一、简介
体外循环（CPB）是一种在手术过程中暂时接管心肺功能并维持体内血液循环和氧气水平的技术，常用于心脏手术。在体外循环期间，充足的预充溶液可以对管路、氧合器和血泵进行预处理，排出动脉导管中的空气，并进行适当的血液稀释。引文1 ]。然而，当 CPB 用于心脏手术时，预充液可能会影响血液中的理化和体内平衡，并改变代谢反应。引文2 ]。因此，找到合适的预充液对于需要CPB的患者来说非常重要。尽管过去几十年对 CPB 启动解决方案进行了广泛的研究和讨论，但对于最佳的 CPB 启动解决方案仍然没有达成共识和一致。引文3 ]。

由于手术要求，大多数心胸外科手术仍然依赖于CPB的使用，而选择合适的预充液是CPB启动的重要前提。引文4 ]。临床上常用的预充液有两种：晶体液和胶体液。晶体灌注溶液通常由全电解质溶液组成，很少含有葡萄糖，并且通常含有额外的添加剂，例如甘露醇。胶体底涂溶液包括人白蛋白 (HA)、葡聚糖、明胶和羟乙基淀粉 (HES)。引文5 ]。CPB 期间这些液体的有效性各不相同，既有优点也有缺点。引文6 ]。例如，CPB中使用HES可能会显着影响凝血系统，而HA与HES相比不会引起凝血功能障碍[引文6 ]。然而，必须考虑到白蛋白的高昂成本[引文7 ]。当晶体用作预充液时，会发生血液稀释，降低胶体渗透压并引起间质水肿。虽然胶体可以维持渗透压，但当它们迁移到间质中时，会增加水肿的形成。另外，使用胶体也会引起非手术出血[引文8 ]。此外，由于危重脓毒症患者存在肾损伤和死亡风险，欧盟委员会于2022年暂停了HES输注液的营销授权。然而，对于是否使用HES一直存在不同意见。研究表明，关于使用胶体、晶体和这些类别中的不同类型液体进行 CPB 的最佳选择，存在相互矛盾的证据。引文9 ]。因此，尽管对各种类型的晶体和胶体的研究已经进行了至少 30 年，但对于成人体外循环预充液类型的选择仍缺乏直接的指导方针。引文5 ]。

对 CPB 中使用的预充液的荟萃分析很少。之前的学习 [引文[10-13 ]关于预充液的影响是传统的荟萃分析。尚无研究全面比较成人使用各种类型起始液的效果。该网络荟萃分析 (NMA) 将根据血小板计数、死亡率、平均 CPB 时间、术后 24 小时尿量、重症监护病房 (ICU) 和住院时间，评估接受心脏手术的成人 CPB 期间使用的八种液体的影响住院时间、术后24小时失血量、术后24小时内胸管排出量，进一步为CPB手术中预充液的选择提供更全面的建议。

2。材料和方法
NMA 是使用网络荟萃分析的系统评价和荟萃分析的首选报告项目 (PRISMA-NMA) 指南制定的 [引文14 ]，该 NMA 已在 PROSPERO 注册（CRD42023416194）。

2.1. 文献检索和选择标准
通过检索 Ovid MEDLINE(R) ALL、OVID EMbase 和 Cochrane Central Register of Controlled Trials 于 2023 年 4 月 13 日之前发表的研究获得相关临床研究。检索词包括预充液、胶体、晶体、白蛋白、明胶、羟乙基淀粉、血浆和右旋糖酐。补充方法1 显示了详细的电子检索策略。

两位独立审稿人（Chen-Yang Xian-Yu 和 Yu-Tong Ma）对合格的标题、摘要和全文内容进行了调查，并通过讨论解决了意见分歧。如果有任何分歧，请咨询第三位审稿人（张超）。

