的自噬形成双膜囊泡，称为自噬体，位于细胞质的一部分附近）[ 9]。值得注意的是，巨自噬、分子伴侣介导的自噬和微自噬之间的主要区别在于，在分子伴侣介导的自噬和微自噬中，观察到直接将货物递送至溶酶体，但在巨自噬中，双层膜囊泡被转移至溶酶体。巨自噬吞噬细胞质中积累的蛋白质、长寿命蛋白质、病原体和降解的细胞器。它们被两层称为自噬体的膜覆盖，以插入溶酶体。它被降解以回收大分子以供再利用。微自噬是溶酶体吞噬极少量胞质底物的过程。伴侣介导的自噬是由热休克同源蛋白的饥饿等应激触发的，该蛋白具有包含 KFERQ 的五肽序列 [ 10、11、12 ]。

当一些胞质成分隔离并形成称为隔离膜的杯形结构时，自噬降解过程就开始了。接下来，隔离膜（也称为吞噬泡）被拉长，最后被密封，变成称为自噬体的双层膜囊泡，转移到溶酶体中进行降解步骤[ 13 ]。

活性氧（ROS）参与了 NDD 的发病机制。高浓度的 ROS 会对神经退行性疾病患者的大脑造成氧化损伤 [ 14 ]。不同类型的应激会影响ROS水平，从而影响自噬，包括细胞应激、缺血再灌注、缺氧、营养剥夺和外源性物质[ 15 ]。

据我们所知，神经系统疾病主要导致个体丧失行为能力。此外，由于这些疾病的病理学发现是多方面的，ROS 和自噬之间的相互作用等基本机制将成为前瞻性治疗方法的目标 [ 16 ]。

我们的目的是在本综述文章中讨论自噬及其分子调控、其与​​神经系统疾病中氧化应激的关系，并简要概述自噬的各种治疗意义。此外，还讨论了具有调节自噬/ROS 轴惊人潜力的各种天然/合成的假定治疗药物。

自噬的分子调控
自噬发生的分子机制得到了广泛的研究。在此过程中发挥重要作用的基因称为ATG（自噬相关）。酵母中至少已鉴定出 30 个 ATG 基因，其中有许多哺乳动物的独白基因。在ATG基因中，ATG 1–10、12–14、16–18、29和31（称为AP-ATG）对于自噬体的生成至关重要。AP-ATG蛋白根据其功能可分为六种类型：ATG1 蛋白激酶及其调节因子、ATG2-ATG18复合物、ATG8复合物、ATG12复合物、ATG 9和磷脂酰肌醇-3-激酶 ( AS-PI3K ) 复合物。在正常的体内平衡中（当不施加饥饿时），自噬诱导的主要抑制剂之一是雷帕霉素（TOR）的靶标[ 17 ]。在自噬体形成步骤中，主要调节因子是 III 类磷脂酰肌醇-3-激酶 ( AS-PI3K ) 复合物和ATG6。两个类泛素结合系统负责自噬体膜的延伸：ATG5和ATG12复合体，它们与ATG16一起位于吞噬细胞上，而ATG8-磷酸乙醇胺（PE）复合物，可以在吞噬细胞和自噬体膜上找到[ 18 , 19 ]。ATG8 -PE复合物可以在 ROS 调节步骤中被ATG4蛋白酶解偶联，从而实现该蛋白质的回收。ATG、AMP 激活蛋白激酶 (AMPK) 途径和哺乳动物雷帕霉素靶标 (mTOR)（在自噬调节中具有令人难以置信的特性 [ 20 ]。

mTOR 是 AD 脑血管功能障碍的主要效应器。mTOR参与脑血管和脑血流障碍，导致认知功能障碍。此外，mTOR 还会引起血脑屏障 (BBB) 损伤，导致 BBB 完整性破坏和认知缺陷 [ 20 ]。

Unc-51 样自噬激活激酶 1 ( ULK1 ) 与ATG1同源，可促进自噬 [ 21 ]。此外，Beclin-1 是在自噬过程中发挥作用的必需蛋白。Beclin-1 通过管理液泡蛋白分选 34 (Vps34) 和生成包含 Beclin-1–Vps34–Vps15 的复合物来影响自噬过程。值得注意的是，Beclin-1 不仅在自噬启动中发挥作用，而且还参与自噬体的成熟和生物发生。饥饿是自噬的显着诱导子之一，其中 mTOR 复合物 1 (mTORC1) 被阻止。最后一点，这个复合体促进吞噬细胞的产生[ 22,23,24]。线粒体自噬是最好的自噬类型，主要由微管相关蛋白 1 轻链 3（MAP1 LC3；主要定义为 LC3）相关自噬受体通过 Ub 独立和 Ub 依赖性途径进行管理 [ 25 ]。

活性氧与自噬的关系
ROS 是一大类高活性含氧物质，由自由基、氧阴离子和过氧化氢组成，以其寿命短和反应性高而闻名[ 26 , 27 ]。现在认为过氧化氢是胰岛素、细胞因子、生长因子和一些信号通路所必需的；因此，它们在生物过程中的调节特性几乎是不可否认的[ 28 , 29 ]。氧代谢被认为是ROS产生的主要途径。此外，低水平的ROS参与细胞信号传导途径。然而，另一方面，在高水平的 ROS 存在下，它们会对蛋白质、DNA 和脂质造成严重的不可逆转的损害 [ 30]。有趣的是，越来越多的证据表明，ROS 被认为是多种刺激后激活自噬的关键信号。高和中等ROS量可以精确地开始线粒体自噬。然而，只有大量的ROS才能诱导常见的自噬。几乎有足够的证据支持由于饥饿或缺氧等应激条件而产生的过量ROS水平与自噬过程之间的关系[ 31 ]。

