介绍
与普通人群相比，未经治疗的免疫介导炎症性疾病（IMID）患者发生主要不良心血管事件（MACE）和静脉血栓栓塞（VTE）的风险增加。1–4类风湿性关节炎 (RA) 患者的心血管 (CV) 发病率和死亡率风险增加两倍，静脉血栓栓塞 (VTE) 风险增加三倍。5 6银屑病关节炎 (PsA) 还与 MACE 和 VTE 风险增加相关，越来越多的证据表明与强直性脊柱炎 (AS) 存在关联。1–4 7虽然 MACE 和 VTE 的传统风险因素在 RA、PsA 和 AS 中比一般人群更常见，但这些因素本身并不能完全解释 IMID 相关风险。2–4 7–10

全身炎症是所有 IMID 的标志，与心血管疾病的风险相关。11–15小分子 Janus 激酶 (JAK) 抑制剂是一种抗炎疗法，用于治疗多种 IMID，包括 RA、PsA 和 AS。

针对 50 岁及以上且至少有一种额外 CV 危险因素的患者进行的口腔监测研究的最新数据表明，托法替布（10 毫克剂量）与肿瘤坏死因子 (TNF) 抑制剂治疗相比，MACE 和 VTE 风险相对增加的趋势。16在有动脉粥样硬化 CV 病史的患者中，每天两次接受托法替布 5 mg 治疗，也存在 MACE 风险增加的趋势，但在没有动脉粥样硬化 CV 病史的患者中未检测到这种潜在的风险增加。17年龄≥65 岁的患者和过去/当前吸烟者的风险可能增加。18在现实世界的数据集中观察到的结果好坏参半。整个托法替布开发计划的数据并未表明风险增加。同样，基于观察性 STAR-RA 行政索赔研究的结果并未发现，在广泛的 RA 患者群体中，与 TNF 抑制剂相比，托法替布的 CV 结局风险显着增加（值得注意的是，托法替布 5 mg 在美国被批准用于治疗RA，这是一项美国基于索赔的研究）。18 19然而，在 STAR-RA 研究中，在具有 RA 和 CV 危险因素或有 CV 疾病史的患者中，观察到 CV 结果风险在数值上显着增加，但没有统计学意义。19一项多数据库国际研究的结果表明，与 TNF 抑制剂相比，巴瑞克替尼会增加 VTE 风险，并且在数值上增加 MACE 风险。20虽然一些登记处显示，与 TNF 抑制剂相比，JAK 抑制剂的 MACE 或 VTE 发生率并未增加，但一项登记处的调查结果显示，与 TNF 抑制剂相比，JAK 抑制剂的 VTE 发生率高出三倍。21-24总之，长期临床试验和注册数据的分析并不一致或明确，需要额外的数据来进一步评估 JAK 抑制剂类别的 MACE 和 VTE 风险。

Upadacitinib 是一种口服、可逆性 JAK 抑制剂，经过精心设计，对 JAK1 的抑制效力优于 JAK2、JAK3 和 TYK2，并被批准用于治疗 RA、PsA、AS、非放射学中轴​​型脊柱关节炎、特应性皮炎和溃疡性结肠炎。25在这项研究中，我们报告了对 RA、PsA 和 AS 2b/3 期临床项目中 upadacitinib 15 mg 或 30 mg 以及活性比较药物发生的 MACE 和 VTE 进行长期综合分析的结果，重点是15毫克剂量被批准用于治疗这些风湿性疾病。该分析的目的包括评估接受 upadacitinib 治疗的患者的 MACE 和 VTE 总体风险，将 upadacitinib 观察到的 MACE 和 VTE 发生率与活性对照药物的发生率进行比较，并评估患者特征与 MACE 和 VTE 风险增加的潜在关联。

方法
学习
该分析包括来自 upadacitinib RA（六项试验）、PsA（两项试验）和 AS（一项试验；2b/3 期）3 期临床试验的安全性数据（在线补充表 1）。所有患者年龄均在 18 岁或以上。