2.2. 纳入和排除标准
纳入的临床研究符合以下标准：（1）人群：所有接受心脏手术的成年人；（2）干预措施：各种预充液分为八类，包括平衡晶体（包括乳酸林格氏液、醋酸林格氏液或血浆溶液）、0.9% NaCl、等渗透性HA（包括4%等渗透性HA或5%等渗透性HA） HA)、高渗HA(25%)、分子量130k的HES(L-HES)、分子量200k的HES(H-HES)、明胶(包括3.5%明胶、4%明胶或明胶)、右旋糖酐；（3）结果：血小板计数、死亡率、平均CPB时间、术后24小时尿量、ICU和住院时间、术后24小时失血量、术后24小时内胸管排出量；（4）研究设计：所有纳入的临床研究均为随机对照试验（RCT）。排除标准如下：（1）研究数据缺失、不完整；（二）重复学习；(3)药物组合。

2.3. 数据提取和质量评估
两位作者（Chen-Yang Xian-Yu 和 Yu-Tong Ma）独立提取了相关信息和数据，包括年份细节、研究设计、参与者、干预措施和所有结果。对于缺失的结果数据，我们通过电子邮件地址联系了原始研究作者进行澄清。最后，所有的争论都被调查员（张超）解决了。

这五个方面，包括随机化过程、偏离预期干预、缺失结果数据、结果测量和报告结果的选择，基于 Cochrane 手册（RoB- 2) [引文15 ] 被雇用。

2.4. 统计分析
二元分类数据由具有 95% 置信区间 (CI) 的相对风险 (RR) 表示。连续数据用标准均差（SMD）或95% CI 的均差（MD）表示。如果一项研究仅报告连续数据中的样本中位数和范围或第一和第三四分位数，我们使用计算来估计样本平均值和标准差[引文16-18 ]。研究之间的异质性通过I 2统计量进行评估。I 2 ≥40%表示存在显着异质性，所有结局均采用随机效应模型。

在NMA的统计模型中，采用了按治疗设计的相互作用模型[引文19 ]。“循环不一致”用于评估网络不一致[引文20 ]。累积排名曲线下的表面（SUCRA）用于提供所有启动液的累积排名的汇总统计数据[引文21 ]。NMA 的所有统计分析均采用 STATA 15.0。

3. 结果
3.1. 文献鉴定
我们对 2023 年 4 月 13 日之前发表在 Ovid MEDLINE(R) ALL、OVID EMbase 和 Cochrane 对照试验中央注册库上的研究进行了广泛检索，并确定了 27,983 项研究。经过初步筛选，有24,557项研究符合要求并被纳入，而24,441项研究并未不符合要求。最终，在仔细阅读全文后，选出了21项研究。

3.2. 学习特色
纳入了二十一项研究[引文22-42 ]。纳入研究的基本特征，包括年龄、性别、手术类型、预充液类型和预充液剂量，见表格1。其中，1457 名参与者年龄超过 18 岁，所有研究都是混合性别人群试验。使用八种干预措施：平衡晶体、0.9% NaCl、等渗 HA、高渗 HA、L-HES、H-HES、明胶和葡聚糖。所有研究均评估以下一种或多种现象：血小板计数、死亡率、平均CPB时间、术后24小时尿量、ICU和住院时间、术后24小时失血量以及术后24小时内胸管输出量。对这些现象进行了总结和研究，以确定最佳的灌注液。RoB-2的结果示于补充表1中。

3.3. NMA结果
3.3.1. 血小板计数
九项研究[引文23、引文26-29 ,引文31、引文34 ,引文35 ,引文38 ]包括血小板计数数据。基于六种底漆液，图2(A)显示平衡晶体、等渗 HA、L-HES、H-HES、明胶和右旋糖酐的血小板计数的合格网络图。除了平衡晶体、L-HES 和 H-HES 之间之外，没有发现任何不一致之处，如补充图 1 (A)所示。表2提供有关血小板计数的所有结果，包括网络比较和直接比较的结果。所有网络结果均未显示出统计显着性。在直接结果中，只有L-HES作为桥接干预与明胶相比（SMD=-0.40，95%CI：-0.63，-0.16）具有统计显着性，其他结果没有显示显着的统计差异。所有干预措施均根据 SUCRA 进行排名（图3），平衡晶体中观察到的血小板计数最高，其次是明胶，L-HES 中观察到的血小板计数最低，其次是 H-HES。此外，如补充图 2 (A)所示，未观察到血小板计数方面的发表偏倚。