在此，分子信号级联反应有助于自噬的完成和启动，随后暴露给ROS，这是复杂的。这些机制主要涉及核转录进展和细胞质转录后进展。这些转录机制通常包括 p53、HIF-1 和 Nrf2 的激活，然后发生自噬调节 [ 32 , 33 ]。多项研究表明 ROS 通过细胞质中的 mTOR 途径介导自噬。mTOR 激活发生在有足够的营养物质和氨基酸存在的情况下，导致ATG13磷酸化，这反过来又阻止了自噬过程。由于饥饿，mTOR 的抑制会导致磷酸酶激活，从而增加去磷酸化ATG13的数量和自噬体的形成 [ 34 , 35 ]。在营养缺乏期间，线粒体对产生更多 ATP 的需求增加；因此，会产生更多的ROS。研究表明，过氧化氢作为饥饿诱导自噬的产物，与位于 HsATG4 催化位点上的必需半胱氨酸残基相互作用。这种半胱氨酸是自噬调节的关键点，通过将ATG8连接到自噬体膜上，这是自噬过程的标志。H 2 O 2和O2 −线粒体产生的活性氧主要可用于激发自噬。通过 PI3K/Akt 信号通路失活的H 2 O 2水平升高的存在可以通过阻碍 PTEN 和 Akt 或 mTORC1 来重新激活。同样地，过量的H 2 O 2可以通过AMPK依赖性门诱导自噬，并伴随着mTORC1活性的恶化。ULK1/ATG1磷酸化AMPK 的结合是该蛋白在饥饿条件下诱导自噬中的另一个重要作用。几种应激反应蛋白，例如 c-Jun N 末端激酶 (JNK)、细胞外调节激酶 (ERK) 和 p38MAPK，也与高水平 ROS 诱导自噬有关 [13 ]。值得注意的是，ATG13磷酸化是自噬途径的主要因素。ATG13中的两个丝氨酸位点已被鉴定，在饥饿条件下，它们会被 mTOR 和 AMPK 途径磷酸化，从而产生自噬反应。AMPK 也是TSC2的调节因子，TSC2 是一种肿瘤抑制基因，参与抑制 mTORC1 复合物中的激酶 mTOR。当 ROS、 TSC2水平升高时由细胞损伤传感器 ATM（毛细血管扩张共济失调突变）通过 AMPK 介导的途径激活，最终导致 mTORC1 抑制和自噬诱导 [ 36 ]。在积累这些基础的方式中，ROS和自噬之间的相互作用是一把双刃剑[ 37 ]。

此外，另一种方法是自噬被推荐作为一种可能的生存机制，通过消除受损或下岗的因子来对抗ROS形成，以避免不必要的氧化损伤[ 38 ]。Keap1-Nrf2 通路被证明是遇到氧化应激时的保护通路 [ 39 , 40 ]。简称p62或p62/SQSTM1蛋白可能涉及自噬体作为受体或自噬适配器的信息。mTORC1 自噬信号通路中 p62 的磷酸化会提高泛素化货物和磷酸化 Keap1 的整合，这对于 Nrf2 的降解至关重要 [ 41 ]。

总之，在赵和同事撰写的一篇完善的评论文章中，有六种涉及线粒体中 ROS 生成对不同细胞命运的影响的途径。这些级联表示为a）ROS-ATG4-LC3-II，b）ROS-TIGAR，c）ROS-Nrf2-p62，d）ROS-HIF-1-BNIP3/NIX，e）ROS-FOXO3-LC3/BNIP3 、f) ROS-AMPK-ULK1 复合物 [ 42 ]（图 1）。

神经系统疾病中的自噬和ROS
在神经退行性疾病和自噬之间观察到许多关系。自噬对于大脑稳态来说是动态的，每当其调节发生紊乱时，就会引起神经退行性影响。一般来说，自噬对于神经元细胞的分化、生长、维持和稳态至关重要。有毒和不需要的降解分子与病理性分子的聚集对于 NDD 至关重要，包括帕金森病 (PD) 和阿尔茨海默病 (AD)。神经退行性疾病是由于脑组织应激​​/损伤时自噬基因的激活或自噬体降解所致[ 43]。有证据表明通过电子显微镜可以看到死后脑部图像。内体溶酶体途径和自噬体积累的不规则是由于小鼠模型中自噬导致的神经元损失而发生的[ 44 ]。

自噬有两种通过 mTOR 独立和依赖机制发挥作用的方法。mTOR 依赖性方法的调节是通过雷帕霉素抑制各种 NDD 的 mTORC1。雷帕霉素的主要功能是免疫抑制剂，其次是抗增殖特性，这对慢性神经退行性疾病有益。在临床前模型中也观察到良好的反应。预计进一步的 mTOR 独立自噬调节剂可通过激活 AMPK 分子来发挥治疗功效。细胞不直接参与自噬机制。它们与 cAMP 和 α 受体等不同受体相关[ 8 ]。

NDD 中发现氧化损伤导致自噬活性增加 [ 45 ]。在这些情况下，自噬不能充当细胞生存机制，而是刺激细胞死亡。在 AD 条件下，氧化应激通过刺激积累的 Aβ 的自噬和溶酶体膜的透化导致神经元死亡，从而诱导神经元细胞死亡。氧化应激诱导的锥体神经元线粒体损伤被认为是 AD 中的自噬降解（线粒体自噬），导致神经变性。蛋白磷酸酶 2A (PP2A) 的不当表达通过增加对氧化应激介导的细胞死亡的易感性而与某些 NDD 的发生有关 [ 46 ]。

氧化应激还可以通过下调 Oxi-α（多巴胺神经元中的一种神经保护蛋白）来刺激神经元的自噬。在正常细胞中，Oxi-α 诱导 mTOR 并随后降低自噬。然而，ROS的过量产生会降低Oxi-α的表达，导致mTOR活性降低，从而导致自噬[ 47 ]。

