介绍
剖宫产(CD)前硬膜外镇痛的围产期后果已受到密切关注。尽管硬膜外分娩与剖宫产或 5 分钟Apgar 评分<7的风险增加无关，但母体（即低血压）和胎儿副作用（即胎儿心率变化）与硬膜外分娩之间的相互关系尚未得到充分评估。对于预定的 CD，脊髓镇痛后产妇低血压的严重程度与脐动脉pH值的降低独立相关。1 , 2 , 3 pH值下降达到胎儿的阈值酸血症（即pH<7.20）与新生儿发病率显着增加有关。2

目前尚不清楚硬膜外分娩是否具有影响胎儿健康的类似副作用。一项回顾性研究记录了 11% 的分析病例中出现了胎儿心动过缓，心动过缓发作的高峰期发生在硬膜外镇痛后 5 至 20 分钟，但在硬膜外镇痛后的整个 60 分钟内一直持续。4短暂胎心率 (FHR) 变化不会影响新生儿结局。然而，作者并未将胎心率变化与产妇血压 (BP) 变化或分娩方式关联起来。法国的一项研究发现，14.1% 的病例在硬膜外分娩镇痛后一小时内胎心率出现异常；CD 率显着更高（21.4% vs 9.6%；P<.002），有胎心率变化的病例中脐动脉pH值<7.20的发生率高于无胎心率变化的病例（13.6% vs 6.5%； P <.002）。5然而，并未使用多变量分析来控制混杂因素。

硬膜外分娩后立即导致胎心率异常的生理机制尚未完全阐明。分娩镇痛可以通过多种局部麻醉剂、局部麻醉辅助镇痛药物的使用以及硬膜外镇痛的不同启动和维持技术来实现，所有这些都可能导致观察到的胎心率副作用。可能的中介因素包括硬膜外镇痛后产妇低血压，导致胎盘灌注减少；硬膜外镇痛的快速起效可能会导致母体儿茶酚胺血浆水平降低，其具有β-模拟作用并导致子宫张力过高6,7,8; 联合使用鞘内和硬膜外阿片类药物后报告胎儿心动过缓发生率较高的启动镇痛技术9,10; 鞘内施用辅助阿片类药物和麻醉混合物10,11；12孕妇的生理特点和胎儿的脆弱性。13

本研究的目的是更好地阐明胎儿和母亲的副作用与硬膜外分娩之间的相互依赖性，以及对分娩过程和 CD 风险的可能影响。

材料和方法
在这项回顾性队列研究中，我们纳入了 2020 年 10 月 1 日至 2020 年 12 月 31 日期间在弗吉尼亚州亚历山大Inova Alexandria 医院分娩期间接受硬膜外镇痛的所有孕妇。采用方便样本量分析硬膜外镇痛对产妇的副作用。排除双胞胎或多胞胎、胎儿死亡、非头先露或出生时胎龄<37.0周的病例。

研究中的所有女性在硬膜外镇痛前均注射 1 L乳酸林格氏液；仅使用硬膜外技术进行分娩镇痛（即不使用脊髓硬膜外麻醉）。用于硬膜外镇痛的麻醉剂没有单一的浓度和剂量。所有采用硬膜外镇痛的产妇均常规安装顺序加压装置。