3.3.2. 死亡
九项研究[引文22、引文25 ,引文26、引文30 ,引文35 ,引文36、引文38、引文40 ,引文41 ]包括死亡率数据。基于八种底漆液，图2(B)展示了平衡晶体、0.9% NaCl、等渗 HA、高渗 HA、L-HES、H-HES、明胶和葡聚糖的合格死亡率网络图。补充图 1 (B)显示死亡患者人数没有不一致之处。所有死亡率结果显示在表3，并且包括网络比较和直接比较在内的数据均不具有统计显着性。所有干预措施均根据 SUCRA 进行排名（图3），右旋糖酐死亡率最低，其次是 L-HES，明胶死亡率最高，其次是平衡晶体。此外，如补充图 2 (B)所示，没有观察到死亡率方面的发表偏倚。

3.3.3. 平均体外循环时间
共有18项研究[引文22、引文23、引文25–27 ,引文29-39 ,引文41、引文[42 ]包括平均 CPB 时间的数据。基于七种底漆液，图2(C)显示平衡晶体、等渗 HA、高渗渗 HA、L-HES、H-HES、明胶和葡聚糖的平均 CPB 时间的合格网络图。补充图 1 (C)显示平均 CPB 时间没有不一致。平均 CPB 时间的所有结果显示在表4。在网络结果中，这些比较，包括 L-HES 与右旋糖酐作为桥梁干预措施（MD = 19.77，95% CI：8.22，31.33）表现出显着差异。此外，平衡晶体液与高胶渗 HA (MD = -15.15, 95%CI: -28.06, -2.24)、平衡晶体液与葡聚糖 (MD = 16.00, 95%CI: 5.33, 26.67)、等胶凝 HA 与高渗 HA 的比较葡聚糖（MD = 23.47，95%CI [5.93, 41.01），高胶渗 HA 与 H-HES（MD = 15.14，95%CI：2.75, 27.52），高胶渗 HA 与明胶（MD = 14.10，95%CI： 0.36, 27.84)、高胶凝 HA 与葡聚糖 (MD = 31.15, 95%CI: 14.41, 47.90)、H-HES 与葡聚糖 (MD = 16.01, 95%CI: 3.81, 28.21) 以及明胶与葡聚糖 ( MD = 17.05, 95% CI: 4.51, 29.59)，表现出显着差异。在直接结果中，只有平衡晶体与葡聚糖的比较（MD = 16.00，95%CI：5.90，26.10）显示出显着差异。图3），在右旋糖酐中观察到平均 CPB 时间最短，其次是平衡晶体，在高渗透压 HA 中观察到最长平均 CPB 时间，其次是等渗透压 HA。此外，没有观察到关于平均 CPB 时间的发表偏差，如补充图 2 (C)所示。

3.3.4. 术后24小时尿量
三项研究[引文25 ,引文34 ,引文[37 ]包括手术后24小时尿量的数据。基于四种底漆液，图2(D)提供了手术后 24 小时平衡晶体、L-HES、H-HES 和右旋糖酐尿量的合格网络图。除了平衡晶体、L-HES 和 H-HES 之间之外，没有发现任何不一致之处，如补充图 1 (D)所示。术后 24 小时尿量的所有结果显示在表5。在网络结果中，比较包括平衡晶体与 L-HES 作为桥梁干预（MD = -290.94，95%CI：-492.44，-89.43），以及 L-HES 与 H-HES（MD = 592.81） , 95%CI: 390.12, 795.50)，显示显着差异。此外，平衡晶体与 H-HES (MD = 301.87, 95%CI: 57.37, 546.37) 具有统计学意义。直接结果显示所有结果没有显着的统计差异。所有干预措施均根据 SUCRA 进行排名（图3），使用 H-HES 组术后 24 小时尿量最低，其次是平衡晶体，L-HES 组尿量最高，其次是右旋糖酐。此外，如补充图 2 (D)所示，没有观察到术后 24 小时尿量的发表偏倚。