阿尔茨海默氏病
阿尔茨海默氏病通常被认为是导致神经退行性疾病的最常见疾病之一，其特点是记忆力逐渐丧失和认知缺陷。AD 的特征是存在细胞外β淀粉样蛋白(Aβ )斑块和细胞内 tau ( τ ) 蛋白缠结作为主要生物标志物。β是在淀粉样前体蛋白 ( APP )的酶促裂解门的帮助下产生的[ 48 , 49 ]。氧化应激是导致 AD 发病机制的一个重要病因，与 A β瘟疫的建立、τ蛋白，以及随后神经原纤维缠结 (NFT) 的发展 [ 27 , 50 ]。自噬失调会导致致病蛋白的积累，从而导致神经变性，例如泛素化蛋白的改变、A β的降解和τ蛋白的磷酸化。A β的聚集导致自噬体与溶酶体的融合减少。自噬参与 Aβ 分泌到细胞外环境中，无论它在何处制造斑块。APP中ATG7的遗漏转基因小鼠导致 A β的分泌和形成下调。Presenilin1 ( PSEN1 )的突变是APP裂解所必需的，它阐明了与 AD 相关的重要特征之一，并导致溶酶体功能缺陷和 A β积累。此外，PSEN1还充当溶酶体 v-ATP 酶 V0a1 亚基的 ER 伴侣。所观察到的突变会损害溶酶体 v-ATP 酶的成熟，从而导致溶酶体 pH 值激增。因此， τ蛋白在细胞内缠结中的积累同样是导致 AD 发病机制的一个标志 [ 51 ]。过度磷酸化τ在 AD 患者和更多神经元干扰性疾病（例如皮质基底节变性和进行性核上性麻痹）中，该蛋白与 p62 和 LC3B-II 共定位。此外，异常的τ蛋白通过阻碍复合物诱导轴突囊泡运输的紊乱，从而导致AD中自噬体数量的升高[ 52 ]。由于 Hsc70在单体、寡聚和聚集排列中与τ相互关联，并通过 CMA 途径清除，因此自噬可以是选择性的。溶酶体相关膜蛋白-2A (LAMP-2A) 是参与 CMA 的关键因子，并与 Hsc70- τ相互作用复合物并激活下游级联。此外，慢性压力或环境危险因素以及增加的糖皮质激素水平能够模拟 AD 和其他相关功能障碍。糖皮质激素水平的增加可能会促进 A β斑的形成和τ蛋白磷酸化，这可以通过mTOR 依赖性阻碍自噬来介导[ 53、54、55、56 ]]。因此，它也与糖皮质激素诱导的氧化应激有关。通过考虑最近的研究工作，现在了解到自噬变化和应激相关成分可以通过多种 RNA 结合蛋白 (RBP) 进行管理，例如 DEAD-box 5 (DDX5)、肉瘤融合蛋白 (FUS)、Ras GTPase-激活蛋白结合蛋白 1 (G3BP1)、多聚 (A) 结合蛋白 (PABP) 和 T 细胞胞内抗原 1 (TIA-1)。上述蛋白质的水平响应于慢性应激和遭遇长期糖皮质激素而升高。除此之外，这些 RBP 似乎与氧化应激反应有关。因此，它们可以被认为是有洞察力的治疗靶点，可以避免 AD 和其他τ中应激颗粒的发展。病理学。关于Huang及其同事进行的上述研究，环状RNA（circRNAS）可以通过与RBP结合、海绵miRNA、调节mRNA、辅助生物标志物和潜在的AD治疗靶点来调节病理进展[ 57 ]。AD 患者大脑中 Beclin-1 的低表达也会影响自噬。新的证据表明，AD 中的空间学习和记忆缺陷可能与 Nrf2-ARE 通路的缺陷密切相关。令人惊讶的是，一些研究人员认为，由于氧化应激对线粒体转运的影响，氧化应激和线粒体功能障碍之间的相互作用在 AD 进展中可能是复杂的[ 54]]。Parkin介导的受损线粒体和Aβ的自噬消除可以减少氧化应激并恢复能量来源，从而延缓或避免AD转基因小鼠的神经变性[ 58 ]。Du 及其同事提出了一项专注于基因治疗介导的 PINK1 过度表达的研究，该研究可以通过增加含有 OPTN 和 NDP52 的自噬受体的激活来增强受损线粒体的清除，从而减轻 A β 诱导的突触损失和认知能力。 AD 小鼠的缺陷[ 59 ]。Li 及其同事假设 mTOR 可能介导 AD 中的胰高血糖素样肽-1 疗法 [ 60 ]。

据观察，在AD的τ过度磷酸化啮齿动物模型中， ATG12和ATG5、Beclin1和LC3-II显着增加，而p62表达减少[ 61 ]。

AMPK 的激活会引发 A β的沉积和 τ 的磷酸化；然而，它可以改善自噬，恢复线粒体健康，减轻胰岛素抵抗，并消除氧化损伤[ 62 ]。

张及其同事发现，转录因子 EB (TFEB) 的过度表达通过调节涉及 LAMP-1、组织蛋白酶 D、LC3-II 和 p62 的自噬-溶酶体途径减少 Aβ 的积累并减轻 Aβ 诱导的 AD 进展。 ROS 的产生和细胞命运[ 63 ]。降低 p62 蛋白水平会扰乱 Nrf2、环 AMP 和 NF-κB 信号通路，增加 AD 期间的氧化应激[ 21 ]。Omata 和同事讨论了 AD 中一些自噬相关基因（如ATG1、ATG8A和ATG18）的表达受到 Foxo/sir2 介导的衰老过程的调节 [ 64 ]。

Trichostatin A（组蛋白脱乙酰酶抑制剂）改善Nrf2及其下游基因的表达，从而增强 SH-SY5Y 细胞的总抗氧化能力并阻碍 A β肽诱导的自噬 [ 65 ]。

AD状况伴随着beclin 1、ATG5、ATG12、LC3-II和p62表达的增加。卡托普利的自噬调节作用及其对减少朊病毒肽（PrP）的神经毒性作用的作用，朊病毒肽（PrP）通过其发挥神经毒性作用人们对钙代谢的变化进行了探索。卡托普利通过激活 AMPK 和阻断自噬来减少 PrP 片段 106-126 神经毒性细胞死亡，从而升高蛋白质 LC3-II 和 p62。刺激LC3-II和p62表达可以抑制NFKB、Nrf2和cAMP的表达并增加ROS的产生，导致AB形成、tau蛋白磷酸化和NFTs形成。他们认为 AMPK 是卡托普利在自噬调节中的重要途径，也是阿尔茨海默病研究的可能选择[ 19，66、67 ] 。 _

Weng及其同事阐明，使用山茶油可能通过微生物组-肠-脑轴以及氧化应激、自噬和炎症的调节来缓解AD发病机制[ 68 ]（图 2）。

帕金森病
帕金森病 (PD) 是一种运动障碍，其临床特征包括静止性震颤、运动迟缓、强直和姿势不稳。根据一些研究，一些证据显示自噬功能障碍和氧化应激与 PD 的发病机制有关，从而导致黑质中多巴胺能神经元的持续丧失。自噬对于神经元细胞的分化、生长、维持和稳态至关重要[ 69 , 70 ]。

BECN1和TFEB作为自噬相关基因的表达调节以及众多自噬调节剂的调节，例如雷帕霉素、海藻糖、溶酶体调节剂等，在多种实验模型中发挥了抗PD作用[ 71 ]。

许多基因与 PD 的主要病理学相关，包括α-突触核蛋白、GBA、Parkin和PINK1。常染色体隐性 PD 与PINK1和Parkin突变的发生有关，这些突变通过激活线粒体自噬来激发受损线粒体的降解损伤 [ 54 ]。Pink1的基因侵蚀导致纹状体线粒体呼吸缺陷和神经元细胞氧化损伤的无力[ 72 ]。同样，帕金的消融会导致突触可塑性和纹状体线粒体功能障碍。73 ]。PD也由神经元核中的路易体来描述，其含有α-突触核蛋白的蛋白质聚集体，其被认为是不溶性的并被CMA降解。然而，突变体α-突触核蛋白与 LAMP-2A 具有很强的亲和力，这会阻碍溶酶体对底物的摄取，从而阻止 CMA 依赖性降解。蛋白质附着物的自我决定，放大的 α-突触核蛋白水平会损害自噬，从而导致ATG9错误定位 [ 74 ]。