对于研究中的所有女性，收集了母亲的生命体征。根据机构政策，硬膜外麻醉后 15 分钟内每 5 分钟评估一次产妇生命体征，然后持续 30 分钟每 15 分钟评估一次，然后每 30 分钟评估一次。记录硬膜外镇痛前记录的最后一次母亲血压以及硬膜外镇痛完成后一小时内的最低母亲血压读数。我们计算了收缩压的变化从硬膜外前到硬膜外后最低点（以毫米汞柱为单位）以及收缩压变化的百分比（计算为硬膜外前最后一次收缩压减去硬膜外后收缩压最低点除以硬膜外前收缩压）。产妇低血压根据临产患者硬膜外镇痛护理机构分娩和分娩政策定义为产妇收缩压 (BP) 降低至 <90 mm Hg 或收缩压比上次值降低 > 20%在进行硬膜外镇痛之前。根据机构政策，如果发生这种程度的低血压、有症状的产妇低血压或胎心率变化硬膜外分娩后进行追踪，开始适当的护理反应，包括增加静脉 (IV) 液体流量、吸氧、左侧卧位以及静脉注射 5 至 10 毫克麻黄碱。尽管采取了上述措施，但硬膜外相关副作用的持续存在引起了麻醉科和产科护理人员的警惕。硬膜外给药前一小时和硬膜外给药后一小时内的胎心率追踪由对分娩结果不知情的评审员 (AG) 进行评估，并根据美国妇产科学院(ACOG) 分类进行分类。14审阅者持有通过通用电气医疗保健学习系统获得的最新（<2 年）高级电子胎儿监护认证。此外，记录胎心率追踪中严重减速的发生率，包括持续时间≥2分钟但<10分钟的长时间减速、持续≥10分钟的心动过缓、反复出现的晚期减速和反复出现的严重可变减速。6 , 7在存在严重减速的情况下，通过计算胎心率低于基线的总时间（以秒为单位）来量化减速的持续时间。15

这项研究得到了机构审查委员会的批准（U21-04-4428于2021年6月16日批准）。

统计分析
两种暴露可能与结果相关，即孕产妇低血压和胎心率恶化的 ACOG 类别。两种潜在主要暴露之间的相互关系尚未得到充分研究，因此很难对单个主要暴露做出先验假设。二元logistic回归分析用于评估孕产妇低血压与FHR变化之间的关联以及硬膜外分娩镇痛与CD的副作用之间的关联。为了探讨硬膜外分娩镇痛和 CD 的显着不良副作用之间是否存在时间关系，采用线性回归分析，以硬膜外镇痛完成后至分娩的时间间隔作为因变量。

进行中介分析以探讨解释变量作为 CD 预测因子和可能中介的作用。中介分析由测试中介的传统 4 个步骤组成。16中介模型是根据以下策略应用的。我们在多元逻辑回归分析中选择了与 CD 显着且独立相关的变量。我们探讨了宫颈扩张可能产生的影响在硬膜外给药时，由硬膜外麻醉后的产程持续时间介导，可能对CD有影响。使用相同的方法来探索硬膜外宫颈扩张与 CD 上胎心率类别恶化之间可能的中介作用。使用单中介模型的路径图来表示变量之间的关系。

结果
研究期间，501 名妇女在分娩期间接受了硬膜外镇痛。从该数据集中，我们排除了 10 名双胞胎或多胞胎、1 名胎儿死亡和 51 名出生时胎龄 < 37.0 周的产妇，留下 439 名符合研究标准的产妇。42.6% 的女性自认为是白人，21.3% 的女性自认是黑人，7.5% 的女性自认是亚洲人，0.3% 的女性自认是其他人，其余的 (28.3%) 与任何种族无关。

硬膜外麻醉前后的收缩压差异和 FHR 类别的变化 ( P = .015) 与严重 FHR 减速的发生 ( P = .004)之间存在显着相关性。收缩压百分比变化和胎心率恶化类别 ( P = .021) 与胎心率严重减速 ( P = .003)的发生率之间也存在显着相关性 (表 1 )。

产妇低血压，根据我们机构硬膜外分娩的现有政策定义（即收缩压降至 <90 mm Hg 或比硬膜外血压低 >20%），发生在 159 例 (36%) 中，其中24 人的收缩压降至 <90 mm Hg。母亲低血压与胎心率严重减速的发生率相关（25% 或 15.8% vs 25% 或 8.9%；P =.04），但与胎心率类别的变化无关（29% 或 18.4% vs 41% 或 14.6%）。没有严重低血压；P =.34)。存在严重减速时胎心率低于基线的持续时间与硬膜外麻醉前后的收缩压差异无关 ( P =.26)，而与收缩压百分比变化 ( P=.27），或发生低血压（平均值±SE，低血压为 378±59 秒 vs 无低血压为 248±40 秒；P =.067）。在没有母亲低血压的情况下，收缩压差异（从硬膜外给药之前到之后）和收缩压百分比变化均与 FHR 类别的变化没有显着相关性（分别为P =.74 和P =.84） ），发生严重的胎心率减速（P =.09 和P =.09），或硬膜外麻醉后胎心率持续时间低于基线且存在严重减速（P =.75 和P=.73）。有趣的是，在 159 例产妇低血压病例中，29 例（18.2%）胎心率类别发生变化，25 例（17.7%）胎心率严重减速。然而，41例（14.6%）胎心率类别改变和25例（8.9%）胎心率严重减速，但没有产妇严重低血压（图1）。