患者和公众参与
患者和公众不参与研究结果的设计、分析或传播。

治疗方法
汇总每种疾病的研究数据，并报告以下治疗组的数据：upadacitinib 15 mg 每日一次 (QD)（RA、PsA 和 AS）、upadacitinib 30 mg QD（RA 和 PsA）、阿达木单抗 40 mg 每隔一周皮下注射（ RA (SELECT-COMPARE) 和 PsA (SELECT-PsA 1)) 和甲氨蝶呤单一疗法 (RA (SELECT-EARLY))。接受乌帕替尼治疗的患者可以作为单一疗法，也可以与甲氨蝶呤或其他传统合成疾病缓解抗风湿药物 (csDMARD) 联合治疗，具体取决于研究方案。SELECT-COMPARE 研究中接受 upadacitinib 或阿达木单抗治疗的所有患者均接受背景甲氨蝶呤治疗；来自 SELECT-PsA 1 研究的患者接受了阿达木单抗治疗，有或没有伴随背景 csDMARD。所有甲氨蝶呤数据均反映 SELECT-EARLY 研究中的单一疗法使用情况。

安全评估
治疗中出现的不良事件 (TEAE) 定义为首次服用研究药物时或之后以及最后一次服用乌帕替尼/甲氨蝶呤或阿达木单抗后 30 天或 70 天内发生的不良事件。TEAE 使用监管活动医学词典 (MedDRA) 系统器官类别和首选术语进行编码。

MACE 和 VTE 由盲法、独立的 CV 评审委员会进行评审。MACE包括心血管死亡、非致命性心肌梗死和非致命性中风。VTE 包括仅肺栓塞 (PE)、仅深静脉血栓 (DVT) 以及并发 DVT 和 PE。为了在基线时对心血管危险因素进行分类，包括以下特征：糖尿病病史、研究入组前既往心血管事件、高血压、当前或以前使用烟草/尼古丁、低密度脂蛋白胆固醇水平升高（LDL-C；≥3.36） mmol/L (≥130 mg/dL)) 并降低高密度脂蛋白胆固醇水平 (HDL-C; <1.034 mmol/L (<40 mg/dL))。

统计分析
所有 TEAE 均根据报告不良事件时接受的治疗以暴露调整事件率（EAER；每 100 名患者年的事件 (E/100 PY)）报告，其中 95% CI 使用准确的方法计算泊松均值；所有事件，包括单个患者发生的多个事件，都包含在分子中。对于 EAER，暴露时间计算为总研究药物持续时间。使用泊松均值的精确方法计算暴露调整后的 95% CI 发生率，并计算为每 100 PY 发生一次或多次事件的患者数量。对于经历过事件的患者，暴露时间计算为第一次事件发生的时间；对于没有经历过事件的患者，暴露时间在患者最后一次评估当天或数据库锁定截止日期进行审查，以先发生者为准。生成卡普兰-迈耶曲线以评估事件的任何时间依赖性以及是否存在差异剂量效应。分别分析包含 upadacitinib 15 mg 和 30 mg 组的 RA 试验的总 MACE 和 VTE 发生率，并通过 Kaplan-Meier 分析进一步评估这些试验患者群体中的潜在剂量效应。使用观察方法进行单变量 Cox 比例风险回归分析，以确定研究人群中 MACE 和 VTE 已知危险因素的潜在关联；评估的风险因素包括：年龄（≥65 岁 vs <65 岁）；性别; 地区（北美与欧洲）；疾病活动性（使用 C 反应蛋白 (CRP) 测定）；自诊断以来的疾病持续时间；体重指数；VTE 病史；简历事件的历史；有高血压病史；LDL-C水平升高（≥3.36mmol/L（≥130mg/dL））；HDL-C 水平降低（<1.034 mmol/L (<40 mg/dL)）；糖尿病; 目前的烟草使用情况；年龄加上吸烟情况（年龄≥65 岁或当前或以前吸烟者的综合因素）；以及伴随的药物使用，包括甲氨蝶呤、类固醇、环氧合酶 2 抑制剂、抗血栓药物、他汀类药物、阿司匹林和口服避孕药/激素替代疗法。在 Cox 比例风险模型中，将 LDL-C、HDL-C 和 LDL-C:HDL-C 比率等实验室参数相对于基线的变化作为时变协变量进行分析。分析了无事件患者的疾病活动从基线到事件发生时间（所有可用观察结果）或研究结束的时间加权平均值（临床疾病活动指数 (CDAI) 和 28 个关节的疾病活动评分 (DAS28-CRP)）对于RA；对银屑病关节炎疾病活动性 (DAPSA) 进行了分析，针对 PsA）计算了 MACE 和 VTE，作为相对于基线的变化曲线下的面积，并通过发生事件的患者与未发生事件的患者的可用持续时间长度进行标准化；协方差分析用于确定最小二乘均值和 p 值，其中判定的 CV 事件作为结果，基线值作为协变量。由于不良事件数据收集和记录的性质，给定患者没有发生不良事件就假定没有发生任何事件。药物和病史数据以类似的方式收集。RA 人群中 10.2% 的基线疾病活动度 (CRP) 变量缺失。此分析部分中使用的所有其他变量缺失的数据均小于 0.1%。