α-突触核蛋白参与导致帕金森病的自噬中的细胞质清除。研究的最新进展表明，Beclin-1 过度表达导致的一代病理异常导致 α-突触核蛋白清除率低[ 75 ]。

线粒体作为 ROS 的产生者和清除者，在自噬的氧化还原调节中具有重要功能。线粒体功能障碍是神经系统疾病的一个显着的启动因素，神经系统疾病可由ROS过量引发。线粒体自噬被认为是一种清除受损线粒体以恢复实质性病理应激稳态的策略[ 25 , 75 ]。

达格达等人。研究表明，隐性 PD 模型中PINK1的敲低可能导致线粒体 ROS 的积累，以及与自噬相关的聚集的碎片/去极化线粒体 [ 73 ]。此外，值得注意的是，自噬在通过 RNAi 敲低参与自噬的基因诱导的神经元命运限制中的关键功能（被认为是 PD）[ 76 ]。

长非编码 RNA (lncRNA) 通过介导PTEN1、mTOR 等不同靶标，在调节 PD 中的自噬方面具有前瞻性和多功能性。TFEB 介导的自噬是 PD 氧化应激过程中的一种有效的生存机制。Zhuang 和同事获得了有价值的发现，包括Torin1（一种依赖于 mTOR 的 TFEB/自噬启动子）和姜黄素类似物 C1（一种依赖于 TFEB 且不依赖于 mTOR 的自噬启动子）在 PD 模型中增强自噬的影响 [ 77 ]。

Ning 及其同事证明，β-细辛脑可能通过阻碍 6-OHDA 诱导的帕金森病大鼠的 PERK/CHOP/Bcl-2/Beclin-1 信号通路来调节内质网应激自噬 [ 73 , 78 ]。大量研究表明，线粒体功能障碍和线粒体复合物 I 缺陷也会通过聚集多巴胺能神经元中的氧化损伤而导致帕金森病，这可能在该疾病的发生或进展中发挥作用。DJ-1 是家族性 PD 发病的一种重要蛋白，对于调节 PINK/Parkin 介导的线粒体自噬是不可或缺的。DJ-1 和 DJ-1 结合复合物已被认为具有对抗 PD 大鼠氧化应激的神经保护作用 [ 12 , 79 ]。

通过减少酪氨酸羟化酶 (TH) 蛋白和多巴胺 (DA) 量，1-甲基-4-苯基-1, 2, 3, 6-四氢吡啶 (MPTP) 在动物模型中创建 PD 模型。此外，Ebert 及其同事的研究表明，胰岛素样生长因子 1 (IGF-1) 对 PD 大鼠模型中恶化的产生多巴胺的神经元具有生长作用，并有助于人类神经祖细胞 (hNPC) 的体外和术后持久性。转移至大鼠PD模型[ 80 ]。

外源性 IGF-1 作为神经保护剂已显示出减少神经元损伤的潜力。Wen-Fang 及其同事在一项研究中探讨了 IGF-1 对 MPTP/MPP + 诱导的神经元损伤的影响。IGF-1 可以通过阻碍 PI3k-Akt-mTOR 通路的信号传导和 G 蛋白偶联雌激素受体 (GPER) 的激活来下调自噬。然而，他们表示需要更多的研究来了解 IGF-1 在 CNS 中的作用机制 [ 81 ]。

Apelin-36 作为一种神经内分泌肽，可以对抗 MPTP 诱导的小鼠 PD，这可能与减轻氧化应激、改善 LC3-II 和 Beclin1 以及抑制 p62 表达有关 ( 82 )。胰高血糖素样肽-1、-2通过改善ATG7、LC3B和Beclin1来保护PD环境中的神经元细胞[ 83 ]。多聚（ADP-核糖）聚合酶 1 (PARP1) 信号通路是氧化应激的调节因子，可以调节 TFEB 介导的自噬，作为通过改善 α-突触核蛋白降解来对抗 PD 的治疗方法 [ 84 ]。

乳果糖和蜜二糖上调与氧化应激过程相关的 SOD2、Nrf2 和 NQO1 水平，并改善 MPTP 腹侧中脑自噬相关的 LC3-II/LC3-I 比率 [ 85 ]。郭等人。发现 GM1 神经节苷脂具有抗 PD 潜力，这种潜力被描述为能够促进 PD 小鼠黑质中的自噬体自噬，以及 MPP + 处理的 SH-SY5Y 细胞中 LC3-II 和 p62 的改变，这依赖于α-突触核蛋白的去除[ 86 ]。

亨廷顿氏病
亨廷顿病（HD）是一种由突变蛋白伴随谷氨酰胺复制延长（polyQ）引起的神经退行性疾病[ 87 ]。HD 发病机制受到神经元自噬功能障碍的强烈影响。亨廷顿蛋白 (HTT) 是治疗 HD 发病率最可行的 PolyQ 蛋白。根据之前的研究，HTT会损害自噬体[ 76 ]。野生型 HTT 充当支架蛋白，在选择性自噬过程中将多种自噬蛋白信号传导至自噬体。HTT 的损失导致自噬体运输失败，并依次导致底物降解。突变体 (m) HTT 还可以阻止纹状体特异性蛋白 Rhes，该蛋白与 Beclin1 相互作用以处理自噬。恒美等人。声称过氧化物酶体增殖物激活受体 γ (PPARγ) 共激活剂 1α (PGC-1α) 是氧化应激和线粒体生物发生的调节剂，可以改善小鼠模型中的 HD 标志。他们发现 PGC-1α 通过激活 TFEB 来促进 HTT 吞吐量[ 88 ]。

延长的 PolyQ 区域可调节 BECN1 去泛素化并降低 BECN1 蛋白水平。因此它们可以抑制饥饿诱导的自噬。此外，ATG7的多态性与 HD 的早期发病有关。通过阻碍 mTOR 改善自噬有助于 HTT 聚集体的清除 [ 89 ]。

肌萎缩侧索硬化症
肌萎缩侧索硬化症（ALS）是一种以运动神经元选择性命运的发生来描述的NDD。p62/SQSTM1 是负责 ALS 生理/病理靶向的核心因素 [ 76 ]。据观察，C9ORF72 的耗竭是通过 mTORC1、TANK 结合激酶 1 (TBK1)、optineurin、valosin 含有蛋白、Cu/Zn 超氧化物歧化酶 (SOD1)、ALS2 (Alsin)、p62、囊泡相关膜蛋白的调节来实现的。相关蛋白 B（VAPB 或 ALS8）和 sigma 受体 1（SigR1 或 ALS16）作为自噬相关的 NDD 参与了 ALS 和额颞叶痴呆（FTD）[ 90 , 91 ]。