为了评估硬膜外分娩的显着副作用是否与 CD 的发生率相关，我们将产妇产科、分娩和硬膜外相关变量与分娩方式进行了比较（表 2）。需要CD的病例体重指数较高，硬膜外放置时宫颈扩张较小，硬膜外麻醉后产程较长，需要升压药物的硬膜外麻醉严重不良反应发生率较高，出生体重较大。我们的队列中只有 1 个病例在 5 分钟时阿普加评分<7。当我们进行多元逻辑回归分析时，硬膜外放置时的宫颈扩张（调整后比值比 [aOR]，0.86；95% 置信区间 [CI]，0.75–0.98； P=.03），硬膜外分娩持续时间（aOR，1.002；95% CI，1.001– 1.003；P<.001）和恶化的 FHR 类别（aOR，2.3；95% CI，1.2-4.5；P=.011）与 CD 显着且独立相关（表 3）。有趣的是，在 85 例需要 CD 的亚组中，只有采用硬膜外麻醉的 FHR 类别恶化（OR，3.8；95% CI，1.29–11.06；P= 0.015）与因胎儿状态不可靠而导致 CD 的风险增加相关。为了更好地探讨胎心率类别恶化是否与 CD 相关，我们使用 CD 作为结果进行了中介分析（图 2）。两个都硬膜外宫颈扩张和胎心率恶化对 CD 的因果途径具有显着的直接和间接影响。硬膜外镇痛后至分娩的时间间隔与产妇年龄 ( P =.007)、体重指数 ( P <.001)、硬膜外宫颈扩张 ( P <.001)、严重减速 ( P =.021)、以及硬膜外分娩 ( P =.019)、剖宫产 (CD) ( P <.001) 和 CD 治疗不放心 FHR 的严重不良反应发生率( P =.009)。线性回归表明，仅硬膜外宫颈扩张 ( P <.001) 和 CD ( P<.001）与硬膜外镇痛后的分娩间隔独立相关，而硬膜外镇痛的不良反应则不然（P =.22），表明硬膜外镇痛的不良反应不会导致分娩间隔缩短。

评论
主要发现
我们发现分娩时硬膜外镇痛可能会导致产妇血压和胎心率的变化；这两种现象彼此显着相关。有趣的是，胎心率类别的变化但母亲血压的变化似乎与 CD 风险增加独立相关。这种关联与分析的母体和胎儿特征无关，甚至在考虑了分娩过程中的因素（例如，硬膜外放置时的宫颈扩张）后，这种关联仍然存在。

由于胎心率模式的变化，产科麻醉学会目前的建议包括在分娩硬膜外镇痛前后监测胎心率。18然而，此类胎心率变化并未被认为具有临床相关性，因为它们是短暂的，并且与较差的新生儿结局无关。4我们的研究结果证实阿普加评分和新生儿重症监护室的比率入院与硬膜外分娩的副作用无关，然而，在我们的队列中，一旦在硬膜外镇痛后 60 分钟内发现 FHR 类别恶化，这种良好的结果是以 CD 风险增加为代价的。如果我们的研究结果得到其他研究者的证实，则应更加关注硬膜外镇痛引起的胎儿副作用的发生和预防。