结果
患者和暴露
在所有研究中，患者接受至少一剂治疗（upadacitinib 15 mg QD：对于 RA n=3209、对于 PsA n=907 和对于 AS n=182；upadacitinib 30 mg QD：对于 RA n=1204 和对于 PsA n=182 921；阿达木单抗 40 mg 每隔一周一次：对于 RA n=579，对于 PsA n=429；每周甲氨蝶呤：对于 RA n=314）。研究药物暴露持续时间因疾病和治疗而异，upadacitinib 15 mg 的最大（中位）暴露时间为 5.45 (3.46) 年（中位（范围）持续时间 1262 (2–1988) 天），upadacitinib 30 为 5.20 (3.98) 天mg（中位（范围）持续时间 1452（1-1899）天），阿达木单抗为 5.44（2.23）（中位（范围）持续时间 813（14-1984）天），甲氨蝶呤为 5.15（2.57）（中位（范围）持续时间 939） (7–1880) 天）在 RA 中；乌帕替尼 15 mg 为 3.90 (2.25)（中位（范围）持续时间 820 (1–1424) 天），3.80 (2. 25) 银屑病关节炎中，乌帕替尼 30 mg（中位（范围）持续时间 820（1-1386）天），阿达木单抗 3.97（2.30）（中位（范围）持续时间 839（14-1450）天）；AS 中 upadacitinib 15 mg（中位（范围）持续时间 641（6-1189）天）为 3.26（1.76）。无论 MACE 和 VTE 结果如何，大多数基线人口统计数据和疾病特征在治疗组和疾病之间具有相对可比性，大多数患者在基线时具有一种或多种心血管危险因素（表格1）。然而，与其他疾病队列相比，观察到 RA 基线特征的预期差异，其中包括更大比例的女性（RA 治疗组中女性为 76.4%–80.4%；PsA 队列中为 51.7%–54.7%；PsA 队列中为 29.1%）。 AS 队列中的 %）以及糖皮质激素的较高使用率（RA 治疗组中为 47.4%–60.4%；PsA 队列中为 13.4%–16.8%；AS 队列中为 7.1%）。平均病程存在一定差异（RA 队列为 2.6-8.5 年；PsA 队列为 5.9-7.3 年；AS 队列为 6.9 年）。AS 患者人群比 RA 或 PsA 人群年轻，其中只有 6.0% 的患者年龄≥65 岁，但具有两种或多种 CV 危险因素的患者比例 (40.1%) 与其他疾病状态的患者比例相当,