共济失调
脆性 X 相关震颤/共济失调综合征 (FXTAS) 是一种神经退行性疾病，伴有 FMR1 基因 5' 非编码区的排列重复扩展（55-200 个 CGG 重复）。马等人。据报道，氧化应激升高的存在导致自噬。事实上，该研究表明，通过基于自发荧光的荧光激活细胞分选 (FACS) 和液体，观察到缀合的小泛素相关修饰剂 2 (SUMO 2) 蛋白和 p62/sequestosome-1 (p62/SQSTM1) 蛋白的水平大大提高。内含物中基于色谱/串联质谱（LC-MS/MS）的蛋白质组学[ 92 ]。

脊髓小脑共济失调 2 型 (SCA2) 是一种罕见的多谷氨酰胺依赖性 NDD，受ataxin-2基因中 CAG 重复扩增的影响。尽管在最近的研究中发现寡聚ataxin-2和氧化应激会影响SCA2细胞的自噬清除；这种情况涉及 SCA2 的病理生理学，激活自噬或清除寡聚体可以证明是有益的治疗方法 [ 93 ]。

常染色体隐性夏勒瓦-萨格奈痉挛性共济失调 (ARSACS) 是一种散发性早发性神经系统疾病，由编码 sacsin 的 SACS 突变引起。即使用溶酶体抑制剂巴弗洛霉素 A1 治疗后，LC3 的表达也会降低，p62 的水平也会升高，这表明与氧化应激和线粒体降解相关的自噬流缺乏[ 94 ]。因此，sacsin 的丢失是由氧化应激和线粒体功能障碍引起的，这是 ARSACS 发病机制的一个新机制[ 94 ]。

螺旋神经节神经元变性
自噬功能障碍是螺旋神经节神经元（SGN）变性的重要因素。因此，TFEB 可能是减少 SGN 变性和随后的感觉上皮细胞损失的一个可能目标，而感觉上皮细胞损失可能是小鼠耳蜗的氧化应激[ 95 ]。

脑缺血
L-谷氨酰胺 (L-Gln) 是一种氨基酸，在 mTORC1 活性中具有至关重要的中介作用，并且是一些溶质载体 (Slc)、跨膜转运蛋白家族（如 Slc38a 和 SNAT1 家族）中的主要物质。L-Gln 通过 L-Gln 和必需氨基酸 (EAA) 的同时反向流动启动 mTORC1 信号传导 [ 96]。L-Gln 是神经元特异性转运蛋白，是神经系统疾病的重要组成部分。然而，它们与神经系统疾病的关系尚未得到完全认识，需要更多的研究。钠偶联中性氨基酸转运蛋白 1 (SNAT1) 上调 mTORC1 活性，从而诱发缺血性中风等神经系统疾病，从而增加细胞死亡。核糖体蛋白S6激酶β-1 (p70S6K1)通过核糖体蛋白S6的磷酸化来调节翻译，并且p70S6K1本身被mTORC1磷酸化，基于磷酸化水平，可以充当mTORC1的后继者。比较 Slc 转运蛋白的 mRNA 量显示 SNAT1 在大脑中表达，特别是在神经元核 (NeuN) 阳性神经元中，但在神经胶质细胞中没有表达。抑制启动自噬的 mTORC1，改善缺血小鼠模型中的细胞保护并减少神经元损伤。因此，由于 SNAT1 的位点特异性表达，这被提议作为神经系统疾病后续治疗的前瞻性靶标。97、98、99、100 ] 。_ _ _ _ _

Hamartin (Tsc1) 通过 mTORC1 依赖性机制诱导有益的自噬，增强对氧糖剥夺 (OGD) 和神经元缺血的抵抗力 [ 101 ]。

神经元靶向 TFEB 恢复了自噬-溶酶体途径的损伤并减轻了脑缺血损伤[ 102 ]。

对miR-497的研究显示其干预中枢神经系统疾病的病理过程，但确切的途径尚不完全清楚。Kunlin Jin 及其同事在脑缺血发作的大鼠模型中探索了 miR-497 激动剂 (agomir)、miR-497 拮抗剂 (antagomir) 和 3-甲基腺嘌呤 (3-MA) 作为自噬抑制剂。他们报告说，用 miR-497 拮抗剂治疗可减少梗死区，改变缺血性中风神经元衰退，并增加 LC3 表达。然而，当3-MA用于治疗大鼠缺血时，与miR-497拮抗剂相反，自噬的抑制并未显示出神经保护作用和梗死区减少。miR-497 拮抗剂可以通过以年龄依赖性顺序上调自噬来改善大脑恢复。而且，76 , 103 ]。

根据已发表的文件中反映的证据碎片，静脉溶栓和血管内介入是重建血液供应以改善缺血性脑血管疾病神经功能的常用治疗策略。然而，动物和临床研究共同表明，缺血后的再灌注会导致更严重的脑损伤监测。缺血再灌注损伤（IRI）可能被描述为一种有问题的病理状况，包含氧化应激等多种因素。在缺血性脑血管疾病中，特别是在整个急性期，IRI 中包括线粒体不平衡肿胀和嵴碎片，已考虑归因于线粒体的广泛损伤。这种损伤激励mPTP坚持不懈地开启，导致ROS形成、能量短缺和膜电位发生改变，从而促进自噬。据证实，自噬是在小鼠纹状体和皮质中随后的脑缺氧缺血引起的，并因随后的 ROS 过量产生而增强。小鼠纹状体和皮质随后的脑缺氧缺血的氧化损伤导致自噬。在这种情况下，自噬可以通过消除受损的线粒体来抑制坏死和凋亡，从而显着拯救缺血状态下的神经元。小鼠纹状体和皮质随后的脑缺氧缺血的氧化损伤导致自噬。在这种情况下，自噬可以通过消除受损的线粒体来抑制坏死和凋亡，从而显着拯救缺血状态下的神经元。小鼠纹状体和皮质随后的脑缺氧缺血的氧化损伤导致自噬。在这种情况下，自噬可以通过消除受损的线粒体来抑制坏死和凋亡，从而显着拯救缺血状态下的神经元。104 ]。