3.3.5. ICU 住院时间
十项研究[引文22、引文23、引文25 ,引文31、引文32、引文35 ,引文38、引文40-42 ]包括有关 ICU 住院时间的数据。基于八种底漆液，图2(E)显示平衡晶体、0.9% NaCl、等渗 HA、高渗 HA、L-HES、H-HES、明胶和葡聚糖的 ICU 住院时间的合格网络图。补充图 1 (E)显示平衡晶体、H-HES 和明胶之间存在不一致，而平衡晶体、L-HES 和明胶之间没有不一致。有关 ICU 住院时间的所有结果均显示在表6。在网络结果中，比较包括平衡晶体与 L-HES 作为桥梁干预（MD = 2.15，95% CI：0.06，4.24）、0.9% NaCl 与 L-HES（MD = 27.64，95% CI） : 1.94, 53.34)，高胶渗 HA 与 L-HES (MD = 14.78, 95%CI: 1.87, 27.69)，以及 L-HES 与 H-HES (MD = -22.50, 95%CI: -38.81, - 6.19），揭示显着差异。此外，还进行了比较，包括平衡晶体与 H-HES (MD = -20.35, 95%CI: -36.71, -3.99)、0.9% NaCl 与等渗 HA (MD = 34.81, 95%CI: 6.83) , 62.79)，等渗压 HA 与高渗压 HA (MD = -21.95, 95%CI: -38.95, -4.95)，等渗压 HA 与 H-HES (MD = -29.67, 95%CI: -49.38 ，-9.96），以及等渗 HA 与明胶的比较（MD = -17.45，95%CI：-33.50，-1.40），显示出显着差异。在直接结果中，只有平衡晶体与 L-HES 的相互作用（MD = 2.31，95% CI：0.21，4. 41）揭示了显着差异。所有干预措施均根据 SUCRA 进行排名（图3），等渗 HA 中观察到的 ICU 停留时间最短，其次是 L-HES，而 0.9% NaCl 中观察到的 ICU 停留时间最长，其次是 H-HES。此外，如补充图 2 (E)所示，没有观察到关于 ICU 住院时间的发表偏倚。

3.3.6. 住院时间
七项研究[引文22、引文23、引文25 ,引文35 ,引文40-42 ]包括住院时间的数据。基于八种底漆液，图2(F)显示平衡晶体、0.9% NaCl、等渗HA、高渗HA、L-HES、H-HES、明胶和右旋糖酐的住院时间的合格网络图。补充图1（F）显示，停留时间没有不一致。有关住院时间的所有结果均显示在表7，并且包括网络比较和直接比较都不显着。所有干预措施均根据 SUCRA 进行排名（图3），H-HES 中观察到的住院时间最短，其次是明胶，高渗 HA 中观察到的住院时间最长，其次是平衡晶体。此外，如补充图 2 (F)所示，未观察到患者住院时间方面的发表偏倚。

3.3.7. 术后24小时失血量
六项研究[引文24、引文26–28 ,引文33、引文[35 ]包括手术后24小时失血量的数据。基于五种底漆液，图2(G)显示平衡晶体、等渗 HA、L-HES、明胶和右旋糖酐术后 24 小时失血量的合格网络图。术后 24 小时失血量的所有结果显示在表8，并且包括网络比较和直接比较在内的数据均不具有统计显着性。所有干预措施均根据 SUCRA 进行排名（图3），术后 24 小时输血量最低的是等渗 HA，其次是右旋糖酐，最高的是 L-HES，其次是明胶。此外，如补充图 2 (G)所示，没有观察到术后 24 小时失血的发表偏倚。