已知背景下的结果
对随机临床试验的系统评价表明，在分娩期间比较硬膜外镇痛与阿片类药物的研究中，CD 风险没有增加（风险比 [RR]，1.07；95% CI，0.96–1.18），以及将硬膜外镇痛与安慰剂进行比较的研究。 （RR，0.46；95% CI，0.23-0.90），或将硬膜外镇痛与持续支持进行比较（RR，1.21；95% CI，0.91-1.62）。值得注意的是，未分析胎心率的变化。19然而，表明硬膜外分娩镇痛对 CD 风险缺乏影响的证据目前受到质疑。批判性的重新分析对随机临床试验Cochrane 数据库中比较了硬膜外分娩镇痛与阿片类镇痛，结果显示硬膜外分娩镇痛对 CD 发生率没有影响，在北美的许多实践中缺乏外部效度，因为催产素剂量对 CD 风险有显着影响。20在 Wong 等人的研究中，21鞘内镇痛与长时间减速、晚期减速和令人不安的胎心率变化（定义为将导致产科干预的变化）显着增加相关。然而，该研究没有评估母亲低血压的发生率，因此无法评估母亲和胎儿副作用之间的任何关联。21大号 队列研究还显示出令人惊讶的发现。一项基于斯洛文尼亚国家围产期数据库的研究发现，在 68,790名单胎自然分娩的足月妇女中，与不使用硬膜外镇痛相比，硬膜外镇痛与显着较高的 CD 率相关（13.3% vs 10.1%； P = .003）。22丹麦一项前瞻性队列研究报告了类似的结果，该研究纳入了 2721 名自然分娩且单胎胎儿为头位的足月未产妇，该研究表明，在调整多种混杂因素后，采用硬膜外镇痛的妇女发生紧急 CD 的风险较高（aOR，5.8； 95% CI，4.1–8.1）。23荷兰国家一项为期 10 年的回顾性队列研究发现，在未产妇（aOR，1.99；95% CI，1.95–2.03）和经产妇（aOR，2.86；95% CI，2.76–2.97）中，硬膜外镇痛与 CD 呈正相关。 。24两项使用倾向评分分析的大型研究发现，与非硬膜外镇痛相比，分娩时硬膜外镇痛与 CD 风险增加相关（RR，2.5；95% CI，2.5-2.6；25和 OR，1.6；95% CI ，1.5–1.7）。26最后，最近的一项研究对全国 380,935 名妊娠 ≥ 36.0 周的单胎妊娠进行了出生登记，结果显示，无论胎次如何，采用硬膜外镇痛的妇女由于胎儿受损，紧急分娩的风险显着增加。13随随着队列研究中通常包含的人数较多，这种情况变得更加明显。此外，随机临床试验的直接结论可以合理确定地应用于同一研究人群的相同干预措施；然而，当将研究结果外推到类似但不相同的干预措施或其他患者群体时，不能保证结果的外部有效性。同意参加的患者，即使是精心设计的临床试验，也可能而且常常与一般人群不同。因此，重要的是要质疑随机临床试验的结果如何应用并转化为日常临床实践。评估翻译的研究将临床试验结果引入现实世界（而不是试验的受控环境）对于塑造我们对研究普遍性的理解并为我们提供额外的证据以更好地为我们的临床决策和患者咨询提供信息非常有价值。

过去几十年来，分娩麻醉技术和方案发生了变化，主要是为了优化产妇镇痛，同时避免影响手术分娩率。我们试图梳理母体和胎儿副作用与硬膜外分娩之间的关系，可能会提高人们对这些问题的认识。

我们对硬膜外镇痛前后胎心率追踪的精细检查以及控制几个潜在混杂因素的能力支持硬膜外镇痛的副作用与 CD 风险增加之间的独立关联，特别是在胎心率类别恶化的情况下。需要进行大量研究来加深对硬膜外宫颈扩张和与 CD 相关的硬膜外相关胎心率变化之间关系的理解。

一项包含 9 项研究（总共 15,752 名女性）的系统评价显示，分娩时早期开始与晚期开始硬膜外镇痛的 CD 风险没有临床意义的差异（RR，1.02；95% CI，0.96-1.08）。27同样，此类研究可能没有足够的统计能力来检测 FHR 硬膜外相关变化的患者子集 CD 风险的显着增加。