据报道，脂肪酸（FA）不足会强烈改变缺血诱导的自噬激活。LC3 和 Beclin1 表达水平升高以及 8-OHdG 显着增长揭示了这一点，表明 FA 缺乏可以通过诱导氧化损伤来改善自噬水平。一项研究表明，ROS 和自噬共同参与脑缺血后的再灌注损伤，其中抗氧化剂经常刺激自噬[ 104]]。使用已被证实可抑制自噬的抗氧化剂能够减轻神经元损伤并显着缓解梗塞区域。因此，我们想知道抗氧化剂可能通过促进自噬在缺血性损伤中发挥防御作用。还可能存在一些与自噬和氧化应激有关的更复杂的串扰机制，需要进一步研究[ 105 ]。

此外，SIRT3 可能是一种维护良好的脱乙酰酶，与应激抵抗、线粒体氧化还原稳态和能量代谢等生物学作用有关。此外，它可以积极调节 AMPK-mTOR 通路上的自噬，这支持通过减少 H 2 O 2和 O 2造成的脑缺血体外缺氧和葡萄糖剥夺 (OGD) 模型中的神经元持续存在-。自噬的药理学或遗传阻碍可以通过减轻 SH-SY5Y 神经元 OGD 模型中与氧化损伤相关的 Akt 信号传导来改善 SIRT6 介导的神经元损伤。此外，ROS的适度激活可以促进Parkin易位到受损的线粒体中，随后遭受Parkin介导的线粒体自噬并证明缺血性脑损伤中线粒体的完整性[ 106 ]。

慢性脑灌注不足
血流量减少与许多中枢神经系统疾病有关，如阿尔茨海默病、动脉粥样硬化和脑小血管疾病。因此，作为血流量减少的情况，慢性脑灌注不足是治疗许多衰弱性脑部疾病的一个问题，导致神经元细胞凋亡和认知障碍。因此，为了减少神经元细胞凋亡，治疗慢性脑灌注不足可能是一个好主意[ 76 ]。

Su和同事在大鼠模型中探索了大麻素受体激动剂WIN55,212-2 (WIN)和脂肪酸酰胺水解酶抑制剂URB597 (URB)，考虑用于治疗慢性脑灌注不足诱导的细胞凋亡。他们发现 WIN 和 URB 治疗的大鼠在记忆测试和神经细胞计数、蛋白质组学、基因组学和脑切片分析中表现出更好的表现，显示神经毒性、c-Jun N 末端激酶 (JNK) 磷酸化、caspase-3 启动减少、Bcl-2 与Bax的比率[ 107、108、109]。在该团队的另一项研究中，他们在慢性脑灌注不足的大鼠模型中研究了URB对慢性脑灌注不足状态下自噬上调的影响；他们报告说，URB 对自噬的抑制减少了自噬体的积累，减少了过度自噬引起的突触降解，并减少了线粒体功能障碍和线粒体自噬。基于磷酸化Akt和 mTOR 水平的增加以及 AMPK 的不变，他们建议 Akt-mTOR 信号传导作为 URB 抑制自噬的可能途径 [ 110 ]。

脊髓损伤
一项关于自噬调节对脊髓损伤改善作用的荟萃分析表明，无论是增加还是减少，它都会改变神经恢复，但在大鼠模型脊髓损伤治疗中自噬的增加和减少之间没有发现明显差异[111 ] ]。

朱等人。讨论针灸可以增加梗死周围皮质中 mTORC1 的表达并减少ULK1、ATG13和 Beclin1 的量。然而，除此之外，针灸还减弱了LC3-II和 Beclin 1 的表达以及自噬体的数量 [ 112 ]。

转录因子 E3 ( TFE3 ) 在治疗脊髓损伤后 ROS 介导的自噬功能障碍方面具有巨大的潜力。TFE3在脊髓损伤后通过 AMPK-mTOR 和 AMPK-SKP2-CARM1 信号通路的调节而受到部分调节 [ 61 ]。

自噬失调的治疗意义
治疗性自噬的诱导作为一种生存机制。然而，进行性自噬，也称为自噬性细胞死亡，可导致非凋亡性细胞死亡。许多人类疾病，如自身免疫性疾病、癌症、心血管疾病、微生物感染、代谢疾病、炎症反应、骨病、肾病、肝病、NDD等都已被研究。自噬可用于各种疾病发病机制中的适应不良和适应性功能（图 3）[ 113 ]。

微生物和病毒感染以及寄生虫
Khandia 和同事在他们最近的评论文章中非常仔细地解释了自噬在传染病中的作用。自噬在病毒感染中发挥着重要作用，例如禽流感、猪瘟、埃博拉病毒病、寨卡病毒感染、SARS、基孔肯雅热感染、登革热病毒感染、病毒性脑炎、克里米亚-刚果出血热（CCHF）病毒、亨德拉病毒感染、尼帕病毒感染和西尼罗病毒感染[ 114]]。自噬体的形成是在甲型流感病毒的早期阶段诱导的。然而，后期会导致自噬体成熟受到抑制。MTORC1 通过自噬和 IRES 依赖性翻译下调猪瘟病毒复制。登革热/寨卡病毒的致病性是通过抗体依赖性增强来控制的，这可以引起人脐静脉内皮细胞的自噬诱导。ATG的转录在严重急性呼吸综合征 (SARS) 冠状病毒中得到促进。此外，据报道，登革热病毒（DENV）感染中的内质网（ER）应激导致自噬激活、病毒复制和发病机制。自噬也已被证明在微生物感染中发挥着至关重要的作用，包括由以下原因引起的感染：李斯特氏菌、沙门氏菌、志贺氏菌、链球菌、结核分枝杆菌和鼠伤寒沙门氏菌血清型[ 115 ]。自噬在弓形虫机制中的作用已被观察到[ 116 ]。

血液系统和实体恶性肿瘤
与其他疾病相比，自噬更多地与癌症有关；自噬对癌症的影响很大程度上取决于具体情况。它可以消灭肿瘤，也可以无效甚至加强肿瘤的扩散。近年来，人们进行了许多研究来探索利用自噬来治疗疾病。然而，尽管现在有证据表明癌症中的自噬可以作为化疗的生命线，但自噬是否可以通过调节癌症治疗这一关键问题仍未得到解答。尽管如此，研究表明自噬是一种重要的细胞救援机制，可清除有缺陷的蛋白质和受损的细胞器，从而保存细胞能量和功能[ 21,117,118 ]。

白花丹素（一种从Plumbago zeylanica L. 中分离出的醌类成分）、柴胡皂苷-d (Ssd)（一种三萜类皂苷）、小檗碱、鼠尾草酚、蟾毒灵、从肉豆蔻中分离出的利卡林 A和异甘草素（一种甘草黄酮类化合物）是有价值的植物化学物质的例子，它们可以诱导癌细胞中的细胞毒性自噬[ 119 ]。