锤
在 RA 患者中，upadacitinib 15 mg 和 upadacitinib 30 mg 分别报告了总共 36 起（EAER：0.4 E/100 PY）和 20 起（0.6 E/100 PY）MACE 事件（图 1 ））。在 PsA 中，乌帕替尼 15 mg 和乌帕替尼 30 mg（各 0.3 E/100 PY）分别报告了 5 例和 6 例 MACE 事件，而在 AS 中未观察到 MACE 事件。在接受 15 mg 乌帕替尼治疗的 RA 患者中，一名患者经历了两次非致命性中风，一名患者经历了两次非致命性心肌梗死，一名患者经历了一次非致命性心肌梗死和心血管死亡。乌帕替尼 15 mg 和活性比较药物之间的 MACE 发生率基本一致，观察到的 RA 中阿达木单抗和甲氨蝶呤的发生率为 0.3 E/100 PY，PsA 中阿达木单抗的 MACE 发生率为 0.3 E/100 PY。当仅评估包含两种 upadacitinib 剂量的 RA 研究时，upadacitinib 15 mg 和 30 mg 的 MACE 发生率为 0.6 E/100 PY（在线补充图 1））。RA 和 PsA 治疗组的中风、非致命性心肌梗死和心血管死亡发生率相当（图 1）。

经历过 MACE 的患者与未经历过 MACE 的患者之间基线数据的差异与一般人群中与心血管风险增加相关的已知特征一致，其中年龄≥65 岁的患者发生更多事件；男性; 既往有心血管事件、高血压、糖尿病、烟草/尼古丁使用史；同时使用糖皮质激素、抗血栓药、他汀类药物和阿司匹林（在线补充表 2）。除 3 名经历 MACE 的患者外，所有患者在基线时均存在 CV 危险因素（接受 15 mg 乌帕替尼治疗的 RA 患者 n=2；接受阿达木单抗治疗的 PsA 患者 n=1）。在 RA 研究中，大多数经历 MACE 的患者在基线时有两种或多种心血管危险因素，其中 15 mg 乌帕替尼组为 81.9%，30 mg 乌帕替尼组为 70.0%，阿达木单抗组为 75.0%，甲氨蝶呤组为 100%；在 PsA 研究中，upadacitinib 15 mg 为 80.0%，upadacitinib 30 mg 为 83.3%，阿达木单抗为 66.7%。单变量模型中与 MACE 风险升高相关的具有统计显着性 (p<0.05) 的危险因素在不同疾病之间存在差异（图 2））。接受 upadacitinib 15 mg 治疗的 RA 患者中，与 MACE 相关的潜在因素包括男性；年龄≥65岁；高血压; 糖尿病；目前的烟草/尼古丁使用情况；简历事件的历史；以及使用阿司匹林、他汀类药物或抗血栓药物。年龄≥65 岁或当前吸烟者的综合变量也可能与 RA 患者的 MACE 相关。在 PsA 患者中，使用阿司匹林与 MACE 风险增加相关。

与暴露超过 12 个月期间观察到的情况相比，RA 患者在前 12 个月暴露期间发生 MACE 的比率在数量上更高（图 3）。然而，Kaplan-Meier 分析没有明确 MACE 发生时间的模式（在线补充图 2）。发生 MACE 的 RA 患者（与未发生 MACE 的患者相比）疾病活动度的改善往往较小；然而，在 PsA 患者中并未观察到这种模式（表 2）。根据 CDAI 和 DAS28-CRP 评分，在接受 15 mg 乌帕替尼治疗期间出现治疗中出现的 MACE 的患者中，24.2% (8/33) 和 57.6% (19/33) 的 RA 患者病情缓解；根据事件发生前的最后可用数据，20.0% (1/5) 的 PsA 在事件发生时处于缓解状态（基于 DAPSA 评分）（在线补充表 3）。MACE 与 LDL-C、HDL-C 或 LDL-C:HDL-C 比率（在第 3 个月和第 6 个月测量，然后每 6 个月测量一次）相对于基线的最大变化之间没有关联（在线补充图 3 和 4） 。