3.3.8. 术后24小时内胸管输出
三项研究[引文29 ,引文34 ,引文[37 ]包括术后24小时内胸管输出的数据。基于四种底漆液，图2(H)提供平衡晶体、等渗 HA、L-HES 和 H-HES 手术后 24 小时内胸管输出的合格网络图。补充图1（G）显示术后24小时内胸管输出没有不一致。术后 24 小时内有关胸管输出的所有结果显示在表9。在网络结果中，比较包括平衡晶体与 L-HES 作为桥梁干预（MD = -73.26，95%CI：-143.40，-3.13）和等渗 HA 与 L-HES（MD = - 228.26，95%CI：-428.56，-27.97），显示出显着差异。此外，比较，包括平衡晶体与 H-HES (MD = -144.28, 95%CI: -251.47, -37.10) 和等渗 HA 与 H-HES (MD = -299.28, 95%CI: -299.28, 95%CI: −515.35, −83.21)，显示出显着差异。在直接结果中，平衡晶体与 L-HES (MD = -73.26, 95%CI: -143.40, -3.13) 的比较显示出显着差异。所有干预措施均根据 SUCRA 进行排名（图3），术后 24 小时胸管输出量在等渗 HA 中观察到最低，其次是平衡晶体，在 H-HES 中观察到最高，其次是 L-HES。此外，如补充图 2 (H)所示，没有观察到术后 24 小时内患者胸管输出的发表偏倚。

4。讨论
该 NMA 评估了接受心脏手术的成人体外循环期间不同预充液的临床益处。当葡聚糖作为预充液时，死亡率最低，平均体外循环时间最短。当使用等渗HA作为预充液时，ICU停留时间最短，术后24h失血量最低，术后24h内胸管输出量最低。此外，使用平衡晶体的患者血小板计数最高，使用L-HES的患者术后尿量最高，使用H-HES的患者住院时间最短。

4.1. 晶体：平衡晶体和盐水
NMA 证明，平衡晶体用作 CPB 预充液时对血小板计数有良好的影响，平均 CPB 时间更短，术后 24 小时内胸管输出量更少。虽然通常使用 0.9% 氯化钠，但使用它的患者 ICU 停留时间最长。一项研究发现，晶体引发会导致血小板活化增加，而白蛋白引发会导致血小板计数迅速减少。引文43 ]。此外，HES 通过降低血浆血管性血友病因子水平和涂层血小板膜来改变血小板功能。引文34 ]。HES 溶液作为预充液可能会增加患者在 CPB 后因纤溶而出血的倾向。引文44 ]。这些结果与我们的研究结果一致，在我们的研究中，晶体在血小板计数方面显着优于其他胶体。这也标志着使用平衡晶体的患者因血小板功能障碍而导致的非手术出血发生率显着降低。

4.2. 人白蛋白：等渗和高渗人白蛋白
与其他液体相比，使用等渗HA的患者ICU停留时间最短，术后24小时失血量最少，术后24小时内胸管排出量最低。与等渗HA的良好效果相比，高渗渗HA的住院时间和平均CPB时间最长，这清楚地表明高渗渗HA的效果较差。白蛋白是一种理想的人源化胶体，副作用最小，同时对血小板计数影响较小。引文45 ]。与合成胶体相比，可以更好地降低CPB后出血风险[引文46 ]。全胸管引流会减少接受 CPB 手术的患者的血小板计数并减少聚集。引文44 ]。这与我们的发现相同，即 CPB 期间的等渗 HA 与术后 24 小时内胸导管输出最少相关，从而减少因血小板耗竭和功能障碍而导致的术后非手术出血。此外，由于使用白蛋白而导致的尿量减少与渗透压有关。等渗 HA 的渗透压与血浆渗透压相似，高渗透压 HA 高于血浆渗透压。引文47 ]。与等渗HA相比，高渗HA使渗透压升高，导致肾小球内渗透压改变或严重肾损伤，如渗透性肾病。引文48 ]。然而，本研究未收集等渗 HA 或高渗 HA 与尿量有关的结果。

4.3. HES：L-HES 和 H-HES
与其他评估药物相比，L-HES 和 H-HES 在术后 24 小时表现出较高的胸输出量和显着较低的血小板计数。这表明使用 HES 的患者比使用其他液体的患者更容易因血小板功能障碍而发生非手术出血。一项关于 HES 对术后止血功能影响的研究指出，HES（120 和 400）与心脏手术患者的血栓形成时间延长、血栓硬度降低以及胸腔引流中大量失血有关。引文30 ]。本研究中所有液体中 L-HES 的最大 24 小时失血量也证明了这一点。在一项研究中，HES 与同种异体血液制品的使用增加有关。引文49 ]。这可能表明使用 H-HES 的患者有更高的同种异体血液暴露风险。此外，有大量证据表明，HES 的使用与各类危重患者的肾功能障碍有关。引文50 ]。这项研究还表明，接受 L-HES 处理的患者在术后 24 小时的尿量较多，而接受 H-HES 处理的患者则尿量明显减少。总体而言，不建议将 H-HES 作为灌注液。在日常外科实践中，高分子量的HES已退出市场，而低分子量的HES仍在使用[引文50 ]。