最近的研究显示 miRNA 在骨肉瘤中的作用表明，MiR-22等 miRNA参与自噬基因调控的决定性部分。Beclin1、LC3、Metadherin ( MTDH )、ATG5基因以及与自噬调控和抗癌耐药性密切相关的 LC3、ATG5 蛋白，在遇到 miR- 22时明显下调[ 120,121,122 ]。

洛伐他汀抑制对替莫唑胺耐药的胶质母细胞瘤细胞中的自噬，通过抑制LAMP2和动力蛋白来终止自噬级联，从而增强替莫唑胺的功效。自溶酶体的无常形成增加了胶质母细胞瘤细胞的死亡[ 123 , 124 ]。

蟾毒灵诱导自噬的证据包括酸性囊泡细胞器的形成、自噬溶酶体的增强以及 LC3-II 的积累。更多报告表明，蟾蜍灵诱导的自噬与 ATP 耗竭相关的机制涉及 AMPK 激活增加、mTOR 及其下游靶点4EBP1和p70S6K1磷酸化减弱[ 125 ]。

肺癌中的自噬抑制可以克服耐药性，例如坎地沙坦和姜辣素对TRAIL耐药的肺癌通过自噬抑制导致耐药性降低[ 126 , 127 ]。

一项关于香烟烟雾提取物 (CSE) 对肺部成纤维细胞影响的研究发现，CSE 会诱导自噬和相关蛋白，例如 optineurin。下面的成纤维细胞显示 IL-8 量增加，导致细胞恶性潜能升高。抑制 optineurin 逆转了这些处理的成纤维细胞中的通路并减少了 p62 蛋白和 IL-8 的表达。因此，香烟烟雾引发的自噬的 IL-8 表达似乎可以支持癌性肺细胞的扩散[ 128 ]。

张及其同事探索了自噬与 5-FU 和 3-MA 化疗方案在鳞状细胞癌 (SCC) 治疗中的有效性之间的联系。鳞状细胞癌是一种恶性皮肤癌，其患病率是非黑色素瘤皮肤癌的五分之一。因此，鳞状细胞癌复发的治疗和预防属于皮肤科​​医生和放射治疗师的领域[ 129 ]。

3-甲基腺嘌呤（3-MA）是一种自噬抑制剂，通过阻止自噬体的形成，增加鳞状细胞癌对放疗的敏感性，并增强5-氟尿嘧啶（5-FU）的抗肿瘤作用；在Zhang及其同事的另一项研究中，他们将5-氨基乙酰丙酸光动力疗法（ALA-PDT）与5-FU相结合，发现这种治疗方案无论是否含有5-FU或3-MA都会刺激细胞凋亡，主要是与5-FU一起使用时-FU和3-MA，这种治疗方案对A431和A375细胞系，细胞增殖受到抑制，ALA-PDT诱导细胞凋亡，并且3-MA预处理增强了这种作用，这似乎是自噬调节参与了ALA-PDT作用[ 130 ]。

Yi Zhang 及其同事探讨了亚硒酸钠对白血病的影响。他们发现 p53 是磷脂扰乱酶 1 (PLSCR1) 的主要上调因子，在白血病中充当将自噬转变为细胞凋亡的汇合点。PLSCR1 调节细胞凋亡和自噬可能是化疗疗效的主要机制 [ 76 , 131 ]。乳腺癌细胞 (MCF-7) 中 Beclin1 的异位表达激活了自噬。此外，在大量人类乳腺癌、卵巢癌和前列腺癌细胞样本中发现了 Beclin1 的单等位基因缺失[ 132 ]。

UVRAG 是 Beclin1-III 类 PI3K 复合物的上调剂，可抑制结肠癌细胞的增殖和致瘤性。此外，敲除与 Beclin1 相互作用并激活 Beclin1-III 类 PI3K 复合物的 Bif-1，可改善体内自发性肿瘤的进展[ 132,133,134 ]。赵及其同事指出，脂质包被的碳酸钙纳米颗粒中的 miR-375/索拉非尼可能通过抑制自噬在肝细胞癌的治疗方法中发挥重要作用 [ 63 ]。ATG5或肝脏特异性ATG7的系统性嵌合缺失小鼠体内的缺乏导致良性肝脏肿瘤的发展，这表明自噬在消除自发性肿瘤发生中发挥着关键作用[ 135 ]。

衰老、炎症性疾病和免疫功能障碍
自噬在衰老过程中减少。看来维持自噬是一种有效的抗衰老治疗方法。在衰老过程中，先天免疫系统对外部抗原的反应降低，巨噬细胞产生ROS和IL-1B浓度、IL-18增加。其他受衰老影响的先天免疫细胞是中性粒细胞。尽管这些细胞的总数在衰老过程中并没有减少，但研究表明它们的吞噬和异体吞噬能力与年龄成反比关系。他们发现类似的条件会减少抗原呈递和趋化性。除了对病原体的免疫力减弱外，还会发生慢性炎症，并且炎症后免疫细胞无法恢复到体内平衡的基础水平。脂肪等外周细胞通过增加细胞因子的释放来增加炎症状态。由于 DNA 损伤和端粒缩短，细胞介导的免疫对复制和繁殖造成障碍。他们创造记忆的能力下降了[136、137 ]。_

T细胞在没有抗原刺激的情况下分泌促炎细胞因子，不对细胞凋亡信号做出反应，减少TNF-α、IL-2、INF-γ和颗粒酶B等中枢细胞因子的产生，因此，它们对感染的反应减弱。尽管B淋巴细胞在衰老研究中研究较少，但在一些关于人类疫苗接种的研究中，由于体液免疫反应降低，似乎与B细胞功能障碍有关[ 76 , 138 ]。此外，巨噬细胞、B 细胞和 T 细胞的吞噬作用、抗原呈递和止血需要自噬。因此，可以想象通过靶向自噬来减少衰老的免疫效应[ 139 ]。

最近的研究表明，AMPK 激活通过促进自噬激活、抑制 mTORC1 过程和减少氧化应激来抑制细胞诱导的衰老。因此，启用 AMPK 来阻止细胞衰老似乎是一个极好的策略 [ 140 , 141 ]。

ATG16L和自噬刺激免疫相关 GTP 酶 ( IRGM ) 是参与克罗恩病相关自噬调节的两个基因。在另一项克罗恩病研究中， ATG2B和自噬受到 miR-143 的调节 [ 142 ]。在系统性红斑狼疮患者中，通过自噬抑制来阻断 IL-21/mTOR 轴的 Treg 细胞的分化和功能已成为目标。而且，ATG5基因作为一种自身免疫性疾病参与了系统性红斑狼疮的发生和发展[ 143]]。此外，自噬和慢性炎症还涉及囊性纤维化，这是一种无法治愈的遗传性疾病，由编码囊性纤维化跨膜电导调节因子的基因突变引发。此外，自噬的调节对于白塞氏病和乳糜泻等其他炎症性疾病至关重要[ 144 , 145 ]。