静脉血栓栓塞症
在 RA 患者中，使用 upadacitinib 15 mg 和 upadacitinib 30 mg 分别报告了总共 37 例和 13 例 VTE 事件（各 0.4 E/100 PY；图 4）。在 PsA 中，upadacitinib 15 mg (0.2 E/100 PY) 和 upadacitinib 30 mg (0.3 E/100 PY) 分别报告了 4 例和 6 例 VTE 事件。乌帕替尼和活性对照药物之间的 VTE 发生率总体相当，在 RA 患者中观察到的阿达木单抗发生率为 0.4 E/100 PY，在 RA 患者中观察到的阿达木单抗发生率为 0.5 E/100 PY，在 PsA 患者中观察到的阿达木单抗发生率为 0.2 E/100 PY。当仅评估包含两种 upadacitinib 剂量的 RA 研究时，观察到的 upadacitinib 15 mg 和 upadacitinib 30 mg 的缓解率分别为 0.5 E/100 PY 和 0.4 E/100 PY（在线补充图 1））。RA 和 PsA 中不同类型的 VTE（仅 PE、仅 DVT、PE 和 DVT）的发生率相当，大多数患者仅经历 PE 或仅 DVT。

经历过 VTE 的患者与年龄未超过 65 岁的患者之间基线数据的差异；肥胖; 基线高血压病史；烟草/尼古丁的使用；以及同时使用抗血栓药物、他汀类药物和阿司匹林（在线补充表 4）。在 7 名基线时未发现 CV 风险的患者中观察到 VTE（RA 乌帕替尼 15 mg 组 n=4；RA 乌帕替尼 30 mg 组 n=1；RA 甲氨蝶呤组 n=1；PsA 阿达木单抗组 n=1），但大多数经历 VTE 的患者在治疗组中存在两种或多种心血管危险因素，在 RA 组中，乌帕替尼 15 mg 组为 59.5%，乌帕替尼 30 mg 组为 53.8%，阿达木单抗组为 60.0%，甲氨蝶呤组为 50.0%；在 PsA 组中，乌帕替尼 15 mg 为 100%，乌帕替尼 30 mg 为 66.7%，阿达木单抗为 50.0%。在经历 VTE 的患者中，既往有 VTE 事件史的患者比例较高（乌帕替尼 15 mg 和 30 mg 组分别为 16.2% 和 15.4%）。所有接受 upadacitinib 15 mg 或 upadacitinib 30 mg 并经历 VTE 的 PsA 患者均无既往 VTE 事件史。图5）。接受 upadacitinib 15 mg 治疗的 RA 患者中，与 VTE 潜在相关的因素包括年龄≥65 岁；男性; 体重指数≥30 kg/m 2；以前的 VTE；地理区域（北美与欧洲）；使用阿司匹林、他汀类药物或抗血栓药物；以及年龄≥65 岁或当前或以前吸烟者的综合因素。在银屑病关节炎中观察到的危险因素与 VTE 之间没有显着相关性。

前 12 个月暴露期间的 VTE 发生率似乎与超过 12 个月暴露期间观察到的发生率没有差异（图 6）。此外，通过 Kaplan-Meier 分析，没有明确的 VTE 事件发生时间模式（在线补充图 5）。与经历过 VTE 事件的患者相比，接受 15 mg 乌帕替尼治疗的患者的疾病活动度往往有更大的改善（在某些情况下显着）；然而，对于接受 upadacitinib 30 mg 的患者来说，这种趋势不太明显或不明显（表 2）。根据 CDAI 和 DAS28-CRP，在接受 15 mg 乌帕替尼治疗期间出现治疗中出现 VTE 的患者中，16.2% (6/37) 和 35.1% (13/37) 的 RA 患者病情缓解；根据事件发生前的最后可用数据（在线补充表 3），事件发生时没有 PsA 患者处于缓解状态（基于 DAPSA 评分）。VTE 与基线 HDL 水平或 LDL:HDL 比率的最大变化之间没有关联（在线补充图 6 和 7）。