4.4. 明胶和葡聚糖
使用明胶作为灌注液没有观察到显着的优点。值得注意的是，它是所有液体中死亡率最高的。一项荟萃分析表明，明胶会增加过敏反应、死亡率、肾衰竭和出血的风险。引文51 ]。此外，使用明胶作为灌注液比其他液体更昂贵。相比之下，右旋糖酐是一种更有效、更安全的预充液。这项研究发现，使用右旋糖酐的患者死亡率较低，平均 CPB 较短，术后 24 小时失血较少。此外，没有观察到其他明显的缺点。临床研究发现，与白蛋白相比，额外的不会损害器官功能，失血量或输血量没有显着差异。引文26 ]。通常，高剂量的人工胶体会损害止血功能，但右旋糖酐不会损害止血功能。引文26 ]。然而，使用右旋糖酐也可能导致过敏。研究表明，右旋糖酐过敏反应的发生率为每10万次注射中有21.9例（0.0219%）[引文52 ]。

血小板计数、术后24小时尿量、ICU住院时间这三个结果存在不一致。其中，术后24h尿量的时间并不都是24h，不同的血小板计数研究采用不同的单位。此外，在三项结果研究中，患者使用了不同剂量的预充液并进行了不同类型的手术。这些因素可能会导致结果不一致。

值得关注的是，一项荟萃分析[引文[53 ] 假设HES与急性肾损伤（AKI）和死亡风险显着增加相关，这与排除德国麻醉师Joachim Boldt的试验后的原始结果有显着变化。此后，Boldt 已撤回近 90 项欺诈性研究 [引文54 ]。欧洲重症监护医学会的共识建议指出，不应向严重脓毒症患者或有 AKI 风险的患者推荐高分子量 HES。引文55 ]。2022 年 5 月 24 日，欧盟委员会确认暂停 HES 输注溶液的营销授权。这些事件对临床证据中预充液的推荐产生了影响，将不再推荐HES，并且涉及欺诈的文献被排除在本研究之外。

4.5. 临床意义
该 NMA 检查了之前的预充液随机对照试验，并比较了 CPB 中常用的八种液体的效果。这八种预充液在体外循环中的效果和安全性各不相同，各有优缺点。其中，等渗透明质酸和右旋糖酐比其余液体表现出相对更好的功效和安全性，而其他六种液体被发现具有明显的缺点。然而，它们也有一定的缺点。其他研究47发现等渗HA会导致更高的死亡率，而右旋糖酐可能会引起过敏。总之，CPB 预充液的选择因情况而异。本研究利用NMA对CPB中使用的预充液的效果进行了比较和排名，为临床人员选择预充液提供了理论依据。而且，

4.6. 局限性
为了对各种液体进行系统比较，存在一些限制。首先，许多试验的研究数量有限，有些药物可能缺乏某些方面的结果，这可能导致结果出现偏差。其次，许多关于预充液的研究都将胶体渗透压作为一个主要指标；然而，本研究中的数据不足以支持这一结果，因此胶体渗透压没有作为结果包括在内。此外，由于八种灌注液各有优缺点，因此我们无法确定最佳选择。未来的研究应该提供更精确的证据，以帮助准确选择体外循环灌注液。

5. 结论
研究发现，使用葡聚糖作为 CPB 预充液可能与较低的死亡率和较短的平均 CPB 时间有关。使用等渗HA可能与缩短ICU停留时间有关，并且术后24小时失血量和胸管排出量最低。此外，使用平衡晶体有利于血小板计数，使用L-HES有利于术后24小时尿量，使用H-HES住院时间最短。总之，每种液体都有各自的优点和缺点，目前的证据仍不支持 CPB 手术期间预充液的最佳选择。进行CPB手术时，应根据患者身体的实际情况选择预充液的类型。