临床意义
我们的研究结果强调了麻醉干预在导致克罗恩病的因果路径中可能发挥的作用。据记录，各医院原发性 CD 率的差异从 9% 到 37% 不等，28并且这种差异不能用某些机构比其他机构拥有更多高风险或低风险患者来解释。传统上，产科护理人员被认为是观察到的变化的重要驱动因素。29 , 30然而，我们的研究结果表明镇痛提供者在分娩期间硬膜外镇痛管理中采用的护理方案的相关性。特别令人感兴趣的是胎心率变化在因果途径中所发挥的作用；传统上，胎心率变化被认为是继发于母亲低血压的。我们的结果表明，大多数胎心率变化与严重的孕产妇低血压无关，但它们可能会促使更多人采用 CD。即使是轻微程度的母亲低血压，胎儿的不同脆弱性也可以解释这一发现。我们机构使用的血管加压药物（麻黄碱）似乎不会导致分娩妇女在硬膜外镇痛后服用剂量的 CD 风险增加。这一令人放心的观察结果与之前的小型研究一致，这些研究表明，持续的与不使用麻黄碱相比，硬膜外镇痛后静脉输注麻黄碱60 分钟与平均血压显着升高和胎心率主要变化率较低相关。31分娩时联合脊髓硬膜外麻醉时预防性肌内注射麻黄碱也被证明可以降低镇痛相关产妇低血压的发生率以及晚期减速的发生率和频率。32

研究意义
尽管升压药可以快速纠正分娩期间硬膜外镇痛相关低血压引起的产妇症状，但缺乏证据表明升压药在改善胎儿状态方面的益处，如分娩期间硬膜外镇痛后胎心率立即变化所表明的。尽管大量使用麻黄碱来治疗硬膜外分娩镇痛的母体和胎儿副作用，但这项研究的结果还是值得关注的。与传统的复苏干预措施相比，需要研究确定在存在硬膜外相关胎心率变化的情况下使用血管加压药治疗是否会减弱 CD 的恢复。事实上，最近的一项研究表明，分娩期间大多数 II 类胎心率模式在复苏干预（主要是吸氧和静脉输液）的 60 分钟内改善为 I 类。33如果治疗性血管加压药能有效减少 CD 的使用，则需要研究麻黄碱或去氧肾上腺素哪个更好，因为在选择性 CD 之前已经研究过它用于硬膜外镇痛。

还需要更多的研究来评估某些胎儿（例如生长受限的胎儿）是否更容易受到硬膜外分娩的降血压作用，并以胎心率减速和胎心率类别恶化做出反应。

优点和局限性
准确审查硬膜外放置期间母体和胎儿变量的变化，尽管这很耗时并且需要特定的专业知识来解释，但这是我们研究的优势，因为它提供了硬膜外副作用的发生和严重程度的客观证据镇痛，增强结果的稳健性。

我们研究的一个局限性是在我们的环境中用于硬膜外分娩的试剂盒和方案缺乏标准化。此外，我们没有评估子宫收缩活动或宫缩剂在引产和加速产程中的使用。然而，在研究期间统一应用宫颈成熟和引产的护理方案，并且在接受硬膜外镇痛的患者中没有差异。另一个限制是患有产科病变的患者数量相对较少（例如，先兆子痫）的患者数量相对较少或小于胎龄），这使得无法分析此类脆弱性对硬膜外副作用风险的可能因果作用。同样，由于胎儿对分娩不耐受的 CD 数量较少，因此无法进行子分析来确定特定类型的 CD 是否受到硬膜外分娩副作用的影响。

结论
这项研究表明，分娩时硬膜外镇痛的副作用（特别是胎心率恶化）与 CD 风险之间存在独立关联。由于降低 CD 率被认为是一个有价值的目标，因此比较分娩期间硬膜外镇痛的不同护理方案可能会确定最小化此类副作用的最佳方案。