讨论
这项对安全性数据的长期分析使用了 upadacitinib RA、PsA 和 AS 项目的综合数据集，评估了九项临床试验中 MACE 和 VTE 的事件和风险。这些数据表明，upadacitinib 在 RA 和 PsA 中的 MACE 和 VTE 事件发生率总体一致，观察到的发生率落在这些疾病状态的已发布范围内。4 26–29乌帕替尼 15 mg 和 30 mg 剂量的事件发生率似乎与阿达木单抗和甲氨蝶呤观察到的事件发生率一致。在 AS 中，upadacitinib 报告了单一 VTE 事件，并且没有发生 MACE 事件，这并不奇怪，因为与 RA 和 PsA 相比，AS 患者更年轻，并且不太可能有多种 CV 危险因素和既往 CV 事件，并且 AS 组的患者数量有限。尽管招募的患者在不同的试验人群和疾病状态中存在异质性，但超过四分之三的患者在基线时存在一种或多种超出其活动性疾病的传统心血管危险因素，并且大多数经历事件的患者具有两种或多种心血管危险因素进入研究。

值得注意的是，该分析观察到不同治疗组和适应症的 MACE 总体发生率（范围为 0.3-0.6 E/100 PY）和 VTE 事件（范围为 0.2-0.5 E/100 PY）相似。虽然这与之前报道的 upadacitinib 安全性一致，但其他30 篇已发表的风湿病文献描述了与 VTE 事件 (0.34 (95% CI 0.31-1) 相比，MACE 的发生率更高 (1.57 (95% CI 1.51–1.63))。 0.37））。31然而，重要的是要注意数据来源的差异（真实世界证据与随机对照试验的事后分析）。因此，我们不能排除此处报告的 MACE 和 VTE 事件发生率可能与实际情况不同的可能性。

对用于治疗 IMID 的 JAK 抑制剂疗法进行了更严格的审查，特别是围绕心血管和血栓事件，这主要源于托法替布口服监测研究的结果。这项长期、前瞻性、随机、头对头试验表明，与 TNF 抑制剂治疗相比，JAK 抑制剂托法替布的 MACE 和 VTE（仅 10 毫克剂量）风险增加以及其他严重不良事件的数字趋势存在于心血管风险较高的人群（年龄≥50岁且至少具有一种心血管风险因素的患者）。16托法替布与 TNF 抑制剂治疗的口服监测中观察到的 CV 事件相对风险增加似乎是由年龄 ≥ 65 岁的患者、吸烟者或有动脉粥样硬化疾病病史的患者驱动的。16 17在现实世界的数据来源中，托法替布导致心血管结果风险增加的情况不太明确，大多数分析并未发现未因心血管风险增加而富集的总体人群中风险增加。19 21 22最近对多个注册中心数据的分析表明，相对于 TNF 抑制剂治疗，巴瑞克替尼的 MACE 风险不一致，但数字上更大。20对巴瑞克替尼临床试验项目结果的荟萃分析表明，4 毫克剂量的巴瑞克替尼会增加 VTE 风险。32在口服监测研究中，10 mg 剂量托法替布的 VTE 事件发生率也高于 5 mg 剂量托法替布。16为了评估 15 mg 和 30 mg upadacitinib 剂量之间 MACE/VTE 的潜在剂量效应，仅汇总和分析了包括两种剂量的 upadacitinib 的研究，并且 MACE 或 VTE 的剂量效应均不明显。