肺部疾病
孟及其同事声称，自噬可以通过调节氧化还原平衡介导由血管紧张素 II 介导的 ROS 诱导的 NOD 样受体家族包含热蛋白结构域 3 (NLRP3) 炎症小体的激活，从而减轻肺纤维化 [146 ]。而且，哮喘和COPD可能与自噬的作用有关[ 144 ]。

有证据表明自噬在组织重塑中发挥着核心作用。哮喘和慢性阻塞性肺病中响应细胞应激的自噬途径发生变化，导致结构性气道和免疫细胞之间的激活和串扰。这进一步导致自噬损伤，导致细胞内成分降解并分泌炎症介质，从而引起肺气道重塑[ 144 ]。

眼部疾病
角膜氧化应激上调LC3、Beclin 1和ATG12水平；然而，P62下调。因此，各种信号通路，例如mTOR，显示了角膜中ROS和自噬的相互作用[ 147 ]。观察到二甲双胍给药后通过恢复自噬通量来抑制晶状体上皮细胞衰老的LC3II和P62表达调节。关于自噬在青光眼中的作用的更多研究已被报道[ 144]。自噬在青光眼中可以充当细胞保护剂或细胞杀手。自噬在青光眼进展中的双重作用与青光眼阶段、自噬阶段、自噬检测时间、甚至基因组变化有关[ 144 ]。

心脏代谢疾病
心脏代谢疾病包括多种心血管疾病、糖尿病和肥胖症[ 148 ]。体外和体内结果表明，阻碍ATG7的表达对于胰岛素信号传导和增强 ER 应激具有缺陷作用。相反，肝脏中ATG7表达的恢复限制了肥胖小鼠的 ER 应激并改善了胰岛素活性和全身葡萄糖耐量。此外，自噬在正常脂肪生成中起着至关重要的作用，自噬的减少具有抗肥胖和胰岛素增敏特性[ 149 , 150 ]。

根据大量证据，自噬受损可能会导致胰岛素缺乏和高血糖。自噬被认为是胰腺 β 细胞的重要调节因子，ATG7突变表现出葡萄糖耐量受损。在一项关于利拉鲁肽对大鼠主动脉带引起的心脏纤维化的影响的研究中，结果表明，利拉鲁肽抑制p70S6K（一种核糖体蛋白 S6 激酶）和 mTOR 信号传导，对减少纤维化和心脏功能障碍具有积极作用。通过增加自噬使心肌细胞肥大[ 151 ]。据报道， ATG5缺乏会导致各种心血管疾病[ 126 ]。

肾脏疾病
自噬失调是急性肾损伤或急性肾损伤后肾脏修复不完全以及多种病因的慢性肾病（包括糖尿病肾病、局灶节段性肾小球硬化症和多囊肾病）发病机制的原因之一。自噬在肾脏衰老中也发挥着关键作用。CMA、AMPK、sirtuins 和 mTOR 通路被认为是调节与肾脏疾病相关的自噬的最可行的门控 [ 11 , 144 , 152 ]。

肝脏疾病
自噬在维持肝脏代谢平衡及其生理调节方面具有新兴的主要功能。相反，大量文献表明，自噬可能在肝脏疾病的发病机制中发挥一定的疾病依赖性作用，如威尔逊病、α-1抗胰蛋白酶缺乏症、肝细胞癌、肝硬化、急性肝损伤、慢性酒精相关性肝病、肝炎、纤维化、脂肪变性和非酒精性脂肪肝病（NAFLD）[ 153 ]。卡马西平、雷帕霉素和熊去氧胆酸是诱导自噬并辅助对抗各种肝脏疾病的药物[ 153]]。有许多转录因子可以帮助调节与自噬相关的肝功能。这些转录因子包括 CREB、Nrf2、PPARα 和 TFEB。上野等人。证明 mTORC1 复合体是肝脏修正代谢紊乱（包括营养缺乏）的基本部分。mTORC1 失活会导致 TFEB 激活和 NCOR1 失活。此外， Nrf2和Parkin 介导的线粒体自噬的整体功能参与了肝脏疾病中自噬的调节[ 144,154,155,156 ]。

骨病
自噬分解代谢参与控制和管理破骨细胞、骨细胞和成骨细胞的生存和工作。因此，它对于维持骨骼稳态至关重要。不寻常的自噬作用导致骨重塑平衡被破坏，表现为病理状况，包括骨硬化症和骨质疏松症。自噬的调节已经消除了治疗和预防骨相关疾病的治疗潜力。ATG5、ATG10、ATG16L1和p62/SQSTM1是可归因于佩吉特病的重要靶点[ 144、157、158 ]。

骨骼肌疾病
根据骨骼肌在代谢控制中的关键特性，通过分解代谢和合成代谢过程之间的平衡来维持肌肉稳态是非常重要的。因此，自噬是骨骼肌中的主要分解代谢机制，有助于实现上述目标。自噬作为一个有用目标的重要性，并建议解释蛋白质展开与 mTOR 依赖性或 mTOR 独立肥大反应之间的关联，可能会发现治疗肌肉浪费混乱（肌肉功能丧失或瘫痪）的特别有用的窗口 [19 , 144 ]。

先天性发育疾病
虽然自噬的适当功能对于其确切功能和中枢神经系统发育至关重要，但任何与自噬信号相关的单基因疾病都可能是有害的。自噬信号传导的一些基因疾病包括EPG5相关 Vici 综合征、SQSTM1/p62相关儿童期发病神经变性、SNX14相关常染色体隐性脊髓小脑共济失调 20、WDR45相关 β-螺旋桨蛋白相关神经变性、ATG5 -相关的常染色体隐性共济失调综合征，以及多种类型的遗传性痉挛性截瘫[ 144、159、160 ]。

结论
总之，关于细胞自噬的新兴重视，我们进行了全面的文献综述，以讨论自噬的药理学方面，重点关注其与神经系统疾病中氧化应激的相互作用。多种人类疾病都会导致自噬的改变，包括癌症、心脏代谢疾病、肾脏和肝脏疾病、骨病、神经系统疾病、衰老和免疫功能障碍。这项研究声称自噬和氧化应激在脑缺血、亨廷顿病、帕金森病、阿尔茨海默病、脑灌注不足和脊髓损伤中存在一些主要的相互关系。这种相互作用有助于为药物发现的可变目标奠定基础。