由于 MACE 和 VTE 的这些不同的安全性发现，监管机构试图通过限制标记人群（美国食品和药物管理局）或通过纳入 JAK 抑制剂治疗来减轻这些严重不良事件的潜在风险增加。针对可能面临风险的患者的警告和预防措施中的语言（美国食品和药物管理局和欧洲药品管理局）。18欧洲风湿病协会联盟、欧洲药品管理局34和美国食品和药物管理局35近期颁布的 RA 治疗建议35强调利益的重要性：医疗保健专业人员和患者之间的风险评估。虽然最近强调了心血管和血栓事件的一些风险，但进一步定义那些风险最高的患者的需求仍然未得到满足，因为值得注意的是，未解决的全身炎症本身就是潜在风险的一个重要因素。特别是，与慢性炎症相关的不受控制的IMID与心血管风险增加有关，包括心力衰竭、心肌梗死和中风，以及脂质参数的相关炎症变化，从而增加动脉粥样硬化性心血管疾病的风险。9 36–38 IMID 患者的心血管发病率和死亡率风险增加两倍，静脉血栓栓塞风险增加三倍。5 6 39–41一项为期 20 年随访的前瞻性队列研究的长期证据表明，类风湿性关节炎患者比一般人群患心血管疾病的风险更高。42然而，在基于人群的医疗记录审查中，已证明 RA 获得缓解的患者与未患 RA 的患者相比，患 CV 疾病的风险相当，而经历中度 RA 活动或经历过 RA 活动的患者的 CV 疾病风险增加。急性耀斑。43

对托法替尼口服监测研究数据进行事后分析的结果发现，与缓解期患者相比，活动性疾病患者发生 MACE 和 VTE 的风险似乎更高，这支持了这样的观点：即使是低水平的慢性炎症也可能导致不良心血管事件中。44总体而言，与接受 15 mg 或 30 mg 乌帕替尼治疗的缓解期患者相比，经历 MACE 或 VTE 的患者在事件发生时患有活动性疾病的比例更高。在这项分析中，从基线到事件发生或研究结束时的疾病活动变化在 upadacitinib 剂量和疾病之间的 MACE 和 VTE 方面不一致，强调需要进一步研究炎症性疾病控制与 MACE 或 MACE 风险之间的关系。乌帕替尼治疗静脉血栓栓塞 (VTE)。弗莱施曼等人，45对六项 upadacitinib 3 期 RA 试验（n=3209 人接受 upadacitinib 15 mg；n=579 人接受阿达木单抗；314 人接受甲氨蝶呤）的汇总安全性数据进行了综合事后分析，以评估 upadacitinib 在类似人群中与口头监测研究。分析结果显示，各治疗组的 MACE 和 VTE 发生率总体相似，但心血管事件风险较高的患者 MACE 和 VTE 发生率有所增加。45

在 RA 中，高达 70% 的 MACE 风险是由传统风险因素或炎症特异性因素解释的，大多数 VTE 病例与先前存在的风险因素有关。46 47与已发表文献中的发现一致，RA、PsA 和 AS 中的大多数 MACE 和 VTE 发生在预先存在与 MACE 和 VTE 相关风险的患者或同时使用抗血栓药物、他汀类药物或阿司匹林的患者中。值得注意的是，抗血栓药物、他汀类药物和阿司匹林的使用之间的关联可能会因对有心血管疾病风险或既往诊断患有心血管疾病的患者使用这些药物的预防/治疗指南的遵守而混淆。48 49心血管危险因素数量的增加似乎也与事件发生率的增加有关，这表明具有多种危险因素的患者可能面临特别的风险。相对较高比例的人口具有不止一种风险因素；事实上，在这个未经选择的人群中，大约 40-50% 的 RA 患者有两个或多个心血管危险因素，这说明了我们结果的普遍性。在这项分析中，长时间暴露于 upadacitinib 与 MACE 或 VTE 发生率之间没有关联，考虑到血脂参数的变化，这是一个相关的发现，并且这些变化的影响通常会延迟。50乌帕替尼剂量之间没有观察到显着差异。

需要承认这项研究的一些局限性。这些研究缺乏用于比较分析的长期安慰剂对照组，并且活性比较组阿达木单抗和甲氨蝶呤的患者年持续时间较短。乌帕替尼和阿达木单抗之间的比较仅在一项 RA 和 PsA 研究中进行，并非所有研究都在同一研究中同时包含乌帕替尼 15 mg 和 30 mg 剂量。所有数据均来自对照临床试验，而非旨在专门评估和比较 MACE 和 VTE 发生率的前瞻性研究。所有分析都是事后进行的。研究终点不受多重性控制。总体而言，观察到的事件相对较少，限制了我们从回归分析中得出明确结论的能力，并且无法控制潜在的混杂因素。在阿达木单抗组中，只有 4 起 MACE 事件，在甲氨蝶呤组中只有 2 起事件，限制了将 upadacitinib 与 RA 积极治疗相比的 MACE（和 VTE）风险的推断。考虑到患者群体规模和事件数量较少，与 RA 和 PsA 相比，有关 AS 的数据有限。来自该分析的数据以及有关 PsA 和 AS 背景率的已发表数据比 RA 数据有限得多。还应该指出的是，我们在口腔监测临床试验的背景下讨论了几项观察性研究的结果，观察性研究比临床试验具有更高的偏倚风险。在阿达木单抗组中，只有 4 起 MACE 事件，在甲氨蝶呤组中只有 2 起事件，限制了将 upadacitinib 与 RA 积极治疗相比的 MACE（和 VTE）风险的推断。考虑到患者群体规模和事件数量较少，与 RA 和 PsA 相比，有关 AS 的数据有限。来自该分析的数据以及有关 PsA 和 AS 背景率的已发表数据比 RA 数据有限得多。还应该指出的是，我们在口腔监测临床试验的背景下讨论了几项观察性研究的结果，观察性研究比临床试验具有更高的偏倚风险。在阿达木单抗组中，只有 4 起 MACE 事件，在甲氨蝶呤组中只有 2 起事件，限制了将 upadacitinib 与 RA 积极治疗相比的 MACE（和 VTE）风险的推断。考虑到患者群体规模和事件数量较少，与 RA 和 PsA 相比，有关 AS 的数据有限。来自该分析的数据以及有关 PsA 和 AS 背景率的已发表数据比 RA 数据有限得多。还应该指出的是，我们在口腔监测临床试验的背景下讨论了几项观察性研究的结果，观察性研究比临床试验具有更高的偏倚风险。考虑到患者群体规模和事件数量较少，与 RA 和 PsA 相比，有关 AS 的数据有限。来自该分析的数据以及有关 PsA 和 AS 背景率的已发表数据比 RA 数据有限得多。还应该指出的是，我们在口腔监测临床试验的背景下讨论了几项观察性研究的结果，观察性研究比临床试验具有更高的偏倚风险。考虑到患者群体规模和事件数量较少，与 RA 和 PsA 相比，有关 AS 的数据有限。来自该分析的数据以及有关 PsA 和 AS 背景率的已发表数据比 RA 数据有限得多。还应该指出的是，我们在口腔监测临床试验的背景下讨论了几项观察性研究的结果，观察性研究比临床试验具有更高的偏倚风险。

总之，对 RA、PsA 和 AS 2b/3 期临床项目中 upadacitinib 使用的综合分析发现，MACE 和 VTE 的发生率与已发表文献中观察到的发生率一致，并且与这些项目中包含的活性比较药物阿达木单抗和甲氨蝶呤相当。传统的心血管、血栓和抗炎危险因素似乎与接受乌帕替尼治疗的患者的事件发生相关。正在进行持续的随访，以进一步了解 RA、PsA 和 AS 临床试验项目中 upadacitinib 的 MACE 和 VTE 风险。